終末期肝病合并遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥并存地中海貧血1例*

張麗麗 胡建華 勾春燕 呂文良△

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院感染疾病科 (北京， 100053) 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心

終末期肝病(ESLD)是指各種慢性肝病的晚期階段，包括各種原因?qū)е碌母斡不?、肝衰竭和肝癌，以黃疸、脾大、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)為主。遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥(HS)是一種遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷導(dǎo)致的溶血性疾病，膜蛋白缺陷導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定出現(xiàn)紅細(xì)胞形態(tài)異常，形成無(wú)中心淺染區(qū)的球形紅細(xì)胞，因紅細(xì)胞膜表面積減少和細(xì)胞球化后變形能力降低而容易被破壞出現(xiàn)溶血[1]。地中海貧血是一種a或β珠蛋白基因缺失或缺陷導(dǎo)致其珠蛋白鏈合成受抑制，導(dǎo)致紅細(xì)胞在脾內(nèi)被破壞引起溶血。其典型特征之一是小細(xì)胞、低色素性貧血[2]。既往報(bào)道患有HS同時(shí)并存地中海貧血的患者數(shù)量并不多見(jiàn)[3,4]。本例患者確診為終末期肝病合并遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥并存地中海貧血，為少見(jiàn)病例。希望通過(guò)此病例報(bào)告可以為臨床提供些許思路。

1 病例

患者，女性，57歲，因“肝病史7年余，嗜睡意識(shí)障礙6 d?！庇?020年10月25日就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院?；颊?013年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化，2015年因嘔血先后于航天總醫(yī)院行食管胃底靜脈曲張?zhí)自委?、組織膠治療，后反復(fù)出現(xiàn)腹水。2018年因門(mén)靜脈高壓在北京某醫(yī)院行TIPS手術(shù)治療，術(shù)后反復(fù)發(fā)生肝性腦病，予住院對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院。近日來(lái)意識(shí)不清，現(xiàn)為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治收入科?；颊叱錾鷷r(shí)診斷為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥合并地中海貧血，反復(fù)多次輸血治療。查體：體溫36.0℃， 呼吸20次/min，血壓107/45 mmHg。發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)中等，精神可，重度貧血面容。全身皮膚重度黃染，周身散在皮下出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜重度黃染。雙肺呼吸音粗，可聞及散在的細(xì)濕啰音。心音有力，心率82次/min，律齊，心尖部未聞及收縮期雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛。輔助檢查：2020年10月25日我院化驗(yàn)結(jié)果提示血氨(NH3)185 μg/dl，WBC 4.77×109/L，淋巴細(xì)胞百分比(LYMPH%) 13.2%，RBC 1.00×1012/L，Hb 37 g/L，紅細(xì)胞平均體積(MCV)122.0 fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量(MCH)37 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)303 g/L，紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW CV)26.9%，血小板(PLT)6.2×109/L，凝血酶原時(shí)間(PT)19.5 s，凝血酶原活動(dòng)度(PT)51%,凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.73 INR，凝血酶時(shí)間20.2 s，總膽紅素(TBil)223.1 μmol/L，直接膽紅素(DBil)107.6 μmol/L，白蛋白(Alb)28.7 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)5 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)23 U/L，鈉(Na)132.4 mmol/L，鉀(K)3.19 mmol/L，氯(Cl)97.6 mmol/L，尿素(UREA)8.08 mmol/L，肌酐(CREA)84 μmol/L，二氧化碳結(jié)合力(CO2)26.6 mmol/L，總鐵結(jié)合力(TIBC)23 μmol/L，鐵蛋白(FERR)655 ng/ml。腹部CT：肝硬化，脾大，腹盆腔積液，TIPS術(shù)后；膽囊炎，膽囊結(jié)石；脾包膜下積液可能?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，積極予以輸血、保肝、退黃、脫氨等治療后神志轉(zhuǎn)清，本次以肝性腦病入院，目前神志已轉(zhuǎn)清，準(zhǔn)予出院，囑患者不適隨診。但患者為慢性肝功能衰竭，肝功能差，遠(yuǎn)期預(yù)后差。

2 討論

本患者為終末期肝病合并遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥并存地中海貧血，患者最突出的問(wèn)題是貧血、黃疸及膽囊結(jié)石，但該患者的貧血、黃疸及膽石癥并非由一種疾病所導(dǎo)致，所以臨床表現(xiàn)出來(lái)的特點(diǎn)不典型，需認(rèn)真分辨。

