水飛薊素的藥理學(xué)研究進(jìn)展

王伊寧,張?zhí)鹛?李瑋萱,喬子桐,張純剛

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116620)

水飛薊素是從菊科植物水飛薊中分離提取的一種黃酮類化合物，包含水飛薊賓(SB)、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧等多種成分，其分子式為C25H22O10。其因在保肝抗炎方面的突出作用[1]，而受到人們的廣泛關(guān)注。近年來(lái)隨著對(duì)其特性與成分的深入發(fā)掘，其抗氧化，清除自由基，調(diào)節(jié)脂糖代謝等功能，抗腫瘤、神經(jīng)性毒性的免疫、抗光老化等藥理作用也被逐步證實(shí)。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)水飛薊素的藥理學(xué)作用進(jìn)行綜述，以期為水飛薊素的發(fā)展提供參考。

1 肝臟保護(hù)作用

1.1 抗肝纖維化作用 肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，任何肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合的過(guò)程中都會(huì)出現(xiàn)肝纖維化現(xiàn)象。諸多肝損傷因素通過(guò)釋放炎癥細(xì)胞因子和可溶性介質(zhì)激活 Kupffer細(xì)胞，激活并增值肝星狀細(xì)胞(HSC)，使HSC轉(zhuǎn)變?yōu)楸磉_(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的肌成纖維細(xì)胞，大量合成Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白等成分，從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[2]。Gharbina等[3]發(fā)現(xiàn)，水飛薊素是通過(guò)抑制HSC活化，減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚，從而抑制肝纖維化。對(duì)于水飛薊素治療CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化，超過(guò)60 d后誘導(dǎo)引起的改變是不可逆的[4]。黃娟娟等[5]對(duì)HBV(乙型肝炎病毒)轉(zhuǎn)基因處理的小鼠注射水飛薊素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)水飛薊素通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號(hào)通路，減少CTGF表達(dá)，抑制肝星狀細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制HBV造成的小鼠的肝纖維化。且SM比SB更有效[6]。

1.2 對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用 Vargasmendoza等[7]研究表明，水飛薊素可阻止肝毒性物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞，以此維持肝細(xì)胞膜的完整，從而達(dá)到對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用。許紅霞等[8]建立卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)小鼠肝損傷模型，水飛薊素灌胃給藥發(fā)現(xiàn)，BCG和LPS可使小鼠肝組織勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量增加，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)活性降低。水飛薊素是通過(guò)降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平以及肝組織MDA、一氧化氮(NO)含量，升高肝組織SOD、GSH-PX水平來(lái)達(dá)到對(duì)肝臟的保護(hù)作用。也有研究表明，水飛薊素進(jìn)入肝細(xì)胞結(jié)合激活雌二醇受體，可使肝細(xì)胞核內(nèi)RNA聚合酶Ⅰ活性和核糖體RNA轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，胞漿內(nèi)核糖體數(shù)目增多，促進(jìn)酶、結(jié)構(gòu)蛋白和細(xì)胞DNA等的合成，有利于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生[9]。另外，Svobodov等[10]研究水飛薊素及其黃酮類化合物水飛薊素、水飛薊賓、脫氫水飛薊素和黃酮類化合物槲皮素等對(duì)H2O2處理的人的角質(zhì)形成細(xì)胞和鼠的成纖維細(xì)胞的氧化作用，發(fā)現(xiàn)脫氫水飛薊賓與槲皮素對(duì)成纖維細(xì)胞的修復(fù)保護(hù)能力最強(qiáng)，遠(yuǎn)大于水飛薊賓原藥物和其它黃酮類化合物。

2 免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用

水飛薊素在免疫調(diào)節(jié)能力上有很強(qiáng)的濃度依賴性[11]，水飛薊素在低劑量(10、50 mg·kg-1)時(shí)有抑制淋巴細(xì)胞的功能，在高劑量(250 mg·kg-1)時(shí)有刺激炎癥過(guò)程的作用。Giorgi等[12]研究表明，水飛薊賓可以降低先兆子癇(PE)中NF-κB和細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的水平，對(duì)先兆子癇表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎作用。Karimi 等[13]分組向小鼠連續(xù)注射水飛薊素(50、100 mg·kg-1)14 d，發(fā)現(xiàn)低劑量的水飛薊素(50 mg·kg-1)可以刺激宿主的細(xì)胞和體液免疫功能，并推測(cè)中劑量(100 mg·kg-1)水飛薊素似乎可以影響DTH反應(yīng)和淋巴細(xì)胞增殖。

水飛薊素也可以作為一種潛在環(huán)境污染物免疫保護(hù)劑，B(a)Pinduced是一種致癌的環(huán)境污染物，通過(guò)體內(nèi)氧化還原循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生的ROS(活性氧)。水飛薊素通過(guò)恢復(fù)氧化應(yīng)激和生化變化狀態(tài)，來(lái)調(diào)節(jié)谷胱甘肽代謝酶，阻礙形成蛋白質(zhì)氧化劑產(chǎn)物，抑制過(guò)氧化脂(LPO)并進(jìn)一步減少ROS介導(dǎo)的損害，從而對(duì)B(a)P誘導(dǎo)的損傷具有免疫抑制作用[14]。

