2021年CSCO《乳腺癌診療指南》更新要點解讀

黃香, 蔣夢萍, 包勝南, 殷詠梅

2021年4月22日至23日，萬眾矚目的中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南大會在北京隆重召開，會議期間發(fā)布了2021年CSCO《乳腺癌診療指南》，秉承遵循證據(jù)、兼顧可及的原則，新版指南對乳腺癌的診斷檢查、治療評估等內(nèi)容做了推薦調(diào)整，同時新增了“靶向藥物不良反應(yīng)管理”、“常態(tài)化疫情防控下乳腺癌患者管理”等章節(jié)，以期更好地實現(xiàn)患者的全程管理。本文總結(jié)新版指南更新要點，并結(jié)合最新循證醫(yī)學進展和藥物可及性變化進行解讀。

1 HER-2陽性乳腺癌

近年來抗HER-2靶向藥物領(lǐng)域涌現(xiàn)了眾多新型藥物，為HER-2陽性乳腺癌患者提供了新的治療策略。但與此同時，新型藥物的出現(xiàn)對于傳統(tǒng)的分子分型也提出了挑戰(zhàn)，已不能簡單地將HER-2表達狀態(tài)分為陰性、陽性。

1.1 新增HER-2低表達定義：IHC 2+且ISH陰性或IHC 1+

此項更新基于新型抗體藥物偶合物(antibody-drug conjugate，ADC)DS-8201a對于HER-2低表達晚期乳腺癌患者展現(xiàn)出的初步療效[1]。DS-8201a是近年來抗HER-2靶向領(lǐng)域的最重磅藥物，其與恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)同屬ADC，由曲妥珠單抗通過肽基連接體偶聯(lián)一種新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑Dxd構(gòu)建而成，通過曲妥珠單抗的導向?qū)崿F(xiàn)Dxd的靶向殺傷[2-3]。DS-8201a中負載的化療藥物Dxd具有較強的膜通透性，在到達靶細胞后可進一步穿透細胞膜，通過旁觀者效應(yīng)殺傷旁鄰腫瘤細胞，而無論其是否表達HER-2，此即為DS-8201a對于HER-2低表達乳腺癌治療作用的理論基礎(chǔ)[3]。DS-8201a治療HER-2低表達乳腺癌的Ib期研究結(jié)果顯示了該藥物的巨大應(yīng)用前景，其使(既往中位治療線數(shù)為7.5線)HER-2低表達晚期乳腺癌患者中位無進展生存期(progression-free survival, PFS)達到了11.1個月，客觀緩解率(objective response rate, ORR)為37.0%[4]。目前，DS-8201a對比化療用于HER-2低表達晚期乳腺癌的Ⅲ期研究正在進行中，期待未來結(jié)果的公布。

1.2 HER-2陽性乳腺癌新輔助治療

新輔助抗HER-2治療僅使用曲妥珠單抗，未達病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)分層中，T-DM1推薦順序優(yōu)先曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗(HP雙靶)治療；新輔助抗HER-2治療使用HP雙靶，未達pCR分層中，HP雙靶推薦等級從Ⅱ級調(diào)整為Ⅰ級[5]。

KATHERINE研究于2019年ESMO會議公布后，成功改變臨床實踐，對于新輔助治療后未達pCR的HER-2陽性乳腺癌患者，無論既往新輔助抗HER-2治療接受的是曲妥珠單抗還是HP雙靶，術(shù)后T-DM1輔助治療顯著優(yōu)于曲妥珠單抗，3年無侵襲性疾病生存期(invasive disease-free survival, iDFS)絕對差異高達11.3%，T-DM1組疾病復發(fā)/死亡風險較曲妥珠單抗組降低50%[6]。因此，對于曲妥珠單抗以及HP雙靶新輔助治療后未達pCR的患者，T-DM1均為術(shù)后輔助治療Ⅰ級推薦的首選策略。

