局部藥物注射術(shù)在肛裂治療中的作用*

黃秀芳，辛學(xué)知

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250000；2.山東省千佛山醫(yī)院肛腸科，濟(jì)南 250000）

近年來我國肛裂（anal fissure）的發(fā)病率上升至2.0%，約占肛腸疾病的12.0%，其中女性發(fā)病率是男性的1.8 倍，且不分地域[1-2]。肛裂患者最痛苦的表現(xiàn)是在排便時(shí)有一種燒灼感以及刀割樣的疼痛，短則幾分鐘長則幾小時(shí)，且伴有出血癥狀，嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)便秘、性交及排尿困難等問題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。手術(shù)治療肛裂的尿失禁風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30%～45%[4]。尋求新的替代治療方案、提高治愈率、減少并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率、減輕患者痛苦以及安全便利是目前的研究方向。本文對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，并基于國內(nèi)、外已有相關(guān)文獻(xiàn)資料對(duì)局部藥物注射治療肛裂進(jìn)行綜述，以增加對(duì)肛裂的認(rèn)識(shí)，為未來臨床治療研究奠定基礎(chǔ)。

1 局部藥物注射治療肛裂的由來

肛裂是指發(fā)生在從肛門底到齒狀線的肛管皮膚全層裂開性潰瘍，其方向與肛管縱軸平行，呈圓形或橢圓形[5]。一般而言，肛裂多位于截石6 點(diǎn)及12點(diǎn)位，是所有年齡段肛門疼痛的常見原因[6]。

肛裂實(shí)質(zhì)上是疼痛性、缺血性潰瘍，目前尚未完全清楚其發(fā)病機(jī)制[7]。一般認(rèn)為，肛裂是大便異常、感染、肛門括約肌痙攣、損傷、解剖等綜合病因?qū)е碌慕Y(jié)果。其中硬便導(dǎo)致肛管損傷可能是引發(fā)因素之一，在用力排便的情況下，肛門內(nèi)括約肌靜息壓升高，肛管后方的組織因薄弱易被損壞，造成缺血性潰瘍，與肛裂的發(fā)生有密切的相關(guān)性[8-9]。

典型的肛裂病理改變有6 種：肛管上梭形裂開的潰瘍；哨兵痔；裂口上端肥大的肛乳頭；位于裂口下的潛在性皮下瘺管；肛管狹窄；肛管緊鎖狀態(tài)。

肛裂的治療包括降低靜止的內(nèi)括約肌內(nèi)部壓力。傳統(tǒng)上，內(nèi)括約肌外側(cè)切開術(shù)（lateral internal sphincterotomy，LIS）被認(rèn)為是保守治療和內(nèi)科治療失敗的慢性肛裂外科治療的金標(biāo)準(zhǔn)，總體患者滿意率在97.0%，愈合率為98.0%[10-12]。手術(shù)以解除括約肌痙攣，降低肛管靜息壓力，恢復(fù)肛管及肛周正常微循環(huán)，促進(jìn)肛裂愈合的目的。多數(shù)臨床報(bào)道對(duì)這一種手術(shù)方式的臨床療效表示肯定，但約1.3%～25%的病例存在不足之處，比如導(dǎo)致術(shù)后疼痛、出血、感染，嚴(yán)重者導(dǎo)致肛門失禁、尿潴留[13-14]。Acar等[10]分析認(rèn)為，LIS后任何類型(即氣體、液體或固體大便)長期大小便失禁的比例從0%到47%不等。Valizadeh 等[15]在肉毒桿菌毒素注射與LIS 治療慢性肛裂的隨機(jī)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)肉毒桿菌毒素注射較LIS 復(fù)發(fā)率高，但LIS 患者肛門失禁的風(fēng)險(xiǎn)更高。盡管手術(shù)后失禁的風(fēng)險(xiǎn)可能約為1%～9%，但括約肌切開術(shù)后的失禁風(fēng)險(xiǎn)仍被認(rèn)為是終生存在的[16]。這種對(duì)失禁風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，導(dǎo)致人們越來越多的使用降低肛門內(nèi)括約肌張力的替代方法。松弛肛門平滑肌的藥理學(xué)理念的出現(xiàn)，局部藥物封閉注射日趨成為醫(yī)學(xué)替代方案，尤其是對(duì)尿失禁高?；颊遊17]。

