抗體陰性的自身免疫性腦炎后繼發(fā)癲癇1例

韓海榮，劉德全，伊鵬飛

(1.鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)寧 272000)

自身免疫性腦炎(AE) 是一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的腦炎。AE 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常見(jiàn)癥狀為精神行為異常、急性或亞急性發(fā)作癲癇，伴有記憶力下降、意識(shí)障礙及自主神經(jīng)功能異常、不自主運(yùn)動(dòng)及通氣功能障礙等。癲癇是AE 主要癥狀之一，有文獻(xiàn)報(bào)道AE 患者癲癇發(fā)病率可達(dá)70% ～100%[1]。臨床報(bào)道較多的包括NMDA 等相關(guān)抗體表達(dá)，其中癲癇發(fā)作是AE 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。通過(guò)早期多種藥物聯(lián)合抗癲癇治療是有效改善抗體陽(yáng)性病例癥狀的有效措施。但臨床仍可見(jiàn)一些尚未檢測(cè)到自身抗體的自身免疫性腦炎的存在，其癲癇發(fā)作特點(diǎn)及治療措施罕見(jiàn)報(bào)道，現(xiàn)就1 例診斷為抗體陰性的自身免疫性腦炎后繼發(fā)癲癇進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，19 歲，以“發(fā)熱10 余天，意識(shí)障礙4天”為主訴入院，患者10 余天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40 度，伴寒戰(zhàn)、肌肉疼痛等癥狀。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院服用抗病毒( 奧司他韋) 及貝諾酯、布洛芬等藥物，體溫逐漸下降，4 天前出現(xiàn)皮疹，皮疹分布于前胸及后背，予以抗過(guò)敏藥物( 枸地氯雷他定)、清開(kāi)靈膠囊、復(fù)方酚咖偽麻膠囊等治療后出現(xiàn)睡眠增多、呼之可應(yīng)，言語(yǔ)不清及反應(yīng)遲鈍，對(duì)答不切題，皮疹逐漸消失。但反應(yīng)遲鈍、記憶力下降及智能下降明顯。遂于鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院就診，行腦電圖檢查示：彌漫性曼波，以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”收入病房。入院后予以完善腰穿檢查示：腦脊液壓力120 mmH2O，內(nèi)容物示氯稍低，氯117 mmol/L，葡萄糖3.8 mmol/L，蛋白341 mg/L，ESR 5 mm/h，細(xì)胞數(shù)10。磁共振示：雙側(cè)海馬及殼核對(duì)稱性異常信號(hào)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶73 U/L，乳酸脫氫酶337 U/L，肌酸激酶459 U/L，肌酸激酶同工酶31 U/L，血沉( 魏氏法)5 mm/h，潛血+，維生素C+，白細(xì)胞9.57×109/L，單核細(xì)胞百分比13.2%，單核細(xì)胞絕對(duì)值126×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值6.48×109/L。入院后患者精神癥狀進(jìn)行性加重，有間斷癲癇發(fā)作，有明顯攻擊行為，予以鎮(zhèn)靜、激素( 地塞米松10 mg，qd，2 天)、補(bǔ)液及糾正電解質(zhì)紊亂等治療，效果不佳，為求進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)入河南省人民醫(yī)院。出現(xiàn)譫妄狀態(tài)，查體不配合，回答部分切題，近記憶力減退，計(jì)算力正常，定向力減退。進(jìn)一步完善自身免疫性腦炎抗體、自身抗體譜、磁共振等相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)均無(wú)明顯異常。同時(shí)給予抗病毒、免疫治療、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后口服激素治療( 潑尼松片60 mg，qd，逐漸減量)。一個(gè)月后，出現(xiàn)反復(fù)抽搐，發(fā)作時(shí)牙關(guān)緊閉，咬傷舌尖，雙上肢屈曲，呼之不應(yīng)，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解，無(wú)發(fā)熱。一天內(nèi)上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)3 次，無(wú)明顯規(guī)律性。以“癲癇”為診斷收入院。完善相關(guān)檢查，顱腦MRI 示：雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ，灰白質(zhì)對(duì)比自然，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)異常信號(hào)，各腦室、腦池大小形態(tài)未見(jiàn)異常，中線結(jié)構(gòu)居中，所見(jiàn)垂體大小形態(tài)未見(jiàn)異常。腦MRA 示雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及到腦后動(dòng)脈主干及其分支、雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段在、椎動(dòng)脈V5 段及基底動(dòng)脈顯影良好，走形自然，未見(jiàn)明顯局灶性增粗或變細(xì)。給予免疫抑制劑嗎替麥考酚酯膠囊(0.25 g，po，bid)，抗癲癇藥物：氯硝西泮片(1 mg，po，qd)、左乙拉西坦片(0.5 g，po，qd)、丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g，po，qd)、拉莫三嗪(50 mg，po，bid) 多種藥物聯(lián)合治療后癥狀無(wú)再發(fā)，好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