2.1 貧血 患者入院時(shí)查RBC 1.00×1012/L，Hb 37 g/L，為重度貧血；紅細(xì)胞平均體積(MCV)122.0 fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量(MCH)37 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)303 g/L為大細(xì)胞性貧血。肝硬化進(jìn)展往往伴有食管胃底靜脈曲張破裂出血，常因大量嘔血、便血導(dǎo)致血紅蛋白的急劇下降；而HS和地中海貧血是不同的遺傳性溶血性疾病，為長(zhǎng)期慢性失血導(dǎo)致血色素的下降，三者共同導(dǎo)致了患者的貧血狀態(tài)。單純的地中海貧血典型特征之一是小細(xì)胞低色素性貧血，HS和ESLD導(dǎo)致的貧血與地中海貧血的MCV和MCHC為變化相反的指標(biāo)，該患者出現(xiàn)的貧血與地中海貧血典型的小細(xì)胞低色素性貧血相反，也與上消化道出血導(dǎo)致的正細(xì)胞正色素性貧血不符。所以患者出現(xiàn)特殊類(lèi)型的貧血，主要考慮該貧血是由于患者同時(shí)患有ESLD、HS和地中海貧血，不同疾病導(dǎo)致的貧血之間出現(xiàn)了相互干擾并彼此抵消。既往研究表明[5]，隨著肝硬化病程進(jìn)展為肝硬化失代償期時(shí)，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)會(huì)顯著增加，肝硬化患者失代償期時(shí)的紅細(xì)胞分布寬度>代償期時(shí)的紅細(xì)胞分布寬度>正常人群的紅細(xì)胞分布寬度。有消化道出血的患者紅細(xì)胞分布寬度>無(wú)消化道出血者。貧血嚴(yán)重程度不同其紅細(xì)胞分布寬度也不同，貧血越重，其紅細(xì)胞分布寬度值越大。該患者明確診斷為乙型肝炎肝硬化失代償期、上消化道出血及重度貧血，其RDW-CV 26.9%，與既往研究結(jié)果一致。

2.2 膽囊結(jié)石 患者高齡，明確診斷為HS、乙型肝炎肝硬化失代償期，Child 評(píng)分為C級(jí)，反復(fù)出現(xiàn)腹水且伴有較高的血清TBil，多種病理因素均增加了該患者發(fā)生膽囊結(jié)石的機(jī)率。有文獻(xiàn)提示[6]，遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥并發(fā)膽囊結(jié)石的幾率為30%，國(guó)內(nèi)外研究亦證明肝硬化患者并發(fā)膽囊結(jié)石的發(fā)生率高于非肝硬化患者，如湯紹輝等[7]研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化合并膽囊結(jié)石的發(fā)生率29.2%(104/356)明顯高于無(wú)肝臟疾病合并膽囊結(jié)石者的7.0%(22/314)。劉斌等[8]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化較非肝硬化患者，膽囊結(jié)石的發(fā)生率升高2～3倍，乙型肝炎肝硬化根據(jù)Child-pugh肝功能分級(jí)，Child A級(jí)、Child B級(jí)及ChildC級(jí)肝硬化患者合并膽囊結(jié)石的發(fā)生率相比21.5%(40/186)<33.3%(41/123)<51.1%(24/47)。

2.3 黃疸 患者TBil 223.1 μmol/L，DBil 107.6 μmol/L，膽紅素明顯升高。一般而言，溶血性貧血的患者大量溶血時(shí)血液中的非結(jié)合膽紅素增高，而肝病引起的肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞損傷則表現(xiàn)為以結(jié)合膽紅素升高為主[9]?；颊邽檫z傳性球形紅細(xì)胞增多癥并存地中海貧血的溶血性貧血患者，本應(yīng)為間接膽紅素升高，但該患者的血清結(jié)合膽紅素/總膽紅素的比值為48%，和既往研究結(jié)果相反。說(shuō)明患者的肝病史和溶血史共同造成了患者的膽紅素異常，既不是典型的間接膽紅素增高，也不是典型的肝細(xì)胞性黃疸的直接膽紅素升高。所以在臨床中如遇到膽紅素異常升高且不典型時(shí)，應(yīng)多角度去思考分析。慢性溶血性貧血患者由于長(zhǎng)期高膽紅素血癥、貧血和缺氧的出現(xiàn)，可加重肝功能損害，大量紅細(xì)胞被破壞后沉積于肝臟，加重肝細(xì)胞的負(fù)擔(dān)[10]。而肝硬化患者因失代償期出現(xiàn)的脾大又會(huì)進(jìn)一步加速紅細(xì)胞的破壞，長(zhǎng)期以往患者出現(xiàn)了血紅蛋白極低以及膽紅素升高的表現(xiàn)。

綜上所述，當(dāng)臨床患者出現(xiàn)與自身疾病不相符的異?；?yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)多方面考慮，從疾病本身出發(fā)分析其形成機(jī)制，以提高整體的診療效果。