老年銀屑病的治療進(jìn)展

商福民，張慶偉

（1.山東省新泰市人民醫(yī)院，山東 泰安 271299；2.山東省新泰市皮膚病防治所，山東 泰安 271299）

銀屑病是一種慢性炎癥免疫相關(guān)性疾病，目前發(fā)病機(jī)制不明確。銀屑病的發(fā)病年齡具有雙峰性特點(diǎn)，第一個(gè)高峰出現(xiàn)在（16～20）歲，第二個(gè)高峰出現(xiàn)在（57～60）歲，但也有報(bào)道銀屑病發(fā)病高峰在（60～69）歲。在隨著老齡化社會(huì)的步入，老年銀屑病患者在皮膚科門診的診療比例逐年增加，大約10%的銀屑病患者病人是老年人，這些病人在治療方面可能具有挑戰(zhàn)性[1]。與年輕患者比較，老年銀屑病患者可能有多種共病比如心血管疾病、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、精神疾病等，有時(shí)需要多種藥物治療，多藥治療方案可能會(huì)增加潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。另外，老年患者在無論在組織器官還是細(xì)胞分子水平都出現(xiàn)了退行性改變，引起藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)機(jī)制的重要改變，從而增加藥物不良事件的易感性[2]。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的免疫系統(tǒng)會(huì)逐漸出現(xiàn)功能性損傷, 這一過程被稱為免疫衰老，除導(dǎo)致多個(gè)器官的進(jìn)行性功能損害外，還會(huì)增加老年人對(duì)感染和自身反應(yīng)的易感性[3]，目前有許多不同的治療方法可用于老年銀屑病的治療，但沒有在治療方面比較詳細(xì)的綜述，因此十分有必要概述近年來有關(guān)老年銀屑病的治療進(jìn)展。

1 局部治療

1.1 外用藥物治療 由于外用藥對(duì)系統(tǒng)影響較小，是老年銀屑病的一線療法[2]?？紤]到老年人的特殊生理特點(diǎn)及皮膚厚度變薄等特點(diǎn)，使用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)皮膚萎縮、多毛、繼發(fā)感染、反跳現(xiàn)象等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增高，因此老年銀屑病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素[4]，維A酸類藥物他扎羅汀[5]在治療銀屑病方面取得明顯效果，既可以單獨(dú)使用，也可以與糖皮質(zhì)激素合用，但是其對(duì)皮膚有較強(qiáng)的刺激性，可引起干燥，瘙癢、灼熱等自覺癥狀，導(dǎo)致老年患者用藥的依從性降低。有報(bào)道表明，糖皮質(zhì)激素與維生素D類似物合用在老年尋常型銀屑病治療中取得較好療效，提高了老年患者的依從性和耐受性[6]，但也要注意卡泊三醇引起高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。另外，老年銀屑病患者發(fā)生在腋窩、腹股溝等皮膚薄嫩處的皮損，要避免使用糖皮質(zhì)激素及維生素D類似物，以免出現(xiàn)激素不良反應(yīng)及刺激癥狀，可以選擇他克莫司或吡美莫司[7]。在選擇上述外用藥物治療的同時(shí)，可加用具有潤(rùn)膚、修復(fù)作用的外用制劑，既可以促進(jìn)藥物吸收提高療效，又能修復(fù)皮膚屏障功能[8]。具有潤(rùn)膚作用的外用藥既可以減少藥物不良反應(yīng)，也可以達(dá)到控制銀屑病的目的[7]，尤其對(duì)于老年患者更適用。多磺酸粘多糖乳膏[9]具有保濕、抗炎、修復(fù)皮膚屏障等多種作用，在治療銀屑病方面取得了較好療效，人們認(rèn)為也可以用于老年銀屑病的治療。總之，外用藥物治療是老年銀屑病患者的首選治療，可以選擇一種藥物與潤(rùn)膚劑合用，既可以提高療效，也能減少不良反應(yīng)。