2 局部藥物注射術(shù)的發(fā)展

局部藥物注射主要是通過辯證論治，針對(duì)肛裂病因病機(jī)而進(jìn)行治療的微創(chuàng)術(shù)式，基于肛門括約肌松弛的保守治療，其發(fā)展過程源于在二十世紀(jì)初已經(jīng)提及的裂縫下注射奎寧尿素。隨著慢性肛裂的治療從外科轉(zhuǎn)向內(nèi)科，局部注射所采用的藥物日漸繁多，包括復(fù)方丹參注射液、參麥注射液、肉毒桿菌毒素、布比卡因、羅哌卡因以及復(fù)方亞甲藍(lán)注射液等[18-21]。長期以來，人們就注射部位不明確、非標(biāo)準(zhǔn)化劑量等觀點(diǎn)不一[22-23]。

2.1 肉毒桿菌毒素治療肛裂肉毒桿菌毒素（botox）被用來治療一些以肌肉過度活動(dòng)、疼痛障礙和自主神經(jīng)功能障礙為特征的疾病，自1993年被引入作為慢性肛裂的一種治療方式。肉毒桿菌毒素通過快速的與突觸前膽堿能神經(jīng)末梢結(jié)合，阻斷神經(jīng)傳遞，暫時(shí)性麻痹肌肉，用化學(xué)方法解除內(nèi)部括約肌的神經(jīng)支配，暫時(shí)使括約肌松弛，增加血液灌注，使黏膜愈合，且能有效保留肛門括約肌的結(jié)構(gòu)完整性,減輕疼痛,更好地保護(hù)肛門外形及功能[21]。

許多綜述和薈萃分析都對(duì)肉毒桿菌進(jìn)行了評(píng)估。Soltany 等[24]在106 例慢性肛裂患者均接受30單位肉毒桿菌毒素治療的研究中，評(píng)估他們的出血、疼痛、血腫、血栓形成、感染、大小便失禁和肛裂愈合情況，并進(jìn)行隨訪，在研究結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，愈合率為84.9%，平均愈合時(shí)間4.68 周?？偟膩碚f，肉毒桿菌毒素注射治療肛裂安全有效，并發(fā)癥發(fā)生率低，是臨床療效顯著的治療肌痙攣藥物，其中A 型肉毒桿菌毒素最為常用[10,25]。項(xiàng)劍征[26]認(rèn)為小切口切擴(kuò)引流術(shù)與A 型肉毒素注射對(duì)肛裂患者肛門外形及功能的保護(hù)作用明顯優(yōu)于肛管內(nèi)括約肌切斷+肛裂切除術(shù)。喬魯翼等[27]通過臨床研究對(duì)比后認(rèn)為，與肛裂切除術(shù)+肛管內(nèi)括約肌切除術(shù)相比，采用Y-V成形術(shù)聯(lián)合A 型肉毒素注射治療肛裂，能有效緩解疼痛程度與時(shí)間，縮短愈合時(shí)間，較少并發(fā)癥，可在臨床中應(yīng)用。

然而，關(guān)于肉毒桿菌毒素治療肛裂的爭議并未見減少，相關(guān)報(bào)道的裂痕愈合功效似乎變化很大。在Abbbas 等[28]的研究報(bào)道中，有192 名患者接受了平均劑量為40 單位的肉毒桿菌毒素。中位數(shù)隨訪時(shí)間為9 個(gè)月（范圍2～50 個(gè)月），其中有86.5%的患者得到了成功治療。另一項(xiàng)研究報(bào)告中，患者接受了33 單位肉毒毒素的治療，3 個(gè)月后報(bào)告67%的肛裂完全消退[29]。