2019年圣安東尼奧乳腺癌研討大會(SABCS)上APHINITY研究6年隨訪結(jié)果公布，HP雙靶輔助治療較曲妥珠單靶同樣展現(xiàn)出療效優(yōu)勢，我們轉(zhuǎn)而關(guān)注T-DM1與HP雙靶這兩個更強方案之間的對決[7]。但遺憾的是，迄今為止，并無T-DM1與HP雙靶在新輔助治療后輔助治療階段的臨床研究，兩者間的療效差異無從得知。鑒于T-DM1在中國尚未進入醫(yī)保，患者用藥的經(jīng)濟負擔仍較重，2021版指南對于新輔助抗HER-2治療使用HP雙靶后未達pCR的患者，將HP雙靶由2020版的Ⅱ級推薦調(diào)整為Ⅰ級推薦，并新增“新輔助治療使用雙靶的患者，若未達pCR，應(yīng)合理選擇后續(xù)治療：在足療程的前提下，若腫瘤退縮明顯(如Miller & Payen分級3～4級)，專家組傾向繼續(xù)使用雙靶治療；對于腫瘤退縮不明顯(如Miller & Payen分級1～2級)，專家組更傾向換用“恩美曲妥珠單抗(T-DM1)治療”的表述，此調(diào)整契合了CSCO指南立足現(xiàn)實國情、綜合平衡藥物價值與可及性的初衷。

1.3 HER-2陽性乳腺癌輔助治療

腋窩淋巴結(jié)陰性但伴高危因素治療推薦“AC-TH”和“TCbH”證據(jù)等級由1A調(diào)整為2A。

曲妥珠單抗自2006年奠定HER-2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的標準地位后，便被不斷挑戰(zhàn)，多項研究對于治療方案、治療時長提出調(diào)整，試圖超越曲妥珠單抗1年治療的療效，但曲妥珠單抗輔助治療的地位卻堅若磐石，不可動搖。APHINITY是首個成功挑戰(zhàn)曲妥珠單抗輔助治療的臨床研究，撼動了曲妥珠單抗長達10余年的輔助治療標準地位。APHINITY研究第一次中期分析時，兩組的3年iDFS僅具有0.9%的差異，2019年SABCS公布了中位隨訪74.1個月的結(jié)果，iDFS復發(fā)風險下降的絕對獲益從0.9%增加到2.8%，淋巴結(jié)陽性的高危人群這一差異更為明顯，絕對獲益達到 4.5%[7]。

1.4 HER-2陽性晚期乳腺癌解救治療

1.4.1 “曲妥珠單抗聯(lián)合化療”調(diào)整為“H+化療” H指“抗HER-2單抗”，包括我國已上市的曲妥珠單抗及其生物類似藥，以及伊尼妥單抗。

HLX02-BC01是一項隨機、雙盲、國際多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評估漢曲優(yōu)(由上海復宏漢霖生物制藥有限公司研發(fā))和原研曲妥珠單抗在未經(jīng)系統(tǒng)治療的HER-2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、安全性和免疫原性[8]。該研究共入組了649例受試者，受試者按照1∶1的比例隨機接受漢曲優(yōu)聯(lián)合多西他賽或歐洲市售曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，主要終點為24周的總緩解率(ORR24)。漢曲優(yōu)組(n=324)和歐洲市售曲妥珠單抗組(n=325)的ORR24分別為71.3%和71.4%。組間差異為-0.1%(95%CI：-7%, 6.9%)，完全落在預設(shè)的等效范圍內(nèi)(±13.5%)。所有次要療效分析均無顯著的統(tǒng)計學差異。漢曲優(yōu)和歐洲市售曲妥珠單抗的安全性和免疫原性結(jié)果相似。研究結(jié)果充分證明漢曲優(yōu)與原研曲妥珠單抗在HER-2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有相似的療效和安全性。NCCN、ESMO等國際權(quán)威指南均對生物類似藥高度認可，新版CSCO 指南新增“生物類似藥”的章節(jié)，標志著生物類似藥正式走進了中國乳腺癌權(quán)威指南的推薦行列。