1.2 光療 雖然外用藥物作為老年銀屑病患者的一線治療方法，如果單獨(dú)應(yīng)用治療效果往往不理想，光療尤其是NB-UVB，對(duì)于那些不能通過單獨(dú)外用藥物改善的老年銀屑病患者可能是一種安全的治療方法[10]。近年來，NB-UVB應(yīng)用于治療銀屑病取得了較好的臨床療效。波長(zhǎng)為311nm左右的窄譜中波紫外線穿透性強(qiáng)，能有效地誘導(dǎo)真皮中的T淋巴細(xì)胞凋亡、抑制表皮細(xì)胞增殖、有效調(diào)節(jié)銀屑病患者Th1/Th2表達(dá)失衡，進(jìn)而減輕患者皮損程度。有研究[11]顯示，NBUVB治療可使皮損持續(xù)改善和顯著減少，大約75%患者減少了糖皮質(zhì)激素及系統(tǒng)療法的使用，這相當(dāng)于為這些患者節(jié)省大量的系統(tǒng)及局部用藥成本[12]。雖然很多臨床研究未將＞60歲的老年人納入觀察樣本，但是Martin等人[13]指出，NB-UVB光療對(duì)老年人的安全性和有效性與在非老年人群中觀察到的安全性和有效性相似。小群體患者的臨床經(jīng)驗(yàn)也證實(shí)了NB-UVB光療至少在短期內(nèi)對(duì)老年患者是安全有效的[14]。另外，老年患者頻繁地與醫(yī)療和護(hù)理專業(yè)人員的人際接觸，有利于提高老年人抵抗疾病的信心，對(duì)于疾病的恢復(fù)也是有益的。因此對(duì)于老年銀屑病患者的治療，NB-UVB光療可以作為首選方案[15]。但是皮膚干燥是老年患者的最常見問題，過度干燥導(dǎo)致屏障功能衰退，降低對(duì)皮膚的保護(hù)能力，造成表皮細(xì)胞更替加快及原發(fā)皮損擴(kuò)散。張玉杰等[16]的一項(xiàng)NB-UVB治療老年銀屑病的的臨床研究中發(fā)現(xiàn)95例患者在照射（2～3）次后均出現(xiàn)皮膚干燥，89例患者出現(xiàn)紅斑，筆者認(rèn)為聯(lián)合使用具有潤(rùn)膚作用的外用藥十分必要。此外，還必須考慮到發(fā)生光損傷皮膚的風(fēng)險(xiǎn)以及光化性角化病的高發(fā)病率，皮膚癌前期病變或皮膚癌病史、以前光療治療的次數(shù)（最大150次PUVA和300次 NB-UVB）以及光敏劑的使用被認(rèn)為是老年人群中此類治療的禁忌癥[17]?？傊?，NB-UVB治療老年銀屑病安全、經(jīng)濟(jì)，副作用較少，是老年銀屑病治療的理想選擇之一，但也要考慮照射次數(shù)上限，避免長(zhǎng)期不良反應(yīng)發(fā)生。

2 系統(tǒng)治療

2.1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是目前唯一在老年人中進(jìn)行臨床試驗(yàn)的傳統(tǒng)藥物[18]，尤其對(duì)于中重度銀屑病患者，其有效性得到廣泛認(rèn)可，考慮到老年患者身體各種器官機(jī)能的減退，部分還合并各種基礎(chǔ)疾病，老年患者甲氨蝶呤的劑量可能需要低于年輕患者。對(duì)于腎功能異常的老年患者，任何低于正常范圍的肌酐清除值都需要調(diào)整甲氨蝶呤的劑量。另外，老年患者血脂升高、肝酶異常和肥胖趨勢(shì)明顯，因此更容易出現(xiàn)肝毒性，尤其與肝纖維化密切有關(guān)[19]，如肝功、乙肝、丙肝及肝纖維化指標(biāo)的檢測(cè)，最大可能地規(guī)避肝功能的損害。甲氨蝶呤最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是骨髓抑制，是導(dǎo)致大多數(shù)甲氨蝶呤治療銀屑病中死亡的原因，而老年患者是甲氨蝶呤導(dǎo)致骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。此外，水楊酸鹽和丙磺舒可以導(dǎo)致腎小管降低甲氨蝶呤的清除率，增加其毒性。甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑、非甾類消炎藥等與甲氨蝶呤合用也可以導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[20]，總之，老年銀屑病患者在給予甲氨蝶呤治療時(shí),只要完善相關(guān)檢測(cè)以及考慮到合并癥和藥物相互作用，老年人就可以安全地使用甲氨蝶呤。

