幽門螺旋桿菌感染與大腸息肉及大腸癌的關(guān)系研究

孔 娜，王建剛，殷 芳，張 帆

（云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650000）

大腸息肉（colorectal polyps）因無特殊臨床癥狀很少被重視，但偶爾也有少數(shù)患者因出現(xiàn)大便性狀改變、次數(shù)增多、便血等就醫(yī)，腸鏡檢查是發(fā)現(xiàn)腸息肉的重要手段，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜隆起性腫物或表面結(jié)節(jié)顆粒狀隆起，可分為有蒂、無蒂、亞蒂息肉。治療主要依靠內(nèi)鏡下摘除，大腸息肉發(fā)病因素眾多，目前認(rèn)為主要與性別、肥胖、吸煙、飲酒、高脂血癥、尿酸異常、2 型糖尿病、腸道炎癥、腸道微生物、膽道疾病、便秘、遺傳因素有關(guān)。大腸癌包括直腸癌和結(jié)腸癌，是較為常見的惡性腫瘤，近年來大腸癌的發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢。我國大腸癌發(fā)病年齡多為40～60歲，從50 歲開始明顯上升，但近年來大腸惡性腫瘤的發(fā)病有年輕化趨勢。治療主要以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔以化療。因?yàn)橄倭鲂韵⑷鈱儆诎┣凹膊?，因此預(yù)防的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)及治療大腸息肉。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是一種微厭氧、螺旋形彎曲的革蘭染色陰性菌，它是人體內(nèi)最常見的病原體之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)在世界人口中約有50%的人感染Hp，在中國Hp 的感染率為40%～70%[1]，已被世界衛(wèi)生組織列為一類致癌物。近年來，越來越多學(xué)者著手研究Hp 感染與大腸息肉、大腸癌的關(guān)系，但它們之間是否有相關(guān)性及其發(fā)病機(jī)制尚無定論，本文就Hp感染與大腸息肉的相關(guān)性研究進(jìn)展及其可能發(fā)病機(jī)制作一綜述，旨在進(jìn)一步明確Hp 感染與大腸息肉及大腸癌的關(guān)系，對臨床診治策略及預(yù)防大腸癌的發(fā)生提供一定參考意見。

1 Hp 感染與大腸息肉的關(guān)系

1997 年Meucci G 等[2]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉患者中的HP 感染率高于健康人群，特別是結(jié)直腸腺瘤性息肉患者更明顯，這一研究表明大腸息肉與Hp感染之間可能存在相關(guān)性。此后更多學(xué)者加入了這兩種疾病的相關(guān)性研究中，并逐漸成為近年來研究的熱點(diǎn)，有研究顯示[3-6]，Hp 與結(jié)腸息肉存在相關(guān)性，認(rèn)為Hp 感染是大腸息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

1.1 Hp 感染與息肉發(fā)生部位的關(guān)系 涂宏飛等[5]研究顯示，腸息肉組患者Hp 檢測陽性率明顯高于健康體檢者，且不同部位息肉Hp 感染率也不相同，左半結(jié)腸（直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸）息肉患者Hp 感染率明顯高于健康體檢者，而橫結(jié)腸及右半結(jié)腸（升結(jié)腸、回盲部）息肉患者Hp 感染率和健康體檢者比較無明顯差異，這說明Hp 感染主要影響左半結(jié)腸息肉發(fā)生。而王鶴[7]的研究將結(jié)直腸息肉患者按發(fā)生部位分為左半結(jié)腸、右半結(jié)腸和全結(jié)腸，并對三組患者Hp 陽性率進(jìn)行檢驗(yàn)，但三組患者間檢驗(yàn)結(jié)果無差異，提示Hp 感染與大腸息肉發(fā)生部位無相關(guān)性，與過往研究結(jié)果一致[8，9]。分析造成研究結(jié)果存在差異的原因可能是納入研究的樣本量不同、對樣本選擇偏倚、定義Hp 感染方式不同等。因此，腸息肉發(fā)生部位與HP 感染是否存在相關(guān)性還需更多研究來證實(shí)。