伊尼妥單抗是三生國健公司自主研發(fā)的我國首個Fc段修飾創(chuàng)新抗HER-2單抗，HOPES研究對比了伊尼妥單抗+長春瑞濱與長春瑞濱單藥對HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，伊尼妥單抗+長春瑞濱較對照組可顯著延長中位PFS(39.6周vs.14.0周，P=0.000 1)，疾病進展風險降低76%[9]。伊尼妥單抗已于2020年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準聯(lián)合化療藥物治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.4.2 未曾使用過曲妥珠單抗或使用過但符合再使用患者：“吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱”由Ⅲ級推薦調(diào)整為Ⅱ級推薦吡咯替尼是中國自主研發(fā)的抗HER-2靶向藥物，是一種口服、不可逆的泛HER家族酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)，吡咯替尼的PHENIX與PHOEBE兩項研究相互驗證，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱已成為中國HER-2陽性晚期乳腺癌的標準二線治療策略[10-11]。2020年7月，吡咯替尼獲得NMPA完全批準，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER-2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.4.3 曲妥珠單抗失敗患者:Ⅲ級推薦中新增“奈拉替尼+卡培他濱(2B)”方案 奈拉替尼同屬不可逆的泛HER家族TKI，其以ExteNET研究結(jié)果獲批用于HER-2陽性早期乳腺癌患者的輔助強化治療，是首個也是目前唯一1個獲得早期HER-2陽性乳腺癌輔助治療適應(yīng)征的TKI[12]。在晚期HER-2陽性乳腺癌中，NALA研究證實了奈拉替尼相較于拉帕替尼，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等經(jīng)治患者具有更優(yōu)的治療效果，同時可預防和延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，為HER-2陽性晚期乳腺癌提供了新的治療方案[13]。

2 三陰性乳腺癌

2021版指南在結(jié)構(gòu)上的一大調(diào)整是將HER-2陰性乳腺癌拆分為三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)與激素受體(hormone receptor, HR)陽性乳腺癌，無論是新輔助治療、輔助治療還是晚期解救治療，兩者均各立章節(jié)，分別推薦。作此調(diào)整的原因一方面在于TNBC與HR陽性乳腺癌生物學特性、治療敏感性迥然不同，不能同一而論、同法而治；另一方面在于近年來TNBC治療領(lǐng)域取得的眾多重要進展，靶向藥物、免疫治療等新型治療藥物紛紛進軍TNBC并頗有建樹，使得TNBC的治療手段逐漸豐富，具備了獨立論治的必要性和可能性。

2.1 三陰性乳腺癌新輔助治療

2.1.1 紫杉聯(lián)合卡鉑(TP)方案由Ⅱ級推薦調(diào)整為Ⅰ級推薦 GeparSixto 研究、CALGB 40603 研究均顯示在蒽環(huán)+紫杉新輔助治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鉑類能進一步提高pCR率，但兩項均為Ⅱ期研究，仍需要Ⅲ期隨機對照研究來進一步驗證其療效[14-15]。BrighTNess 研究對比了紫杉醇+卡鉑+Veliparibvs.紫杉醇+卡鉑vs.紫杉醇序貫阿霉素+環(huán)磷酰胺新輔助治療的療效，結(jié)果顯示，紫杉醇+卡鉑±Veliparib的pCR 率高達 53%～58%，而無卡鉑組 pCR 率僅為 31%(P<0.000 1)，奠定了卡鉑在TNBC新輔助治療中的地位[16]。2020 年 NCCN 乳腺癌實踐指南已將TP方案列為TNBC新輔助治療的推薦方案，這是 NCCN 指南首次將鉑類引入到TNBC的新輔助治療中。新版CSCO乳腺癌診療指南經(jīng)過投票，TP方案得到大多數(shù)專家認可，故調(diào)整為Ⅰ級推薦。

2.1.2 Ⅱ級推薦新增“參加嚴格設(shè)計的臨床研究，如含白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑” KEYNOTE-522研究是在早期TNBC新輔助治療中應(yīng)用帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療后輔助治療序貫帕博利珠單抗和安慰劑的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+化療組pCR率顯著高于安慰劑組(64.8%vs.51.2%，P=0.000 55)。此外，pCR的獲益并不依賴于PD-L1的表達。同時，為了解釋新輔助免疫治療獲得的近期療效能否轉(zhuǎn)化為遠期生存的獲益，該研究還做了長期生存的探索，無事件生存期(event-free survival, EFS)首次中期分析未達統(tǒng)計學意義，但經(jīng)過18個月的隨訪，iDFS絕對獲益達6%(91.3%vs.85.3%)，顯示出獲益趨勢[17]。IMpassion 031研究則評估了阿替利珠單抗聯(lián)合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效，與對照組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的pCR絕對獲益高達16.5%(57.6%vs.41.1%，P=0.004 4)，與KEYNOTE-522研究類似， PD-L1陽性以及陰性人群pCR率均有獲益。目前長期生存的數(shù)據(jù)尚不成熟，期待后續(xù)隨訪結(jié)果的公布[18]。目前，帕博利珠單抗、阿替利珠單在中國均未獲批乳腺癌適應(yīng)證，目前僅推薦患者參加嚴格設(shè)計的臨床研究。

