抗栓治療消化道損傷的中西醫(yī)防治研究進展

蟻楷宏,譚學瑞

蟻楷宏,譚學瑞,汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心 廣東省汕頭市 515041

0 引言

當前,我國人口老齡化問題日趨嚴重,心血管疾病發(fā)病率持續(xù)攀升.中國心血管健康與疾病報告顯示,我國心血管疾病患者高達3.3億人,城鄉(xiāng)居民主要疾病死亡構成比中,心血管疾病占據(jù)首位,每5例死亡中就有2例死于心血管疾病[1].抗栓治療是心血管疾病防治的基石,規(guī)范的抗栓治療可減少血栓形成風險,降低心血管不良事件的發(fā)生率[2,3].然而,抗栓治療是一柄“雙刃劍”,在防止血栓形成的同時,也可能會導致消化道損傷,增加消化道出血的風險;尤其是聯(lián)合應用兩種或兩種以上抗栓藥物時,患者的出血風險會顯著增加[4,5].此外,抗栓治療所引起的消化道不良反應還會降低患者對抗栓治療藥物的依從性,從而增加心血管事件的發(fā)生風險[6].因此,對于需要長期接受抗栓治療藥物的患者,如何有效防治藥物所引起的消化道損傷,最大程度地降低消化道出血及死亡風險呢?本文就抗栓治療所致消化道損傷的中西醫(yī)防治最新進展作一綜述.

1 抗栓治療致消化道損傷的機制

1.1 西醫(yī)發(fā)病機制 常用的抗栓治療藥物主要包括抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷等)和抗凝藥物(如華法林、利伐沙班等).阿司匹林可通過局部作用直接損傷消化道黏膜,還可通過全身作用抑制前列腺素合成從而造成消化道損傷,氯吡格雷為血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate receptor,ADP)受體拮抗劑,與阿司匹林聯(lián)用時可加重已有的黏膜損傷,導致消化道潰瘍形成和出血.華法林和利伐沙班不會直接引起消化道黏膜損傷,此類抗凝藥物所致胃腸道出血的機制可能與其對正常止血過程的干擾有關[7].

1.1.1 阿司匹林:阿司匹林在強酸性胃腔內(nèi)呈非離子化狀態(tài)和親脂性,允許它穿透胃黏液層到達上皮細胞,在上皮細胞內(nèi)較高pH環(huán)境下,允許阿司匹林解離和捕獲氫離子,進而在細胞內(nèi)集聚直接造成局部胃黏膜上皮細胞損傷[8].此外,阿司匹林還可抑制胃黏膜環(huán)氧化酶活性,從而抑制內(nèi)源性前列腺素合成,影響?zhàn)ひ汉吞妓釟潲}的合成與分泌、導致上皮細胞增殖和胃黏膜血流量的減少,使胃黏膜更容易受到損傷,且損傷后更難自愈[9].

1.1.2 ADP受體拮抗劑:新生血管生成對胃腸道黏膜損傷的修復至關重要.ADP受體拮抗劑主要通過與血小板ADP膜上的P2Y12受體結合,抑制在愈合過程中起關鍵作用的血小板聚集,影響各種血小板衍生的生長因子的釋放,進而阻礙新生血管生成,不利于受損黏膜的修復,影響潰瘍愈合[10].因此,ADP受體拮抗劑雖不直接損傷消化道黏膜,但其抗血管生成作用卻能加重已有的黏膜損傷,影響如胃糜爛、非甾體類消炎藥物和幽門螺桿菌感染等引起的消化道潰瘍的愈合,增加此類患者消化道出血風險[11,12].