自身免疫性腦炎是神經(jīng)內(nèi)科急癥之一，被認(rèn)為是由于自身免疫機(jī)制主導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，2007年被Dalmau J 首次報(bào)道并發(fā)現(xiàn)存在特異性抗體介導(dǎo)通路[2]。2016年被系統(tǒng)總結(jié)并提出了臨床診斷的六大類(lèi)癥狀：異常( 精神病) 行為或認(rèn)知功能障礙，言語(yǔ)功能障礙( 壓力言語(yǔ)，言語(yǔ)減少，緘默癥) 癲癇發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙/ 運(yùn)動(dòng)障礙或僵硬/ 異常姿勢(shì)，意識(shí)水平下降和植物神經(jīng)功能紊亂/ 中樞通氣不足[3]。依據(jù)抗體來(lái)源分類(lèi)：AE 可分為抗細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)的AE 和抗細(xì)胞膜表面或抗突觸抗原相關(guān)AE[4]?？辜?xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)的AE 較少見(jiàn)，但多伴有惡性腫瘤，對(duì)免疫治療的反應(yīng)多不明顯，文獻(xiàn)顯示早期針對(duì)腫瘤的干預(yù)能改善免疫性腦炎或脊髓炎的預(yù)后；抗細(xì)胞膜表面抗原或抗突觸抗原相關(guān)AE，相對(duì)多見(jiàn)，70% ～80% 患者經(jīng)免疫治療與腫瘤治療后可獲得 良好預(yù)后[5]。

實(shí)驗(yàn)室檢查：①腦脊液檢查：AE 患者腦脊液可無(wú)明顯特異性改變，60% ～80% 有輕度或中度的淋巴細(xì)胞增多，腦脊液生化可有蛋白輕度升高，糖含量多正常。超過(guò)半數(shù)的患者合并腦脊液寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性[6]。AE 抗體檢測(cè)是本病的特異性檢查，對(duì)診斷的價(jià)值高，但抗體陰性并不能排除該病診斷。②頭顱磁共振檢查：可正?；蝻@示單側(cè)或雙側(cè)顳葉T2、FLAIR 象高信號(hào)。③腦電圖檢查：腦電圖改變?cè)诙酂o(wú)明顯特異性，但由于多伴有癲癇發(fā)作，臨床可見(jiàn)為非特異性慢波，部分患者可有棘波、棘慢波等癲癇樣放電，但特殊類(lèi)型AE 具有特征表現(xiàn)，如δ 刷為抗NMDAR 抗體腦炎的特征性EEG 表現(xiàn)，常在昏迷患者中出現(xiàn)[6], 但有報(bào)道說(shuō)腦電圖檢查可能有助AE 預(yù)后的判斷。

本病治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前推薦的一線治療方案包括激素沖擊、靜注丙種球蛋白及血漿置換等，重復(fù)或者多輪應(yīng)用丙種球蛋白適用于重癥和復(fù)發(fā)的自身免疫性腦炎患者，細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)抗體表達(dá)的病人要積極尋找可能出現(xiàn)的潛在腫瘤，并早期放化療可能有效。血漿置換可與激素聯(lián)合使用，在靜脈注射丙種球蛋白制后不宜立即進(jìn)行血漿交換。二線治療藥物包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。一線治療效果不明顯時(shí)，啟用二線治療有利于臨床癥狀緩解及改善預(yù)后，AE 患者預(yù)后與免疫治療開(kāi)始的時(shí)間密切相關(guān)[7]。有研究顯示年齡也是影響自身免疫性腦炎預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年人器官功能減退，常常合并其他系統(tǒng)疾病，對(duì)外界打擊反應(yīng)能力較差，可能是影響AE 患者預(yù)后的因素之一?？拱d癇治療：對(duì)于臨床有癲癇發(fā)作的AE 患者，通常需要聯(lián)合抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作。20% ～30% AE 患者表現(xiàn)對(duì)抗癲癇藥物的抵抗，單純應(yīng)用抗癲癇藥物控制往往效果欠佳，甚至需要多種抗癲癇藥物聯(lián)合使用才能達(dá)到臨床癲癇癥狀控制，且需積極聯(lián)合免疫治療。臨床對(duì)抗癲癇藥物聯(lián)合用藥反映較差患者，常在使用一線免疫治療后可有顯著緩解，且早應(yīng)用免疫治療可獲得更好預(yù)后[8]。

該患者起病急，病情進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、近事記憶力下降、智能下降、精神行為異常，結(jié)合頭顱磁共振、腦脊液常規(guī)、腦電圖以及腦脊液和血清自身免疫性腦炎抗體，排除其他可能原因，給予免疫治療、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療后病情好轉(zhuǎn)。一個(gè)月后出現(xiàn)反復(fù)抽搐，發(fā)作時(shí)牙關(guān)緊閉，咬傷舌尖，雙上肢屈曲，呼之不應(yīng)，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解，給予免疫抑制劑及抗癲癇治療后，癥狀無(wú)再發(fā)。依據(jù)2016年診斷標(biāo)準(zhǔn)考慮為抗體陰性的自身免疫性腦炎。在自身免疫性腦炎中，抗體陽(yáng)性相關(guān)的自身免疫性腦炎，積極給予激素沖擊、免疫修飾及免疫抑制劑使用可早期獲益，使患者神經(jīng)功能早期恢復(fù)，在癲癇發(fā)作或出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài)時(shí)，早期聯(lián)合治療對(duì)癲癇的控制是有益的。但對(duì)于臨床診斷的抗體陰性的自身免疫性腦炎病人，在出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)，是否也需要聯(lián)合使用抗癲癇藥物，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。該患者初期使用丙戊酸鹽聯(lián)合苯二氮卓類(lèi)藥物，并未能有效控制癲癇發(fā)作，拉莫三嗪及左乙拉西坦的使用有效的控制了癲癇發(fā)作，提示無(wú)論抗體陽(yáng)性與否，可能均需要早期積極聯(lián)合使用抗癲癇藥物，以有效改善患者預(yù)后。

綜上所述，自身免疫性腦炎是抗原抗體相關(guān)疾病，臨床診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、自身抗體檢測(cè)和影像學(xué)檢查等方面，且該病起病較急，進(jìn)展較快，因此臨床醫(yī)生正確地診斷和及時(shí)的治療，對(duì)患者預(yù)后的影響至關(guān)重要。