3 預(yù)防順鉑腎毒副作用

順-二氨二氯鉑Ⅱ(順鉑)是治療實(shí)體瘤的最有效的化學(xué)療法之一，但使用順鉑治療有極大幾率誘發(fā)急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)。Ibrahim等[15]選水飛薊素作為抗氧化劑，連續(xù)5 d給大鼠注射順鉑(5 mg·kg-1)誘導(dǎo)急性腎功能衰竭，研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)水飛薊素的處理，腎小球和腎小管的退行性減少，血尿素和血清肌酐水平下降，腎臟中順鉑的毒性減少。在治療頭頸癌時(shí)，水飛薊素不僅可以降低順鉑治療對(duì)腎的副作用，還可降低頭頸部鱗癌(HN22)細(xì)胞活力，從而增強(qiáng)順鉑的療效[16]。

4 抗氧化作用

5 調(diào)節(jié)糖代謝與脂代謝

水飛薊賓通過(guò)抑制糖代謝相關(guān)的激酶活性來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝和降低血糖。Detaille等[20]以饑餓24 h的雌性小鼠為材料，在膠原酶的作用下分離肝細(xì)胞，將其在含有Krebs-rings-碳酸氫鈣的小瓶中培養(yǎng)30 min后在水飛薊賓存在下滴定DHA(dihydroxyacetone，二羥基丙酮)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水飛薊素通過(guò)抑制磷酸到乳酸加丙酮酸途徑，減少ROS(活性氧)的產(chǎn)生，從而抑制糖酵解。Ebrahimpour-koujan等[21]以二型糖尿病患者為研究對(duì)象，每天服用3次水飛薊素，連續(xù)45 d，空腹血樣，血糖指數(shù)和血脂水平，與空白組相比，空腹血糖、血清胰島素、胰島素抵抗、血清甘油三酯、甘油三酯五項(xiàng)與高密度脂蛋白膽固醇均下降，水飛薊素組中高密度脂蛋白膽固醇水平和定量胰島素敏感性檢查指數(shù)顯著增加。Ni等[22]用高脂飲食和淡水隨機(jī)投料，誘導(dǎo)小鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)，研究結(jié)果表明，水飛薊素對(duì)AST無(wú)影響，降低了TG(可作為組織脂肪變性的標(biāo)志)、TC、LDL-C水平，與INT-747相比SM維持HDL-C在水平，且對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)的副作用很小。

6 抗腫瘤作用

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素對(duì)于肺癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌等癌癥及腫瘤都具有抑制作用。有實(shí)驗(yàn)證明，水飛薊賓通過(guò)影響MMPs介導(dǎo)細(xì)胞侵襲以及PI3K-Akt和MAPK信號(hào)通路的尿激酶來(lái)抑制小細(xì)胞肺癌(SCLC)SHP-77和非小細(xì)胞肺(NSCLC)A-549細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且加速這些細(xì)胞凋亡[23]。此外，水飛薊素可減少骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)比例，抑制MDSCs的功能，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)及釋放穿孔素和酶，激活Fas/FasL通路的功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖[24]。朱鈺葉等[25]制備了經(jīng)膽固醇-聚乙二醇2000(Chol-PEG2000)修飾的水飛薊素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，研究其對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞的抑制率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水飛薊賓對(duì)于光化性角化病、表皮樣瘤(A431細(xì)胞系)、基細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌均具有一定抑制作用。Meeran等[26]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，通過(guò)給暴露于UV和UVB下的小鼠注射水飛薊素和給無(wú)毛小鼠皮膚注射水飛薊素，印證了其對(duì)皮膚癌的抑制作用。水飛薊賓通過(guò)抑制T24和UM-UC-3人膀胱細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡治療膀胱癌[27]。抑制率最高可達(dá)到77%。此外，其對(duì)長(zhǎng)的非編碼RNA(lncRNAs)、HOTAIR和ZFAS1具有靶向性。綜合分析結(jié)果表明，水飛薊素對(duì)癌細(xì)胞具有有效的抑制作用。

7 其他作用

Shahidi 等[29]對(duì)水飛薊素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞向造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程影響進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)中對(duì)CD34、CD45和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)標(biāo)志物以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中所有主要造血譜系進(jìn)行標(biāo)記，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，水飛薊素的處理顯著增加了表達(dá)CD34和CD45的HUVEC細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而推測(cè)水飛薊素對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樵煅杉?xì)胞有推動(dòng)作用。

近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)水飛薊素還具有神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。Wang 等[30-31]對(duì)水飛薊素對(duì)中腦混合神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)的保護(hù)作用進(jìn)行研究，其結(jié)果表明，水飛薊素抑制炎癥介質(zhì)如TNF-α和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，以此減少LPS刺激對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷。

8 展望

雖然水飛薊素有著優(yōu)良的藥理作用，但因其溶解性差，生物利用度低，溶出度低等特點(diǎn)，使其在臨床上的應(yīng)用受到了很大限制。因此研發(fā)多種新型制劑，如脂質(zhì)體、環(huán)糊精及其衍生物包合物、膠束、納米晶體顆粒、立方液晶等來(lái)改善這些問(wèn)題應(yīng)是未來(lái)研究的重點(diǎn)。