1.2 Hp 感染與大腸息肉病理類型的關(guān)系 有研究顯示[10]，Hp 感染是結(jié)直腸息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其感染與結(jié)直腸息肉發(fā)病相關(guān)，尤其與腺瘤性息肉發(fā)病相關(guān)。研究顯示[11]，Hp 感染者發(fā)生腺瘤樣息肉風(fēng)險(xiǎn)增加65%～90%，結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加20%～40%，由此可見Hp 感染與腺瘤性息肉的關(guān)系更密切。腺瘤性息肉屬于癌前疾病，因此Hp 感染在臨床上應(yīng)引起更多重視。嚴(yán)波等[12]研究發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉患者Hp 感染率均高于非大腸息肉組患者，而腺瘤性和非腺瘤性息肉病人的Hp 感染率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明Hp 感染和大腸息肉病理類型無關(guān)。Selgrad M 等[13]發(fā)現(xiàn)Hp 感染可以增加腺瘤伴輕度不典型增生發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并不增加腺瘤伴重度不典型增生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。付成峰[14]的一項(xiàng)納入202 例患者的研究結(jié)果顯示Hp 感染與大腸息肉發(fā)生及癌變風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，從病理類型進(jìn)行比較得出管狀腺瘤、管狀-絨毛狀腺瘤、低級別上皮內(nèi)瘤變、大腸癌患者Hp 陽性率明顯升高，而增生性息肉、高級別上皮內(nèi)瘤變者Hp 陽性率與結(jié)腸鏡檢查正常者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明Hp 感染主要增加腺瘤性腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而并非增加所有病理類型息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Jones M 等[15]研究顯示Hp 感染顯著增加管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不增加絨毛狀腺瘤風(fēng)險(xiǎn)。提示Hp 感染增加管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，至于是否增加增生性息肉、絨毛狀腺瘤、高級別上皮內(nèi)瘤變等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)還需更多研究證實(shí)。張靜等[16]學(xué)者在研究中通過實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-qPCR）方法在糞便和腸黏膜組織中檢測到Hp，且發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者和腺瘤性息肉患者的Hp 拷貝數(shù)均高于正常人。說明腸黏膜組織中的Hp數(shù)量主要受腸腔內(nèi)環(huán)境影響，結(jié)直腸腺瘤性息肉甚至結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展可能與Hp 有關(guān)，但其因果關(guān)系、致病機(jī)制尚未明確?？傊鄶?shù)學(xué)者認(rèn)為Hp感染增加了腺瘤性息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但也有部分學(xué)者認(rèn)為二者之間無相關(guān)性，分析原因可能是因?yàn)榧{入樣本標(biāo)準(zhǔn)不同、研究樣本量偏少、Hp 檢測方式不同、未剔除混雜因素等。

1.3 Hp 感染與大腸息肉患者性別的關(guān)系 付成峰等[17]的一項(xiàng)納入1605 例患者的研究結(jié)果顯示，Hp 感染顯著增加女性腺瘤息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Nam JH 等[18]研究顯示不同性別的人群中Hp 感染與大腸息肉發(fā)生的關(guān)系不同，Hp 感染顯著增加女性大腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入3792 例結(jié)直腸腺瘤和3488 例結(jié)直腸癌研究表明[19]，幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸瘤變風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，女性患者更明顯。另有研究結(jié)果顯示[20]，在40～80 歲的患者中，幽門螺桿菌感染增加了結(jié)直腸腺瘤和腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，女性患者的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。但是有學(xué)者研究結(jié)果顯示[12]，雖然大腸息肉患者Hp 感染率可明顯升高，但男、女性大腸息肉患者Hp 感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析大腸息肉發(fā)生存在性別差異的可能原因包括遺傳因素、生活方式、性激素水平差異等。有研究表明[21]，雌激素是結(jié)直腸息肉的保護(hù)因素，可降低結(jié)直腸息肉發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者認(rèn)為[22]，高循環(huán)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）濃度和黏膜IGF-1 受體表達(dá)可能在結(jié)直腸癌的形成和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，IGF-1 及其受體可能在癌變前被激活，可能通過影響息肉上皮細(xì)胞增殖與平衡改變導(dǎo)致腺窩結(jié)構(gòu)的異常，從而促進(jìn)腺瘤性息肉的生長和惡化轉(zhuǎn)變。而雌激素可降低IGF-1 水平，所以女性患者大腸息肉發(fā)病率更低。但導(dǎo)致Hp感染的女性患者大腸息肉發(fā)病率更高的機(jī)制目前尚不明確，所以Hp 感染與大腸息肉發(fā)生是否存在性別差異以及其可能影響機(jī)制有待進(jìn)一步分析研究。