對(duì)于肉毒桿菌毒素治療肛裂的使用劑量并無標(biāo)準(zhǔn)化，但已明確提出使用范圍是5～150 IU，默認(rèn)采用30～50 IU；對(duì)于注射地點(diǎn)或次數(shù)沒有一致意見，通常注射在肛裂后方兩側(cè)聯(lián)合處的肛門內(nèi)括約肌[30]。對(duì)于患者的因素，包括性別、哨兵痔的存在、癥狀的持續(xù)時(shí)間、裂痕的部位和先前的癥狀，目前關(guān)于這些因素對(duì)肉毒桿菌毒素注射反應(yīng)的影響研究很少；關(guān)于肉毒桿菌毒素注射治療肛裂的副作用，還未有研究明確指出肉毒桿菌毒素劑量與術(shù)后失禁或并發(fā)癥發(fā)生率之間的相關(guān)性[31]。但更高劑量的肉毒桿菌毒素會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥和副作用的增加這一結(jié)果已被證實(shí)，其副作用是在治療后最初幾周的一過性污染[22]。

盡管肉毒桿菌毒素治療肛裂的爭議一直存在，面對(duì)內(nèi)部括約肌切開術(shù)導(dǎo)致的失禁風(fēng)險(xiǎn)，促使人們建議使用肉毒桿菌毒素作為一線治療，他們建議肉毒桿菌毒素可以用于癥狀持續(xù)時(shí)間少于一年的肛裂患者的替代療法。

另一種神經(jīng)毒素類藥物—膝溝藻毒素[32-33]，是麻痹性貝類中最具代表性的神經(jīng)毒素之一，選擇性抑制神經(jīng)細(xì)胞表面NA+通道，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)傳輸障礙，進(jìn)而麻痹肛門括約肌，但尚未在對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)其有效性及安全性。

2.2 復(fù)方丹參或參麥注射液治療肛裂部分局部注射藥物可由其他學(xué)科應(yīng)用延伸，比如臨床上常用于治療心腦血管性疾病的藥物，如復(fù)方丹參注射液和參麥注射液等，適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)展，并在肛腸科得到廣泛應(yīng)用[34-35]。

復(fù)方丹參注射液具有抑制血小板和紅細(xì)胞的聚集,降低血液黏度，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，反應(yīng)調(diào)節(jié)血栓素A2（TXA2）和前列腺環(huán)素E2(PGE2)，促進(jìn)纖溶,抑制內(nèi)凝血的作用，此外還可以促進(jìn)組織膠原修復(fù)與再生，提高痛閾，改善微循環(huán)、血液理化特性及血液動(dòng)力學(xué)[18-19]。復(fù)方丹參注射液加強(qiáng)活血化瘀，舒張血管，增加局部組織血液灌注量，使肛門處原本痙攣的括約肌恢復(fù)正?；蚪咏?。

辛學(xué)知[18]應(yīng)用復(fù)方丹參注射液加手術(shù)擴(kuò)肛治療肛裂，研究發(fā)現(xiàn)治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。李志等[3]比較了復(fù)方丹參注射液局部注射聯(lián)合擴(kuò)肛（治療組）與內(nèi)括約肌切斷術(shù)（對(duì)照組），發(fā)現(xiàn)兩組療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組患者疼痛情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，該研究認(rèn)為，復(fù)方丹參注射液局部注射聯(lián)合擴(kuò)肛治療肛裂具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、患者痛苦少、花費(fèi)少等一系列優(yōu)點(diǎn)，是微創(chuàng)治療肛裂的簡單有效方法。

參麥注射液現(xiàn)代藥理研究顯示，參麥注射液中的人參皂苷Rg1、Re 等皂苷類成分能夠有效保護(hù)由于缺血缺氧造成的氧化損傷，增加血運(yùn)，改善微循環(huán)障礙，降低其血小板聚集率及血液黏稠度,而且對(duì)肛裂的創(chuàng)面起到顯著的修復(fù)和保護(hù)作用[20]。

