肥胖與腎結(jié)石的研究進(jìn)展

方道成，陳立新，胡媛媛

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院：1.泌尿外科；2.全科醫(yī)學(xué)科，上海 201600)

肥胖是世界范圍內(nèi)的一種常見疾病。雖然世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為異常脂肪積累，但通常用身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)來(lái)定義[1]。在成年人中，BMI在25.0～29.9之間定義為超重，BMI≥30定義為肥胖[2]。因此，BMI可以作為肥胖的一種參考性替代指標(biāo)。目前臨床上腰圍已被用于評(píng)估內(nèi)臟肥胖，但BMI仍是評(píng)價(jià)肥胖的首選指標(biāo)[3]。尿石癥是一種常見的泌尿外科疾病，發(fā)病率和復(fù)發(fā)率高，且以腎結(jié)石最為常見。研究表明，西方和非西方國(guó)家尿石癥的患病率和發(fā)病率在過(guò)去幾十年都有所上升[4]。為了明確患病率增加的原因，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)泌尿系結(jié)石可能不是一種因尿液成分紊亂導(dǎo)致的孤立疾病，而是代謝綜合征(metabolicsyndrome，MetS)及如肥胖、糖尿病和心血管疾病等共同作用的結(jié)果，雖然MetS的所有組成部分都被發(fā)現(xiàn)不同程度地與尿石癥相關(guān)，但據(jù)報(bào)道肥胖與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最大[5]。本文總結(jié)了近年來(lái)關(guān)于肥胖與腎結(jié)石關(guān)系的研究，從流行病學(xué)、病理生理及肥胖管理和治療幾個(gè)方面作一綜述。

1 流行病學(xué)

從1980年到2013年，全球超重或肥胖的患病率在成年人和兒童中分別增加了27.5%和47.1%。在美國(guó)，20歲以下肥胖率男性為12.4%、女性為13.4%；20歲以上男性為31.7%、女性為33.9%[2]。VISSCHER等[6]研究發(fā)現(xiàn)美國(guó)超重人群的患病率超過(guò)了50%。與非肥胖成年人相比，BMI≥40的成年人患糖尿病、高血壓和高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。這些疾病已被證明與腎結(jié)石的形成有一定的聯(lián)系，并能引起相應(yīng)的病理生理改變，形成腎結(jié)石。TRINCHIERI等[7]對(duì)1 698例結(jié)石患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)超重和肥胖患者中尿鈣、尿草酸鹽和尿酸的排泄比非肥胖患者要高。內(nèi)臟肥胖可以通過(guò)影像學(xué)來(lái)定性，這些研究表明內(nèi)臟肥胖與腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[8-9]。肥胖患者常見的并發(fā)癥包括高血壓和糖尿病，這些并發(fā)癥與腎結(jié)石的發(fā)展有雙向聯(lián)系[10-11]。相關(guān)研究表明，BMI、腰圍和體重與患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[5]。此外，YOSHIMURA等[12]對(duì)約4 000名無(wú)尿石癥的男性進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤調(diào)查(平均19年)，他們發(fā)現(xiàn)BMI與腎結(jié)石發(fā)病有關(guān)。因此，較高的BMI值會(huì)導(dǎo)致患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加。國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)肥胖與膽囊結(jié)石、泌尿系結(jié)石均有聯(lián)系[13]。盡管液體攝入量增加，但由于隱性損失的增加，尿量可能不會(huì)相應(yīng)的增加。在一項(xiàng)分析液體攝入和水合狀態(tài)的研究中，MAFFEIS等[14]發(fā)現(xiàn)肥胖兒童的體內(nèi)水分較少。在另一項(xiàng)研究中，多變量分析表明通過(guò)尿液滲透壓評(píng)估的水分不足與BMI之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[15]。

MetS是一種與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，其包括高血壓、肥胖、胰島素抵抗和低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，MetS與腎結(jié)石的發(fā)病有關(guān)[3]。在1項(xiàng)橫斷面分析中，與無(wú)MetS疾病人群相比，有3個(gè)MetS疾病成分患者的腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)綜述對(duì)此進(jìn)行了描述[17]。

2 病理生理學(xué)