1.4 Hp 感染與大腸息肉患者種族的關(guān)系 有研究顯示[23，24]，非裔美國人Hp 感染可能增加大腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而西班牙裔美國人大腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與Hp感染無關(guān)。提示不同族裔或地域人群Hp 感染與大腸息肉之間關(guān)系存在差異。目前全球Hp 感染率較高，但各國家間有明顯不同，患病率存在年齡、種族和社會經(jīng)濟(jì)學(xué)特征差異，發(fā)展中國家感染率明顯高于其他發(fā)達(dá)國家。因此二者的關(guān)系還需更多、更大樣本的研究來明確。

總之，大部分學(xué)者支持Hp 感染與腸息肉發(fā)病相關(guān)的觀點(diǎn)，然而有一些研究結(jié)果認(rèn)為Hp 感染與結(jié)腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間沒有相關(guān)性。國外學(xué)者[25，26]通過病例對照和隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染與發(fā)生結(jié)腸腺瘤性息肉間沒有相關(guān)性、血清Hp 抗體陽性人群并不增加腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，說明Hp 感染與腸息肉的發(fā)生無關(guān)。Siddhehwar RK 等[27]研究顯示，與無腸息肉的健康患者相比，結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌患者的血清幽門螺桿菌感染率并沒有升高。這些結(jié)果和Hp 感染與大腸息肉的發(fā)生相關(guān)的推論相反。分析造成研究差異的原因可能與選取的樣本差異和Hp 檢測方法不同有關(guān)。目前Hp 檢測方法較多，如碳13尿素呼氣試驗(yàn)、碳14 尿素呼氣試驗(yàn)、Hp 培養(yǎng)、免疫學(xué)檢測血清抗Hp 抗體、Hp-DNA 檢測、內(nèi)鏡下快速尿素酶實(shí)驗(yàn)、胃黏膜活檢等，不同的檢測方式所得到Hp 感染率不同，因此所得研究成果存在差異。值得注意的是血清Hp 抗體檢測僅提示患者既往感染過幽門螺旋桿菌，不代表現(xiàn)狀感染，因此可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

2 Hp 感染與大腸癌的關(guān)系

大腸癌是大腸黏膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，預(yù)后不良，死亡率高，目前病因并不十分清楚，絕大多數(shù)歸咎于大腸腺瘤的惡變，部分直接起源于大腸正常黏膜生發(fā)中心的干細(xì)胞即denove 癌，極少部分是增生性息肉通過鋸齒狀瘤變發(fā)展為癌。大腸癌是發(fā)病率及死亡率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者及家人生活質(zhì)量。因此眾多學(xué)者致力于研究大腸癌的致病因素以盡量避免疾病發(fā)生發(fā)展。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[28]，結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸癌患者Hp 感染率明顯高于正常人群，這說明Hp 感染和結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸癌的發(fā)病存在相關(guān)性。董一凡等[29]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌患者Hp 感染發(fā)生率高于健康對照組，其中結(jié)直腸息肉患者息肉體積大、數(shù)量多者Hp 感染發(fā)生率更高。另外魏以召等[30]學(xué)者通過碳14 尿素呼氣試驗(yàn)方法檢測Hp 感染率，并比較結(jié)腸息肉組、結(jié)腸癌組和無息肉患者Hp 感染率，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉組和結(jié)腸癌組患者Hp 感染率明顯高于對照組，認(rèn)為Hp 感染與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌發(fā)展存在一定相關(guān)性，Hp 感染可作為結(jié)腸息肉及結(jié)腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。江開晰等[31]等的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組患者Hp 感染率高達(dá)71.7%，病理結(jié)果未見器質(zhì)性病變者Hp 感染率為16.6%，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明Hp 感染和結(jié)腸癌發(fā)病之間存在相關(guān)性。Yang F 等[32]研究顯示幽門螺桿菌感染和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)關(guān)系。但也有少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[33]，結(jié)腸腺癌組和正常對照組患者Hp 感染率沒有明顯差異，因此認(rèn)為Hp 感染和結(jié)腸腺癌之間沒有關(guān)系。造成研究結(jié)果差異的原因考慮Hp檢測方式不同、研究的樣本量不同等多方面因素。由此可見，Hp 感染與大腸癌的關(guān)系仍存在分歧，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Hp 感染與大腸癌存在一定相關(guān)性，但也有部分學(xué)者不支持這一觀點(diǎn)。今后需要更大樣本量及多中心研究進(jìn)一步證實(shí)二者的關(guān)系。