不論是丹參注射液還是參麥注射液對(duì)于肛裂的治療，國內(nèi)、外文獻(xiàn)并無大樣本相關(guān)數(shù)據(jù)，更多的是肛腸科大夫臨床實(shí)踐與經(jīng)驗(yàn)用藥的一種體現(xiàn)。對(duì)于具體注射用量、部位并無文獻(xiàn)明確指出，但從相關(guān)文獻(xiàn)可以得出，丹參或參麥注射液，對(duì)于新鮮、未發(fā)生纖維化的肛裂是行之有效的。

2.3 酰胺類局麻藥治療肛裂布比卡因、羅哌卡因、利多卡因等是臨床常用的局麻藥物，通過麻醉止痛，緩解肛門括約肌的緊張度，促進(jìn)愈合，臨床上可以單獨(dú)使用，也可配伍使用。歐劍標(biāo)等[36]將苦參湯坐浴聯(lián)合復(fù)方鹽酸利多卡因注射液局部注射治療肛裂，其疼痛程度可有效減輕，創(chuàng)面加速愈合，療效得到提高。

最常用的配伍方式是復(fù)方亞甲藍(lán)注射液。復(fù)方亞甲藍(lán)注射液，臨床多通過1 mL 亞甲藍(lán)注射液+4 mL羅哌卡因注射液均勻混合，這是一種復(fù)方長短效結(jié)合止痛劑，于肛周皮下部淺層注射，發(fā)揮亞甲藍(lán)功能性阻斷感覺神經(jīng)末梢、羅哌卡因注射液局部分離阻滯的作用，配合可有效緩解肛裂導(dǎo)致的疼痛。陳笑天等[37]在探討復(fù)方亞甲藍(lán)針治療急性肛裂的臨床觀察研究中，治療組采用注射復(fù)方亞甲藍(lán)針治療(亞甲藍(lán)針+利多卡因針)+軟化大便常規(guī)護(hù)理，對(duì)照組采用軟化大便常規(guī)護(hù)理治療，比較兩組治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組肛門疼痛情況、治療天數(shù)及治愈率均明顯好于對(duì)照組。李麗麗等[38]報(bào)道稱復(fù)方亞甲藍(lán)溶液輔助馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏治療急性肛裂比單純外用馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏治療，可有效縮短疼痛、便秘及便血持續(xù)時(shí)間，愈合快。復(fù)方亞甲藍(lán)注射液在治療肛裂的療效得到肯定，且因亞甲藍(lán)配伍過量而導(dǎo)致的不良作用也已明確指出，但亞甲藍(lán)注射液的配伍劑量與神經(jīng)末梢的阻斷程度的相關(guān)性，臨床沒有一致觀點(diǎn)，有待進(jìn)一步的研究結(jié)果。

3 結(jié)語與展望

目前，局部藥物注射在臨床呈多學(xué)科應(yīng)用趨勢。綜合國內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)，均突出局部藥物封閉注射治療安全、快捷、應(yīng)用簡單，適用于現(xiàn)在的快節(jié)奏社會(huì)環(huán)境。同外科手術(shù)治療相比較，既有效降低肛門失禁、尿潴留、局部繼發(fā)性感染、愈合延遲、出血、水腫等并發(fā)癥發(fā)生的可能性，又大大縮短療程，大大減輕患者的痛苦，有效的保護(hù)肛門外形及功能。在臨床應(yīng)用上也日漸廣泛，且與多種治療方式聯(lián)合使用，大大提高臨床治愈率，值得在臨床推廣應(yīng)用。但在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，外科手術(shù)治療比局部封閉注射更有效。局部封閉注射治療肛裂所采用的藥物多由其他學(xué)科擴(kuò)展延伸而來，部分藥物的配伍劑量并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多基于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行干預(yù)，觀察患者有無不良事件發(fā)生。關(guān)于藥物局部注射治療肛裂的具體臨床療效，尚需開展大樣本、高質(zhì)量的多中心研究和進(jìn)行長期的隨訪觀察。