1.1.3 華法林和直接口服抗凝劑 華法林主要通過抑制肝細胞維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和S的合成,需在體內(nèi)已合成凝血因子消耗完畢后才可產(chǎn)生抗凝作用.直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants,DOACs)主要為直接選擇性Ⅱa因子抑制劑(如達比加群酯)和直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班).Ⅱa因子在凝血過程中具有核心作用,直接選擇性Ⅱa因子抑制劑不需要結合抗凝血酶Ⅲ,特異性阻滯Ⅱa因子的活性,從而阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,阻斷了“凝血瀑布”的最末步驟.Ⅹa因子是外源性及內(nèi)源性凝血途徑的交匯點,直接Ⅹa因子抑制劑通過與Ⅹa因子的活性位點結合,阻止凝血酶原轉變?yōu)槟笍亩l(fā)揮抗凝作用,抗血栓特異性強,對Ⅱa因子誘導的血小板聚集沒有作用.與華法林比較,DOACs致命性出血(如顱內(nèi)出血)發(fā)生率較低,但消化道出血發(fā)生率卻明顯高于華法林,目前其具體機制尚不清楚,可能與DOACs在胃腸道黏膜的不完全吸收有關[13].

1.2 中醫(yī)發(fā)病機制 根據(jù)抗栓治療藥物致消化道損傷的相關臨床表現(xiàn),中醫(yī)可將其歸于“胃脘痛”、“痞滿”等,其病位在胃,與肝、脾和腎有關.多數(shù)醫(yī)家認為藥毒傷胃是其主要的病因,抗栓治療藥物作為一種外來實邪,首先侵犯中焦脾胃,所以最易使人體的脾胃功能受損.然而,臨床上并不是所有服用此類藥物的患者都發(fā)生胃腸道損傷,其發(fā)病與否與機體的正氣是否充足、脾胃功能是否健旺密切相關[14].正氣存內(nèi),邪不可干;邪之所湊,其氣必虛.服用抗栓藥物患者多為老年人,臨床證型本就多虛、多瘀.長期服用此類藥品后,使中焦氣血運行不暢,局部瘀血阻滯,不通則痛,加之脾胃運化不力,生化乏源,不榮則痛.脾虛失于運化水液,使痰濕內(nèi)生,濕邪蘊釀日久可從熱化,可引起胃脘脹悶灼熱、嘈雜、食欲不振、口干口苦及舌紅苔膩等胃脘濕熱之證;加之久病,服藥過多,脈絡受損,繼而出現(xiàn)嘔血或便血等血證[15-17].

2 抗栓治療消化道損傷的高危因素

2.1 高齡 高齡是抗栓治療患者發(fā)生消化道損傷的一個重要危險因素.最近的一項薈萃分析結果表明,與不服用阿司匹林者相比,服用阿司匹林的老年患者的發(fā)生消化道大出血的風險明顯增加[18].在老年患者中,口服抗凝藥物,尤其是DOACs會增加下消化道出血的風險,其原因可能與老年人結腸血管發(fā)育不良或結腸憩室出血有關[19].目前研究表明[20],無論單藥抗栓治療還是聯(lián)合用藥,消化道出血的風險均會隨著年齡的增長而增加,尤其是75歲以上的老年患者.

2.2 幽門螺桿菌感染 長期服用阿司匹林和幽門螺桿菌感染均是消化性潰瘍的獨立危險因素,兩者共存時會顯著增加患者消化道出血的風險[21,22].美國心臟病學會基金會、美國胃腸道疾病學會以及美國心臟協(xié)會聯(lián)合發(fā)表專家共識也明確指出幽門螺桿菌感染會增加服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療患者的上消化道出血風險[4].一項隊列研究發(fā)現(xiàn)[23],幽門螺旋桿菌感染能顯著增加服用非阿司匹林抗血小板藥物患者消化性潰瘍出血的風險,而口服抗凝劑的幽門螺旋桿菌感染患者的消化道出血風險則無明顯增加.

2.3 消化性潰瘍或消化道出血病史 大量證據(jù)顯示[11,22],既往有消化性潰瘍或消化道出血病史的抗血小板治療患者出現(xiàn)消化道損傷的危險性明顯增加,是其繼發(fā)上消化道出血的高危因素.阿司匹林對胃黏膜的損傷以及ADP受體拮抗劑的抗血管生成作用均能影響消化道潰瘍的愈合,繼而引發(fā)上消化道出血.