2.2 三陰性乳腺癌輔助治療

對于T>2 cm或N≥1的患者，Ⅱ級推薦新增化療后序貫卡培他濱。

SYSUCC-001研究是由中國學者發(fā)起的一項針對早期TNBC輔助治療的臨床研究，該研究是目前國際上首個將節(jié)拍化療用于TNBC標準治療后維持治療并取得陽性結(jié)果的大型Ⅲ期臨床試驗。研究對完成標準治療的TNBC患者采用卡培他濱節(jié)拍化療1年(650 mg/m2，連續(xù)2次/d)。在中位隨訪56.5個月時，卡培他濱組的5年DFS率明顯優(yōu)于觀察組(82.8%vs.73.0%)， 5年OS率提高4.2%(85.5%vs.81.3%)。節(jié)拍化療的安全性良好，83%的患者可以順利完成全程治療而沒有嚴重毒副反應(yīng)[19]。

2.3 三陰性晚期乳腺癌解救治療

2.3.1 蒽環(huán)類治療失?。孩窦壨扑]新增“GP”方案(1A) CBCSG 006研究對比了吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)與吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT)方案的療效，結(jié)果顯示GP方案較GT方案顯著延長了轉(zhuǎn)移性TNBC的PFS，提高了ORR，確立了GP方案在晚期TNBC一線治療中的地位[20]。

2.3.2 蒽環(huán)類治療失?。孩蚣壨扑]新增“白蛋白紫杉醇+PD1/PD-L1抑制劑(2A)” ，Ⅲ級推薦新增“化療+PD1抑制劑(2B)”方案 IMpassion130研究是免疫治療在晚期TNBC一線治療中首個獲得陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究[21]。2019年3月，基于IMpassion130的陽性結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療晚期TNBC。今年ESMO會議報道了最終的OS分析，在PD-L1陽性人群中，阿替利珠單抗組患者的中位OS時間長達25.4個月，較安慰劑組患者中位OS時間延長了7.5個月，延續(xù)了中期分析中的生存優(yōu)勢[22]。IMpassion131研究評估了阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期TNBC的療效，但IMpassion131研究沒有達到首要研究終點，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇并未顯著延長PD-L1陽性晚期TNBC患者的PFS和OS。IMpassion131的失敗，對阿替利珠單抗在晚期TNBC中的應(yīng)用有一定的警醒作用，相同的免疫檢查點抑制劑在相似的研究設(shè)計中卻獲得不同的結(jié)果，導致這一現(xiàn)象的潛在原因尚不清楚，是源于兩種不同化療藥物的內(nèi)在差異，或預處理使用的糖皮質(zhì)激素等，值得進一步探索[23]。

KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期TNBC的療效。結(jié)果顯示，對于PD-L1陽性(CPS≥10)的晚期TNBC，帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，可顯著提高PFS達4.1個月(9.7個月vs.5.6個月)，降低了35.0%的復發(fā)風險[24]。2020年11月，F(xiàn)DA加速批準帕博利珠單抗與化療聯(lián)合一線治療PD-L1陽性(CPS≥10)的晚期TNBC。2020年SABCS會議公布了其他療效終點數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗聯(lián)合不同的化療方案PFS均可獲益：白蛋白紫杉醇(9.9個月vs.5.5 個月)、紫杉醇(9.6個月vs.3.6個月)、吉西他濱和卡鉑(8.0個月vs.7.2個月)。

2.3.3 蒽環(huán)類治療失敗：Ⅲ級推薦新增“奧拉帕利(2A)”方案 憑借OlympiAD研究的良好數(shù)據(jù)，PARP抑制劑奧拉帕利已于2018年1月被FDA批準用于胚系BRCA1/2突變HER-2陰性乳腺癌的二線及以上治療[25]。2020年的ASCO會議上，TBCRC048研究旨在進一步探索奧拉帕利單藥治療同源重組通路基因胚系或體系突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。結(jié)果顯示，存在BRCA1/2體系突變的患者，ORR為50.0%，存在PALB2胚系突變的患者，ORR高達82.0%，但ATM或CHEK2基因突變的患者從奧拉帕利單藥治療中獲益不明顯[26]。該研究進一步拓展了PARP抑制劑的應(yīng)用人群，然而其樣本量較小，仍需大樣本的臨床研究進一步驗證。