3 Hp 感染導(dǎo)致大腸息肉、大腸癌發(fā)病機(jī)制

雖然大多數(shù)研究支持Hp 感染與大腸息肉、大腸癌發(fā)生間存在相關(guān)性，但其病理過程及機(jī)制尚不明確，為此也有學(xué)者展開研究，但其致病機(jī)制仍無定論，現(xiàn)對這些研究的結(jié)果歸納總結(jié)如下。

3.1 Hp 感染致血清胃泌素升高 Hp 感染人體后可產(chǎn)生強(qiáng)活性尿素酶水解尿素后生成二氧化碳和氨，氨中和胃酸使胃內(nèi)pH 值升高，進(jìn)而刺激機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使胃泌素分泌增加。胃泌素是一種胃腸激素，主要由位于胃竇、胃底、十二直腸等處的G 細(xì)胞分泌。它幾乎作用于整個(gè)胃腸道，起到促進(jìn)胃腸道分泌的作用。其作用于壁細(xì)胞可促進(jìn)鹽酸分泌，作用于主細(xì)胞因子可使胃蛋白酶原分泌增加，從而促進(jìn)胃腸道動力及胃腸道黏膜的生長。另一方面，長期Hp感染可致胃黏膜萎縮、G 細(xì)胞及腺體減少使胃酸分泌減少，從而導(dǎo)致胃泌素分泌增加。胃泌素加強(qiáng)了腸黏膜的營養(yǎng)狀況進(jìn)而可促進(jìn)胃腸道黏膜的生長，在促使結(jié)腸黏膜增殖的同時(shí)也有可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖而抑制其凋亡，刺激腫瘤細(xì)胞血管生成。王洪等[34]采用免疫組化技術(shù)檢測正常結(jié)直腸組織，結(jié)直腸腺瘤組織和結(jié)直腸癌組織中胃泌素和Ki67 的表達(dá)發(fā)現(xiàn)胃泌素在腺瘤和癌組織中的表達(dá)高于正常結(jié)直腸組織，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)高胃泌素在結(jié)直腸腫瘤發(fā)展過程中起到某些促進(jìn)作用。有學(xué)者在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[35]，被幽門螺旋桿菌感染的實(shí)驗(yàn)組老鼠血清胃泌素水平明顯高于對照組未被幽門螺旋桿菌感染鼠，且實(shí)驗(yàn)組誘發(fā)結(jié)直腸腫瘤率明顯高于對照組，這也證實(shí)高胃泌素水平與結(jié)直腸癌的發(fā)病相關(guān)。由此可猜測Hp 感染機(jī)體后可能通過增加血清胃泌素水平來誘導(dǎo)結(jié)直腸息肉甚至結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。張雪梅等[36]學(xué)者研究認(rèn)為胃泌素能促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞增殖分化，而這一作用主要由胃泌素作用于胃泌素/膽囊收縮素2 受體完成。另一方面可能需要通過激活絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）、上調(diào)bax 基因及bcl-2基因的表達(dá)方式以及誘導(dǎo)抑癌基因p53 突變等機(jī)制有效抑制腫瘤免疫細(xì)胞調(diào)亡，從而達(dá)到促進(jìn)結(jié)直腸息肉甚至直結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。目前認(rèn)為Hp 感染導(dǎo)致胃泌素升高進(jìn)而刺激胃腸道分泌導(dǎo)致腸黏膜過度生長甚至異常增殖誘發(fā)腫瘤的發(fā)生可能是Hp 感染導(dǎo)致腸息肉發(fā)生的重要發(fā)病機(jī)制之一，但這還需要更多基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 Hp 感染致環(huán)氧合酶-2 表達(dá)增加 環(huán)氧合酶-2（COX-2）屬于誘生型酶，是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵酶，在正常組織細(xì)胞內(nèi)的活性極低，但是，當(dāng)炎癥因子攻擊單核系統(tǒng)、巨噬系統(tǒng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)這些細(xì)胞會被誘導(dǎo)產(chǎn)生環(huán)氧合酶-2，其在炎癥反應(yīng)中的表達(dá)可增加至正常水平10～80 倍[37]。Hp 作為致病菌，感染機(jī)體后同樣可經(jīng)誘導(dǎo)使環(huán)氧合酶-2 的表達(dá)水平顯著提高。Hp 感染機(jī)體侵襲胃腸道黏膜，釋放IL-6、IL-8 等細(xì)胞因子激活中性粒細(xì)胞，釋放某種蛋白溶解酶從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腸黏膜受損。Hp 感染后導(dǎo)致機(jī)體長期處于慢性炎癥狀態(tài)進(jìn)而誘導(dǎo)COX-2連續(xù)表達(dá)以及細(xì)胞不斷增生，而在細(xì)胞增生過程中可能因DNA 的復(fù)制錯(cuò)誤產(chǎn)生基因突變，最終在癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到一定促進(jìn)作用。孫根林等[38]的研究顯示使用COX-2 抑制劑如塞來昔布、阿司匹林可使結(jié)腸腺瘤的發(fā)生受到抑制。其作用機(jī)制可能是通過COX-2 抑制劑抑制了COX-2 表達(dá)、減輕腸道炎癥反應(yīng)。因此，阿司匹林被推薦用于預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的再生[39]。Hp 入侵后刺激機(jī)體COX-2 生成增多，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及血管形成，抑制機(jī)體免疫功能；抑制腫瘤細(xì)胞凋亡等多重機(jī)制導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。這可能是Hp 感染導(dǎo)致腸息肉甚至大腸癌發(fā)生的另一重要發(fā)病機(jī)制。