2.4 聯(lián)合用藥 研究顯示[24],氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療可使患者的胃腸道出血風險增加2-3倍,聯(lián)合使用抗血小板藥物與抗凝藥物將使患者上消化道出血的風險增加60%,其下消化道出血的風險也將增加30%[25].合用其他非甾體類消炎藥、糖皮質(zhì)激素或降脂藥也會增加其消化道損傷的發(fā)生風險[26].此外,一些中藥的有效成分具有抗凝和抗血小板活性,如丹參的丹參酮ⅡA能夠顯著降低華法林的血漿蛋白結合率,使血漿游離華法林濃度增加;銀杏黃酮槲皮素呈濃度依賴性抑制CYP3A4和CYP2C9的活性,水飛薊素能中度抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9酶的活性,可降低抗栓藥物的代謝而增強其抗血栓作用,同時也增加其出血的潛在風險; 紅花中的羥基紅花黃色素A能夠抑制花生四烯酸誘導的血小板聚集,當歸中的阿魏酸能夠抑制血小板活化因子誘導的血小板聚集[27-30].因此,活血化瘀類中藥紅花和當歸與氯吡格雷聯(lián)用并不能增強氯吡格雷抗血栓形成作用,反而使凝血酶原時間和凝血酶時間顯著延長,增強了氯吡格雷對出血時間的不良影響[29,30].此外,銀杏制劑類中成藥也可使血小板聚集減少,與華法林合用時可增加患者出血的風險[26].臨床上應用中藥治療時需要注意藥物與抗栓藥物之間的相互作用,慎用上述藥物,如需使用時應加強監(jiān)測和評估出血的潛在風險.

2.5 中醫(yī)證型 中醫(yī)認為冠脈支架術后強化雙聯(lián)抗血小板引起的消化道出血的主要內(nèi)因在于脾胃氣虛,導致胃部膜絡抵御外邪的能力下降,可產(chǎn)生瘀血、食滯、痰飲等病理產(chǎn)物[15];而抗血小板藥物損傷胃黏膜還可導致血瘀中阻,氣虛血瘀證與雙聯(lián)抗栓治療引起的消化道損傷存在一定相關性,是消化道出血的高危因素[31].此外,臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn),阿司匹林相關性消化道出血以脾胃濕熱為主要證型,中醫(yī)證型分布呈脾胃濕熱＞胃陰不足＞肝胃不和＞胃絡瘀阻＞脾胃虛寒的趨勢[32].

2.6 其他因素 除了上述因素外,既往研究還提及其他一些消化道損傷的高危因素,如吸煙、酗酒、肥胖、有消化不良或胃食管返流癥狀、結腸憩室、糖尿病和腎功能衰竭等,這些危險因素將大大增加患者抗栓治療過程中消化道出血的風險.

3 抗栓治療相關消化道損傷的防治

3.1 嚴格掌握抗栓治療的適應證,合理用藥 抗栓治療在降低患者心血管不良事件發(fā)生率的同時,在一定程度上會損傷消化道黏膜,增加消化道出血的風險;臨床醫(yī)生必須嚴格掌握抗栓治療的適應證,規(guī)范用藥.抗栓藥物的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加,但消化道損傷風險卻隨劑量加大而顯著增加.長期使用抗栓藥物時,應將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量,即阿司匹林75-100 mg/d,氯吡格雷75 mg/d.由于華法林治療窗窄,使用時應常規(guī)監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio,INR)來及時調(diào)整用藥劑量,將INR維持在2.0-2.5之間.對于長期使用抗血小板藥物的患者,服藥1年內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段,3個月時達到高峰.因此,臨床醫(yī)生應注意監(jiān)測患者消化道損傷的發(fā)生情況,定期行糞便潛血和血常規(guī)等相關檢查.此外,還應進一步篩查和識別消化道損傷的高危人群,具有高危因素的患者盡量避免聯(lián)合應用兩種或兩種以上的抗栓藥物[3,33].

3.2 根除幽門螺桿菌 幽門螺桿菌感染是消化性潰瘍的主要病因,對于既往有消化性潰瘍病史且長期服用小劑量阿司匹林的幽門螺桿菌感染患者,根除幽門螺桿菌可有效預防潰瘍復發(fā),降低出血風險;對于無消化性潰瘍的患者,根除幽門螺桿菌對其消化道損傷的防治效果仍存在爭議[34].盡管如此,對于計劃長期接受抗栓治療的患者,進行幽門螺桿菌感染的檢測和治療仍是十分必要的[35].