3 HR陽性乳腺癌

新版指南中，HR陽性乳腺癌亦從HER-2陰性乳腺癌中獨立出來，與TNBC分而治之。隨著CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑、mTOR抑制劑等靶向藥物的聯(lián)合，HR陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療已進入靶向聯(lián)合時代，療效顯著提高，內(nèi)分泌治療在HR陽性乳腺癌治療中的權(quán)重也逐漸提高。

3.1 HR陽性乳腺癌新輔助治療

新增“激素受體陽性乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療”推薦等級表。

對于絕經(jīng)后的患者Ⅰ級推薦芳香化酶抑制劑AI(1A)，Ⅱ級推薦AI+CDK4/6抑制劑(2B)或氟維司群(2B)；對于絕經(jīng)前的患者，鑒于目前沒有很好的前瞻性大型研究，所以只有Ⅱ級推薦OFS+AI(1A)或OFS+AI+CDK4/6抑制劑(2B)。

既往IMPACT、ACOSOG Z1031、STAGE、GEICAM/2006-03等多項研究已經(jīng)證實，對于HR陽性HER-2陰性的早期乳腺癌患者，術(shù)前給予AI(絕經(jīng)前聯(lián)合卵巢功能抑制)新輔助內(nèi)分泌治療的臨床反應(yīng)率、保乳率與新輔助化療相當，不良反應(yīng)更低[27-30]。隨著CDK4/6抑制劑的問世以及在晚期HR陽性乳腺癌中取得的巨大進展，CDK4/6抑制劑開始了在新輔助內(nèi)分泌治療中的探索，PALLET、neoMONARCH以及FELINE等研究均為此類嘗試，與內(nèi)分泌單藥治療相比，CDK4/6抑制劑的聯(lián)合可以顯著降低Ki67水平，引起完全細胞周期阻滯，但Ki67水平變化與長期生存結(jié)局之間的關(guān)系尚有待進一步確認[31-33]。

3.2 HR陽性乳腺癌輔助治療

新增注釋“多基因表達譜測定”內(nèi)容。

多基因表達譜檢測乳腺癌腫瘤組織中一組特異基因的表達，與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標相比能夠提供更準確的預后預測信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準治療的重要突破方向。國外指南推薦將多基因表達譜作為部分HR陽性HER-2陰性乳腺癌患者輔助化療決策的重要依據(jù)。考慮到MammaPrint已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市，對于需要多基因表達譜檢測的患者，推薦MammaPrint檢測[34]。

3.3 HR陽性晚期乳腺癌解救治療

3.3.1 未經(jīng)內(nèi)分泌治療:“氟維司群”由Ⅱ級推薦調(diào)整為Ⅰ級推薦 FIRST研究在絕經(jīng)后HR陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，比較了一線應(yīng)用氟維司群與阿那曲唑的療效，氟維司群組中位至疾病進展時間TTP(23.4個月vs.13.1個月，P=0.01)和OS(54.1個月vs.48.4個月，P=0.041)均顯著延長[35]。2016年ESMO會議上FALCON研究精彩亮相，進一步驗證了FIRST研究結(jié)果，氟維司群一線治療較阿那曲唑顯著延長PFS(16.6個月vs.13.8個月，P=0.048 6)[36]。2020年底國家醫(yī)保藥品目錄更新，氟維司群再次成功入圍，可及性大大提高，因此新版指南將其重新擢升為Ⅰ級推薦。

3.3.2 未經(jīng)內(nèi)分泌治療:Ⅱ級推薦新增“氟維司群+CDK4/6抑制劑(2A)”方案 MONALEESA-3評估了瑞博西利+氟維司群一/二線治療絕經(jīng)后HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的療效，與對照組相比，瑞博西利組的中位PFS顯著延長(20.6個月vs.12.8個月；HR=0.587)[37]。2019年ESMO會議上，MONALEESA-3的OS數(shù)據(jù)公布，中位隨訪39.4個月時，瑞博西利組的OS顯著延長(NR 40.0個月，HR 0.724，95%CI：0.568～0.924，P=0.004 55)。尤其值得關(guān)注的是，該研究中一線治療患者約占50%，亞組分析顯示瑞博西利+氟維司群一線治療的中位PFS長達33.6個月，這是迄今CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌聯(lián)合方案獲得的最長PFS，也是CDK4/6抑制劑+氟維司群在一線治療中的首次探索，似乎較CDK4/6抑制劑+AI略勝一籌[38]。

