胰島素樣生長因子與乳腺癌的相關(guān)性研究

張君瑩， 張圓， 馬蓉， 陳丹， 曹海霞， 井昶雯， 王卓， 劉思文， 吳建中

糖尿病是由于胰島素作用障礙或分泌不足所導(dǎo)致的一類內(nèi)分泌代謝性疾病，成人糖尿病中以2型糖尿病(T2DM)最常見。世界衛(wèi)生組織預(yù)測截至2025年，中國T2DM患者將超過1.3億[1]。在T2DM患者中，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)等水平與腫瘤細(xì)胞的生長呈正相關(guān)，IGF-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)的升高導(dǎo)致患者罹患腫瘤的風(fēng)險增加[2]。已有研究表明，肥胖、T2DM等因素與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。此外，也有結(jié)果證實(shí)，在小鼠中高葡萄糖可以促進(jìn)乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，占2012年女性新發(fā)腫瘤的25%[5]。乳腺癌因?qū)偕掀ぜ?xì)胞型而受到表皮生長因子家族的調(diào)控，雌二醇(E2)通過介導(dǎo)表皮生長因子的合成進(jìn)而發(fā)揮其促增殖的作用，E2通過調(diào)控IGF-1參與調(diào)節(jié)腫瘤的生長。IGF通過自分泌和旁

分泌等方式，除了在正常乳腺的發(fā)育過程中起到參與作用，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也扮演著不可或缺的角色。本文就IGF和乳腺癌的相關(guān)性展開綜述。

1 IGF系統(tǒng)概況及生物學(xué)功能

IGF在1957年被發(fā)現(xiàn)，由于其基因結(jié)構(gòu)高度類似于胰島素且其功能作用也與胰島素相似，因而被稱為胰島素樣生長因子。IGF系統(tǒng)由配體、受體和結(jié)合蛋白(IGFBPS)組成。IGF配體包括IGF1、IGF2、胰島素以及生物學(xué)作用尚不明確的其他配體。IGF-1通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌多種方式在乳腺癌中促進(jìn)疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的相互作用，尤其是在HER2陽性的乳腺癌中，IGF1/HER2通過自分泌和旁分泌干擾信號的傳導(dǎo)。IGF受體包括胰島素受體(IR)、IGF-1R、 IGF-2R和其他的集中非典型受體。IGF-1、 IGF-2分別和其對應(yīng)的受體IGF-1R、IGF-2R結(jié)合，胰島素與IR和IGF-1R結(jié)合。不同于IGF-1和IGF-2，胰島素可以直接進(jìn)入靶組織。IGF-1R是由兩個α和兩個β亞基組成的跨膜蛋白。α和β亞基均由單個mRNA前體合成。對于配體結(jié)合的應(yīng)答，系位于細(xì)胞外的α鏈誘導(dǎo)位于細(xì)胞內(nèi)的β鏈的酪氨酸激酶進(jìn)行自磷酸化。 該反應(yīng)通過RAS-RAF-MAPK和PI3K-Akt-mTOR途徑觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的級聯(lián)，從而促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。 IGF-2R缺乏細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，因此不會轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)促有絲分裂信號，主要作為IGF-2生物活性的緩沖劑[6]。

IGF系統(tǒng)能夠促進(jìn)各種細(xì)胞的增殖與分化，其生物學(xué)作用主要有以下兩方面：①通過促進(jìn)新生血管生成為腫瘤提供營養(yǎng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；②促細(xì)胞有絲分裂，參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)與細(xì)胞分化，刺激DNA和RNA的合成，促進(jìn)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。IGFBPS可以調(diào)節(jié)血清中IGF的含量，其與IGF-1結(jié)合，延長IGF-1半衰期；而組織中IGFBPS通過阻止IGF-1和IGF-1R結(jié)合從而起到抑制IGF-1發(fā)揮生物學(xué)效用，進(jìn)而下調(diào)并抑制腫瘤細(xì)胞的生長分化與增殖，加快癌細(xì)胞的凋亡。

2 IGF系統(tǒng)與乳腺癌

2.1 IGF-1與乳腺癌 IGF-1由70個氨基酸殘基的單鏈多肽組成，有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1mRNA在乳腺癌患者外周血中的表達(dá)高于乳腺良性疾病患者及正常女性外周血，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另外IGF-1mRNA的表達(dá)還與乳腺癌腫瘤大小、TNM分期等高度相關(guān)，提示IGF-1mRNA在某種程度上可以作為乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物，并可以成為判斷乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)[7]。胰島素抵抗、高胰島素血癥等可以通過降低IGFBPS的合成從而增加IGF-1活性，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。此外，有研究表明，IGF-1升高可以出現(xiàn)在早期乳腺癌中，且乳腺癌表型與IGF-1水平有相關(guān)性[8]。該研究結(jié)果還顯示，在出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，IGF-1明顯高于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。另有研究表明，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，IGF-1與雌二醇E2相互作用，增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險[9]。推測是因?yàn)镮GF-1通過其受體IGF-1R可以靶向作用于乳腺，表達(dá)水平高的IGF-1能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡，更加促進(jìn)乳腺癌的侵襲活性和轉(zhuǎn)移能力。綜上，檢測IGF-1能夠輔助診斷乳腺癌，可作為乳腺癌的生物指標(biāo)之一。