3.3 質(zhì)子泵抑制劑 質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)是目前國內(nèi)外指南一致推薦的預防和治療抗血小板藥物相關上消化道損傷的首選藥物.DOACs利伐沙班用于預防動脈粥樣硬化患者心血管事件Ⅲ期臨床試驗COMPASS研究的事后分析結果顯示,對于不存在消化道損傷危險因素的抗凝治療患者,常規(guī)給予PPI治療沒有益處;但是對于存在消化道損傷高危因素的患者,聯(lián)用PPI可以降低消化道出血發(fā)生風險,尤其是那些已有消化道損傷的患者,PPI的保護作用更為明顯[36].對于服用抗血小板藥物和或抗凝藥物的患者,PPI療程應維持多長時間,目前尚無相關研究.大多學者認為,只要患者存在危險因素,PPI治療就應該持續(xù).在大多數(shù)情況下,許多抗栓治療患者都將接受長期PPI治療.臨床上應注意長期使用PPI可能帶來的一些不良后果,如骨折、細菌性腸道感染等[37].值得注意的是,PPI與氯吡格雷競爭性拮抗CYP2C19酶,抑制氯吡格雷抗血小板反應性,可能會潛在地降低氯吡格雷的抗血小板作用,臨床上應避免使用與氯吡格雷相互作用較強的PPI,如奧美拉唑和埃索美拉唑.盡管如此,隨著普拉格雷和替格瑞洛等新型抗血小板藥物的推廣應用,上述問題將不復存在.普拉格雷主要通過CYP3A4、CYP2B6在肝臟中代謝,較少通過CYP2C19途徑,替格瑞洛為非前體藥物,經(jīng)腸道吸收后不需肝臟代謝,直接作用于血小板的ADP受體.因此,對于出血高?；颊呖煽紤]使用普拉格雷或者替格瑞洛聯(lián)用PPI.

3.4 腸道損傷的防治 由于PPI在服用抗栓治療藥物患者中的廣泛應用,胃、十二指腸潰瘍出血等不良事件已得到有效控制.然而對于抗栓治療相關性腸道損傷,尤其是下消化道出血,目前尚無有效的防治措施.目前研究表明,米索前列醇對于阿司匹林引起的小腸黏膜損傷有一定療效[38];但其副作用也十分明顯,嚴重腹瀉和腹痛等胃腸道不良反應發(fā)生頻率很高,并不適合長期服用.此外,腸道微生物群在阿司匹林和非甾體抗炎藥相關腸黏膜病變發(fā)病機制中具有重要作用,調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成,增加具有抗炎特性的益生菌比例,也可降低阿司匹林所致腸黏膜損傷的發(fā)生風險[39].

3.5 中醫(yī)中藥 目前中醫(yī)對抗栓治療相關消化道損傷的防治多以調(diào)理脾胃為本,再對癥輔以止血、化瘀、止痛等治法.一些學者建議在西藥常規(guī)治療基礎上加用溫中健脾益氣類中藥如生姜、大棗之類可有效減輕雙聯(lián)抗血小板治療所致的胃黏膜損傷[15];也有學者根據(jù)抗栓治療患者多為氣虛血瘀證型的情況,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上,采用益氣活血的中藥復方,能有效緩解雙聯(lián)抗血小板治療所導致的消化道不良癥狀,降低消化道出血并發(fā)癥的發(fā)生率[40].在服用達比加群/華法林的心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征患者中,聯(lián)用益氣活血中藥的療效更佳,其出血事件發(fā)生率和胃腸道不良反應發(fā)生率均低于未使用中藥組[41].此外,研究還發(fā)現(xiàn)一些中醫(yī)特色療法如穴位貼敷配合穴位按摩可明顯改善消化性潰瘍患者的臨床癥狀及再生黏膜功能學成熟度、保護胃腸黏膜,改善患者脾胃功能[42,43].薈萃分析顯示,相對于單純西藥療法,配合針灸治療可有效提高消化性潰瘍愈合率與幽門螺桿菌的根除率[44].因此,中醫(yī)中藥在抗栓治療相關消化道損傷的防治方面具有廣闊的應用前景.