2.2 阿維A 是一種非免疫抑制維A酸類藥物，已被證明是一種有效、方便的治療嚴(yán)重銀屑病的的安全藥物[21]，阿維A影響銀屑病的異常角化過程，調(diào)控細(xì)胞分化與增殖，抗炎，抑制角質(zhì)形成和抑制中性粒細(xì)胞趨化，達(dá)到改善皮損的目的。作為一種維甲酸類物質(zhì)，阿維A通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化和成熟起作用，并可能有助于逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)槔夏昊颊哂休^高的全身惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)患有銀屑病的老年患者尤其重要[22]。盡管阿維A可能導(dǎo)致老年患者血脂升高，但這可以通過治療管控風(fēng)險(xiǎn)。另外，老年患者都存在皮膚機(jī)能減退，皮脂腺分泌減少，容易出現(xiàn)干燥癥等癥狀，阿維A會(huì)加重皮膚干燥的情況，因此建議合并使用潤(rùn)膚劑[8]。綜上所述，雖然目前還沒有關(guān)于阿維A治療老年銀屑病患者的研究，但是通過完善相關(guān)檢查如肝功、腎功、血糖、血脂等，評(píng)估用藥的可行性，也是一種合理的治療選擇。

2.3 環(huán)孢素 在中國(guó)銀屑病治療指南中推薦治療嚴(yán)重及其他療法失敗的中重度銀屑病患者[8]。環(huán)孢素[23]在治療上有多種靈活的治療選擇，如間歇短期療法、救援療法、持續(xù)性長(zhǎng)程療法、交替治療、聯(lián)合治療等，為患者提供個(gè)性化的治療方案，發(fā)揮藥物的最大效能，減少不良反應(yīng)，在治療期間應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血壓、肝腎功、血脂、血藥濃度等。環(huán)孢素最常見的不良反應(yīng)是腎毒性和高血壓[8]，與年輕患者相比，老年患者使用環(huán)孢素與腎功能損害的發(fā)生率顯著增高相關(guān)[24]。因此，老年銀屑病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，可以作為其他治療手段失敗的選擇之一。