GEICAM/2014-12(FLIPPER)研究為一項雙盲Ⅱ期臨床試驗，患者隨機接受哌柏西利+氟維司群或安慰劑+氟維司群治療。研究達到了預設(shè)的主要終點：哌柏西利組和安慰劑組的1年P(guān)FS率分別為83.5%和71.9%(HR: 0.55；P=0.064)，中位PFS分別為31.8個月和22.0個月(HR: 0.52；95%CI：0.34～0.78；P=0.002)，ORR分別為68.3%和42.2%(P=0.004)[39]。

3.3.3 非甾體類AI治療失敗和甾體類AI治療失?。孩窦壨扑]中“氟維司群+CDK4/6抑制劑(1A)”調(diào)整為“氟維司群+阿貝西利(1A)”和“氟維司群+帕博西利(2A)” PALOMA-3、MONARCH-2共同力證了CDK4/6抑制劑+氟維司群在既往內(nèi)分泌治療失敗患者中的作用，但此兩項研究中缺乏大規(guī)模中國人群的數(shù)據(jù)[40-41]。MONARCH plus試驗彌補了PALOMA，MONARCH以及MONALEESA系列研究中中國人群CDK4/6抑制劑數(shù)據(jù)的空白，該研究入組人群以中國患者為主。研究涵蓋兩組不同人群：隊列A，主要為內(nèi)分泌初治患者，共納入306例，按2∶1隨機分組，接受阿貝西利+非甾體類AI或非甾體類AI；隊列B，入組人群為內(nèi)分泌治療失敗的患者，共納入157例，按2∶1隨機分組接受阿貝西利+氟維司群或氟維司群治療。隊列A中，聯(lián)合治療組的PFS較對照組顯著延長(NR 14.73個月，HR=0.499，P=0.001)。在隊列B中，聯(lián)合治療組的PFS較對照組亦顯著延長(11.47個月vs.5.59個月，HR=0.376，P<0.001)。聯(lián)合治療組ORR(隊列A：65.9%vs.36.1%，P<0.000 1；隊列B：50%vs.10.5%，P<0.000 1)均顯著提高[42]。2020年底，阿貝西利以MONARCH plus研究數(shù)據(jù)獲得NMPA批準聯(lián)合AI用于絕經(jīng)后患者的初始內(nèi)分泌治療，同時批準聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌治療后疾病進展的患者，由此成為國內(nèi)第二個上市的CDK4/6抑制劑。

4 其他更新

新版CSCO指南新增了“酪氨酸激酶抑制劑、CDK4/6抑制劑、西達本胺不良反應(yīng)管理”章節(jié)，體現(xiàn)靶向藥物不同于傳統(tǒng)化療藥物的獨特不良反應(yīng)，并給出不良反應(yīng)預防及干預措施、藥物劑量調(diào)整等建議，提高患者治療的耐受性和依從性，更好地實現(xiàn)患者的全程管理。同時新增“常態(tài)化疫情防控下乳腺癌患者管理”章節(jié)，給予患者新冠肺炎疫情期間疾病診療的專業(yè)指導，在不增加患者病毒感染風險的前提下保障患者治療的連續(xù)性。

5 總結(jié)

新型藥物的涌現(xiàn)使得乳腺癌治療策略不斷豐富，為乳腺癌患者提供了更多治療選擇，但與此同時，也對我們的臨床實踐帶來一些困擾。一方面，乳腺癌傳統(tǒng)的分子分型在新型治療藥物的沖擊下受到了挑戰(zhàn)，如DS8201a對于HER-2低表達狀態(tài)界定的需求，免疫檢查點抑制劑對于PD-L1表達、TMB水平檢測的依賴等，傳統(tǒng)分子分型似乎不能完全滿足新型治療藥物的需要。另一方面，眾多新型藥物的出現(xiàn)也對臨床腫瘤學者們提出了更高的要求，如何合理排兵布陣，有序制定全程治療方案，如何在療效優(yōu)先的基礎(chǔ)上仔細甄別同類藥物的作用機制、不良反應(yīng)間的差異？新版指南對于這兩個問題都給出了很好的指導解答，補充了病理檢查中關(guān)于HER-2低表達定義、PD-L1評估方法的推薦，根據(jù)患者既往治療情況分層，細化各個方案的證據(jù)分級與實踐推薦，并新增了新型藥物治療不良反應(yīng)的管理建議，為臨床腫瘤學者們在紛繁的新型治療藥物中提供了科學、簡明、全面的決策推薦與全程管控。