3.3 其他Hp 自身的菌體、鞭毛、毒素等具有抗原性，其感染機(jī)體后可引起宿主全身性的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，此反應(yīng)可能在腸道黏膜炎癥、損害的發(fā)生上起一定作用從而促進(jìn)息肉形成。有研究顯示[40]，Hp感染性胃炎使用PPI 等制酸藥物使胃酸分泌減少影響腸道理化性質(zhì)，從而導(dǎo)致腸道菌群變化，腸道大腸細(xì)菌過度生長可能會引起DNA 損傷或者導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定從而誘導(dǎo)腺瘤甚至腸癌發(fā)生，從而參與大腸息肉及大腸癌的形成過程。另外Hp 自身發(fā)展釋放的毒素和菌體成分TNF-α 對腸黏膜的長期損傷以及代謝異常綜合征均增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[41]。

4 總結(jié)

眾多研究結(jié)果傾向于Hp 感染可能是大腸息肉甚至大腸癌發(fā)病的因素之一，但目前對它們之間的相關(guān)性研究僅為初步探討，因?yàn)槟c道腫瘤性疾病的發(fā)生與種族、地域、生活方式、遺傳、自身伴發(fā)疾病等多種因素有關(guān)。具體病理生理過程及發(fā)病機(jī)制仍待探討明確。目前認(rèn)為Hp 感染后通過引起胃泌素水平升高、COX-2 表達(dá)增加、腸道菌群失調(diào)、刺激機(jī)體免疫反應(yīng)等過程刺激腫瘤生長、減少細(xì)胞凋亡從而在腸道炎癥-腸道息肉-腸癌多階段的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。但明確關(guān)系及機(jī)制還需更多更大樣本量、不同人群甚至不同地域及種族的研究證實(shí)。這對進(jìn)一步認(rèn)識和防治大腸息肉特別是大腸癌有著深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意義。