2.2 IGF-1R與乳腺癌 IGF-1R存在于多種細(xì)胞表面，與細(xì)胞的生長分化等關(guān)系密切。IGF-1R是一種四聚體結(jié)構(gòu)的跨膜受體酪氨酸激酶蛋白，主要由IGF-1和IGF218-20激活，可以調(diào)控細(xì)胞的分裂和增殖。活化的IGF-1R可以觸發(fā)下游信號級聯(lián)，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信號通路，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的致癌轉(zhuǎn)化和生長。當(dāng)IGF-1R與其相應(yīng)配體結(jié)合后，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化并向惡性表型進(jìn)行轉(zhuǎn)化。已經(jīng)有很多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示IGF-1R在惡性腫瘤組織中的表達(dá)高于正常組織[10-11]。而IGF-1之所以能夠促進(jìn)腫瘤生長和增殖，主要是通過IGF-1與IGF-1R的結(jié)合；拮抗IGF-1R在一定程度上可以抑制腫瘤的發(fā)生，同時可以抑制腫瘤野生型細(xì)胞分裂。推測可能是由于IGF-1R不僅可以增加腫瘤細(xì)胞凋亡，同時可以刺激免疫反應(yīng)清除殘余癌細(xì)胞。在乳腺癌與IGF-1R的相關(guān)研究中，IGF-1R在乳腺癌血清中表達(dá)顯著高于相對應(yīng)的正常乳腺組織，在乳腺癌組織中，IGF-1R激酶活性和自磷酸化水平高于正常乳腺組織2～4倍[12]。此外，在淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，IGF-1R水平的高表達(dá)與患者總生存率降低呈顯著正相關(guān)[13]。IGF-1R不僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，形成并且維持細(xì)胞的轉(zhuǎn)化表型；對細(xì)胞周期，IGF-1R也發(fā)揮著重要功能，它可以與其他生長因子共同促進(jìn)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。缺失IGF-1R的小鼠生長明顯慢于其它正常小鼠，且其存活率很低。IGF-1R在乳腺癌中的高表達(dá)，與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表型有著密切關(guān)聯(lián)。由于IGF-1R可以通過調(diào)控下游信號通路進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，因此，干擾IGF-1R的表達(dá)可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。IGF-1R調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡，在癌基因和抑癌基因發(fā)揮效應(yīng)的過程中扮演著重要角色，可以作為診斷腫瘤尤其是乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物。

2.3 IGFBPS與乳腺癌 IGFBPS是IGFS家族中重要的組成部分，通過與IGFS結(jié)合，降低IGFS水平，促使已經(jīng)生成復(fù)合物的IGFS無法與其相應(yīng)受體結(jié)合，從而阻斷IGFS發(fā)揮生物學(xué)功能。目前，IGFBPS共有15個成員被發(fā)現(xiàn)，IGFBPS通過阻斷IGFS受體配體結(jié)合，達(dá)到抑制腫瘤的作用。

其中，IGFBP-5不依賴于IGFS的作用機(jī)制，但是也可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長增殖及抗凋亡[15]。天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院曾收集過108例原發(fā)乳腺癌組織樣本進(jìn)行IGFBP-5 mRNA表達(dá)分析，結(jié)果表明，在淋巴結(jié)陽性組中，IGFBP-5 mRNA較淋巴結(jié)陰性組上調(diào)3.5倍，這一結(jié)果提示IGFBP-5在促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移方面可能起著重要作用[16]，乳腺癌屬于激素依賴性疾病，ER陽性組IGFBP-5 mRNA的表達(dá)高于陰性組，表明IGFBP-5可能成為抗雌激素藥物敏感性的指標(biāo)之一。綜上，IGFBP-5在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起到重要作用。

IGFBP-6是一種促細(xì)胞凋亡的生長因子，對IGF-2有高度親和力，并且可以調(diào)節(jié)IGF-2的活性。有研究報(bào)道，在乳腺癌組織中，IGFBP-6蛋白的表達(dá)量低于乳腺良性病變組織的表達(dá)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果還證實(shí)IGFBP-6在乳腺癌中發(fā)揮負(fù)向調(diào)控及抗增殖作用，提示IGFBP-6可以作為乳腺癌患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志[17]。

根據(jù)與IGF親和力的不同，IGFBPS被分為高親和力和低親和力。在低親和力的IGFBPS中最先被研究且得到證實(shí)的是IGFBP-7。IGFBP-7在人體中分布廣泛，在乳腺導(dǎo)管及乳腺上皮細(xì)胞中均可表達(dá)，但是在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)IGFBP-7的表達(dá)明顯下降，且IGFBP-7的表達(dá)與腫瘤組織的惡性程度呈負(fù)相關(guān)[18]。在乳腺癌中，AKT/mTOR通路經(jīng)常被活化，過表達(dá)IGFBP-7，能夠抑制AKT/mTOR信號通路，從而起到抑制細(xì)胞分化和增殖的作用。

3 展望

盡管醫(yī)學(xué)在進(jìn)步，各種治療手段也在不斷更新，但是乳腺癌的發(fā)病率逐年升高且趨于年輕化不可否認(rèn)，乳腺癌在未來很長時期內(nèi)仍將是人類面臨解決的重大臨床問題。

IGF及其受體已被證實(shí)在胰腺癌等多種惡性腫瘤中明顯高表達(dá)[19]，且其表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)。靶向IGF系統(tǒng)，很有可能成為治療乳腺癌的策略之一。IGFBPS和IGFS可以通過自分泌等多種方式產(chǎn)生，與全身細(xì)胞的生長增殖活化有著密切關(guān)系[20]，并且與ER等系統(tǒng)之間具有復(fù)雜的調(diào)控作用。在乳腺癌患者血清或組織中，IGFBPS和IGFS的表達(dá)能夠在一定程度上推斷乳腺癌表型，因此，或可成為乳腺癌潛在的腫瘤分子標(biāo)志物。另外，針對IGF單抗和小分子藥物的應(yīng)用，有望提高乳腺癌的治療效果。綜上所述，IGF家族的研究進(jìn)展，將對乳腺癌的治療起到積極作用。