4 消化道損傷后抗栓治療的停用與重啟

對于長期使用抗栓藥物的患者,發(fā)生消化道損傷時是否停用抗栓治療,應充分評估心血管獲益和消化道損傷風險比,權衡利弊.對于具有心血管病高危因素而出血風險相對較低的患者,可不停用抗栓治療,對于聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物患者,可適當減少抗栓藥物種類和劑量.但如果患者存在活動性出血,甚至發(fā)生嚴重消化道出血威脅生命時,常需停用抗栓藥物直至出血情況穩(wěn)定.因長期中斷抗栓治療將顯著增加患者心血管不良事件的發(fā)生風險,一旦出血情況穩(wěn)定后,應盡早恢復抗栓治療.對于服用抗血小板藥物致消化道出血患者重啟抗栓治療的適當時機,目前研究證據(jù)仍十分有限.大多數(shù)指南均建議患者在內(nèi)鏡止血后應立即恢復抗血小板治療.歐洲胃腸內(nèi)鏡學會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)最新指南建議,對于以低劑量阿司匹林單藥作為心血管疾病二級預防的上消化道出血患者,不應間斷服用阿司匹林;如果因任何原因中斷服用,最好在3-5天內(nèi)重新服用阿司匹林;對于雙抗血小板治療患者,也不應停用阿司匹林,而停用的另一種抗血小板藥物也應在5天內(nèi)重新啟用[45].對于需要長期抗凝治療的患者,國內(nèi)外指南均建議應充分評估每個患者血栓形成和再發(fā)出血的風險,以確定抗凝治療重啟的時機.內(nèi)鏡止血成功后,如果患者再出血的風險較低,應盡快重新使用抗凝藥物.對于華法林相關性上消化道出血,如果患者存在高血栓栓塞風險,亞太地區(qū)胃腸病學協(xié)會(Asian Pacific Association of Gastroenterology,APAGE)指南推薦應用肝素進行橋接治療并在內(nèi)鏡止血成功后3天內(nèi)重啟華法林治療[46];ESGE指南同樣推薦使用皮下低分子肝素作為橋接治療,維生素K拮抗劑也應盡早使用,出血情況得到穩(wěn)定控制后應立即恢復抗凝治療,最好在停藥7天內(nèi)重啟華法林治療[45].對于DOACs相關性消化道出血,考慮該類藥物半衰期短,其在體內(nèi)的殘余抗凝作用在停用后3天內(nèi)下降到最低水平.因此,APAGE指南建議,除了腎功能下降的患者,其他患者停用后3天內(nèi)應盡快重啟DOACs治療.

5 結論

綜上所述,消化道損傷是抗栓治療最常見的不良反應,近年來隨著中西醫(yī)結合的發(fā)展以及抗栓治療相關消化道損傷機制研究的不斷深入,相應的防治措施也在不斷更新.PPI能顯著降低抗栓治療患者相關上消化道損傷及出血的發(fā)生風險,是消化道損傷防治的首選藥物.中醫(yī)治療強調(diào)該病以調(diào)理脾胃為本,并充分發(fā)揮未病先防、已病防變的“治未病”特色.因此,中醫(yī)中藥在防治抗栓治療消化道損傷方面也具有一定優(yōu)勢,但臨床上應用中藥治療時應注意一些中藥成分與抗栓藥物之間的相互作用.抗栓治療患者由于長期服用藥物出現(xiàn)各種胃腸道不適癥狀,加之自身久病體虛、脾胃虛弱,運用中醫(yī)針灸推拿、穴位貼敷等外治法可有效避免口服給藥對腸胃功能的不利影響,可作為今后中西醫(yī)防治消化道損傷的研究方向.當患者發(fā)生消化道出血后,抗栓治療的停用與重啟應當遵循個體化的原則,充分評估心血管獲益和消化道損傷風險比,依據(jù)患者實際情況而定,權衡利弊.