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，尿酸結(jié)石患者的肥胖率高于其他類型的結(jié)石患者[10]，尿酸結(jié)石的形成與低尿pH值、低尿量和高尿酸血癥有關(guān)[18]，低尿液pH被認(rèn)為是由于腎單位分泌氨不足所致，而腎單位常通過(guò)產(chǎn)生氨來(lái)緩沖尿液中的H+。已有研究表明，由于Na+/H+交換器的衰減，胰島素抵抗可能影響氨進(jìn)入近端管腔的運(yùn)輸使其含量降低。而因線粒體損傷會(huì)影響谷氨酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼岷碗S后轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸的過(guò)程，這會(huì)對(duì)有關(guān)代謝產(chǎn)生雙重影響，通過(guò)循環(huán)利用將多余的谷氨酰胺用來(lái)產(chǎn)生嘌呤，從而導(dǎo)致尿酸的增加[19]。尿量減少會(huì)導(dǎo)致尿酸濃度增高，從而會(huì)導(dǎo)致尿酸沉淀。雖然高尿酸血癥不是腎結(jié)石形成的主要因素，但pH正常的高尿酸血癥患者也容易生成以草酸鈣和尿酸鹽為主的混合結(jié)石。研究表明肥胖與尿液低pH值有關(guān)。在1項(xiàng)對(duì)4 883例患者的研究中，MURPHY等[20]發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡和不規(guī)律飲食指標(biāo)后，尿液pH值與體重呈負(fù)相關(guān)。PIGNA等[27]報(bào)道，通過(guò)雙能X線骨密度儀測(cè)量的體脂肪含量和軀干脂肪分布，發(fā)現(xiàn)其與尿液pH值呈負(fù)相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，隨著BMI的增加，內(nèi)臟肥胖和肝臟脂肪變性也會(huì)增加，這兩者都被證明與低水平的尿pH值有關(guān)[22]。脂肪酸過(guò)量可能導(dǎo)致甘油三酯在非脂肪組織的積累，包括腎臟，從而引起尿液pH值的降低。在腎脂質(zhì)積聚的情況下，隨后由于氨分泌減少導(dǎo)致的pH值下降可能與尿酸結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在人體研究中，BMI與腎皮質(zhì)甘油三酯水平以及脂質(zhì)積累呈正相關(guān)。尿酸是嘌呤化合物的代謝最終產(chǎn)物，嘌呤化合物來(lái)自飲食或內(nèi)源性來(lái)源，如細(xì)胞分解，高尿酸血癥被認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)過(guò)度導(dǎo)致，而先天性腎性低尿酸血癥中URAT1通道的突變是另一個(gè)少見的原因[23-24]。大量食用肉類的患者其飲食習(xí)慣(通常見于肥胖患者)增加了他們患尿酸結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

炎癥和氧化應(yīng)激都被認(rèn)為與肥胖和草酸鈣結(jié)石形成有關(guān)，草酸排泄增加可能是肥胖人群中草酸鈣結(jié)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素[25]。也有相關(guān)研究證實(shí)它們?cè)谀I結(jié)石形成中發(fā)揮了作用，許多動(dòng)物研究用來(lái)研究他們間的關(guān)系[26]。在1項(xiàng)針對(duì)瘦素基因缺陷和MetS相關(guān)特征Ob/Ob小鼠(自發(fā)性肥胖癥模型基因敲除小鼠)的研究中發(fā)現(xiàn)，在喂食高脂肪飼料加10 g/L乙二醇的Ob/Ob小鼠中，骨橋蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-3的表達(dá)顯著增加。這些Ob/Ob小鼠的促炎巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著升高。在這些小鼠中，腎小管管腔礦物質(zhì)和脂質(zhì)密度、促炎脂肪細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞的增加促進(jìn)晶體的形成。脂肪組織是一種內(nèi)分泌器官，是脂肪因子和炎癥細(xì)胞因子的來(lái)源，可導(dǎo)致胰島素抵抗、促炎、血栓前和高血壓前驅(qū)狀態(tài)[27]。AMIR等[28]發(fā)現(xiàn)肥胖的Ob/Ob小鼠與非肥胖小鼠相比，其尿液中草酸的排泄量明顯更高，他們提出肥胖小鼠炎癥細(xì)胞因子的增加會(huì)導(dǎo)致腸道中草酸鹽吸收增加，尿液中草酸鹽排泄增加，最終導(dǎo)致結(jié)石的形成。在肥胖的小鼠模型中已經(jīng)報(bào)道了全身炎癥和小腸炎癥細(xì)胞因子的增加，這可能增加草酸鹽的吸收。調(diào)節(jié)腸道草酸分泌的因素尚未明確。最近對(duì)小鼠和大鼠的研究表明，在胃腸道中存在的形成型草酸桿菌或其分解物可以促進(jìn)草酸的分泌[29]。長(zhǎng)時(shí)間接觸高濃度草酸鈣、草酸鈣和磷酸鈣晶體可導(dǎo)致腎上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而引起晶體迅速與上皮細(xì)胞表面結(jié)合，從而誘導(dǎo)結(jié)石晶體形成，較低的草酸水平促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，而較高的草酸水平誘導(dǎo)細(xì)胞損傷和死亡。因此，草酸鈣晶體沉積引起炎癥，并吸引許多炎癥細(xì)胞，包括白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞。從而通過(guò)產(chǎn)生活性氧引起進(jìn)一步的晶體沉積[30]。炎癥細(xì)胞進(jìn)入腎間質(zhì)的機(jī)制尚不清楚，但顯然有趨化因子和粘附分子參與其中。炎癥過(guò)程中，腎細(xì)胞產(chǎn)生的這些趨化因子可在腎臟和尿液中發(fā)現(xiàn)，這可能解釋了肥胖患者腎結(jié)石發(fā)病率的增加，這些患者長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，從而產(chǎn)生更多的活性氧，進(jìn)而誘導(dǎo)結(jié)石的形成。