2.4 生物制劑 ① 腫瘤壞死因子-α拮抗劑（TNF-α拮抗劑）。TNF-α拮抗劑在治療銀屑病過程中主要針對(duì)TNF-α單克隆免疫球蛋白G抗體（英夫利昔單抗IFX，阿達(dá)木單抗ADA等）和可溶性TNF-α受體（依那西普ETN）兩種因子。TNF-α受體拮抗劑在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到了廣泛的研究，但老年人群在實(shí)驗(yàn)中占比較少[10]。在一項(xiàng)英夫利昔單抗對(duì)27名年齡在（65～85）歲的銀屑病患者治療中發(fā)現(xiàn)，其長(zhǎng)期治療65歲以上的患者是有效和安全的[25]。另外一項(xiàng)更大規(guī)模的回顧性多中心研究表明，包括老年銀屑病患者（n=266）接受英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗等治療在內(nèi)的，不良事件的發(fā)生率和類型與年輕患者相似，結(jié)論是年齡＞65歲不應(yīng)是限制TNF-α拮抗劑治療的條件[26]。在我國(guó)沒有針對(duì)老年患者的臨床實(shí)驗(yàn)，但在年輕人群中臨床實(shí)驗(yàn)效果好，副作用主要是上呼吸道感染，在我國(guó)指南[27]中明確表示生物制劑治療的安全性及有效性在老年人和年輕人中無顯著差異。因此老年銀屑病患者可以安全的選擇TNF-α拮抗劑治療，但由于老年人感染基線高，應(yīng)首先排除感染、器質(zhì)性疾病等因素后才可以使用。② 白介素12/23拮抗劑（Anti-IL12/23。烏司奴單抗（UST）是一種針對(duì)腫瘤的單克隆抗體白細(xì)胞介素-12/23的p40亞單位，是唯一的IL-12/23抑制劑被批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊銀屑病[28]。日本[29]的一項(xiàng)研究涉及27名年齡在（75～88）歲的患者，他們?cè)谝荒甓嗟臅r(shí)間里接受生物制劑治療，其中22例使用烏司奴單抗，結(jié)果表明，烏司奴單抗在老年銀屑病患者中顯示出明顯的療效，然而也出現(xiàn)8例患者停止治療：2例發(fā)生癌癥；1人被轉(zhuǎn)移到醫(yī)院；另外5人在預(yù)防性肺結(jié)核治療后出現(xiàn)骨折、間質(zhì)性肺炎、腦出血導(dǎo)致死亡、肝病等，應(yīng)引起重視。總之，大多數(shù)的研究已證實(shí)烏司奴單抗在老年患者有較高的有效性和安全性[30]，但考慮老年人感染的基線風(fēng)險(xiǎn)較高，需謹(jǐn)慎使用。③ IL-17A拮抗劑。主要包括司庫奇尤單抗（SCK）和依奇珠單抗（IXE），這類藥物對(duì)銀屑病患者的療效非?？欤欢?，抗IL-17A在≥65歲患者中的有效性和安全性有待深入研究[26]。最近一個(gè)關(guān)于SCK治療的高齡患者的病例報(bào)告顯示，這種藥物具有極好的安全性和顯著的臨床反應(yīng)[31]。關(guān)于在實(shí)際生活中使用IXE治療1年的老年人的臨床經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)報(bào)告沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，表明該藥物具有良好的安全性[32]，但也有研究顯示，雖然感染率與年輕患者群體相當(dāng)，但是老年人心血管不良事件的發(fā)生率增高[10]?？傊?，IL-17A單抗可以安全地應(yīng)用到老年銀屑病患者，但仍需要更多的IL-17A單抗治療老年銀屑病相關(guān)研究，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.5 小分子抑制劑 用于治療銀屑病的小分子抑制劑中主要包括阿普司特（apremilast）、托法替尼（tofacitinib）、魯索替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）和peficitinib，部分在老年銀屑病的治療中有較好的療效和安全性[33]。由于高血壓、血脂水平升高或腎功能和肝功能異常等并發(fā)癥，老年銀屑病患者對(duì)使用傳統(tǒng)性藥物如環(huán)孢素、阿維A或甲氨蝶呤等風(fēng)險(xiǎn)較高。雖然生物制劑[26]對(duì)老年患者有明顯療效，但安全性和耐受性仍存在爭(zhēng)議，一些研究表明，使用生物制劑的老年患者和非老年患者之間的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，但其他研究表明老年患者和非老年患者之間的不良事件發(fā)生率增加，特別是在感染風(fēng)險(xiǎn)方面。小分子藥物是老年銀屑病患者一個(gè)有前景的治療選擇[33]，它比傳統(tǒng)的全身性藥物如甲氨蝶呤、環(huán)孢素和阿維A具有更好的安全性，與生物制劑相比，小分子抑制劑具有給藥方便、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)老年患者具有一定的吸引力。由于老年銀屑病患者使用小分子抑制劑的數(shù)據(jù)有限，需要進(jìn)一步的研究來比較生物制劑和小分子抑制劑之間的安全性和耐受性。

3 結(jié)論

隨著老齡化社會(huì)的到來，老年銀屑病患者成為不可忽視的群體，如何治療老年銀屑病是一種新的課題。盡管部分老年銀屑病患者可以通過單獨(dú)外用藥物或與NB-UVB聯(lián)合治療，可以取得較好療效，但對(duì)大部分的老年銀屑病患者，系統(tǒng)藥物治療可能給患者帶來更大身體損害。雖然生物制劑給老年患者帶來了治療希望，但由于感染風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用高，導(dǎo)致依從性差及利用率低。小分子抑制劑為治療老年銀屑病提供了一種更安全、經(jīng)濟(jì)、高效的治療方法，但仍需要多樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步的驗(yàn)證。