3 肥胖管理與治療

肥胖的結(jié)石患者可能對(duì)預(yù)防腎結(jié)石的常見藥物方案更有抵抗力。ASTROZA等[31]發(fā)現(xiàn)對(duì)于那些BMI較高的人來(lái)說(shuō)，使用相同劑量的檸檬酸鉀治療尿酸結(jié)石時(shí)，其尿液pH和尿液檸檬酸排泄量的增量都較低。因此，對(duì)于肥胖人群進(jìn)行藥物預(yù)防腎結(jié)石可能需要更頻繁地調(diào)整藥物劑量或添加其他藥物。

目前預(yù)防肥胖的飲食建議包括富含水果和蔬菜的飲食，一項(xiàng)相關(guān)研究表明，攝入較高的水果和蔬菜有助于降低肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[32]。美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)和歐洲泌尿協(xié)會(huì)泌尿系結(jié)石小組關(guān)于腎結(jié)石代謝評(píng)估和醫(yī)療管理的指南部分清楚地表明結(jié)石疾病與肥胖的關(guān)聯(lián)，這2項(xiàng)指南都建議在單一結(jié)石發(fā)作后對(duì)這些患者進(jìn)行更全面的代謝評(píng)估[33]。肥胖患者可從減輕體重中獲益。然而，一些幫助減肥的方法可能會(huì)增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。比如奧利司他，一種用于減肥的脂肪酶抑制劑[34-35]，其會(huì)導(dǎo)致脂肪在腸道中積累，通過(guò)皂化作用與鈣結(jié)合，增加腸道對(duì)草酸鹽的吸收，導(dǎo)致尿液中草酸鹽的排泄增加，從而增加結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[34-36]。另一種藥物芬特明托吡酯已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于減肥。托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑，可減少尿中檸檬酸鹽含量和增加尿液pH值，這是產(chǎn)生磷酸鈣結(jié)石的有利環(huán)境[37-38]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果提示，長(zhǎng)期使用托吡酯的患者中有癥狀性腎結(jié)石的發(fā)生率為10.7%，而其他患者則有無(wú)癥狀性腎結(jié)石[38]。

越來(lái)越多的病態(tài)肥胖患者正在接受減肥手術(shù)[39]，有報(bào)道稱，引起吸收不良的減肥手術(shù)方式(Roux-en-Y胃分流術(shù)、十二指腸轉(zhuǎn)換術(shù))會(huì)增加患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，腎結(jié)石通常在術(shù)后2年左右發(fā)生，這是由于尿液中草酸排泄增加所致[29-40]。這些患者已被證實(shí)胃腸草酸吸收增加與脂肪吸收不良有關(guān)，從而導(dǎo)致尿液中草酸排泄增加。此類患者還有發(fā)生草酸鹽腎病的危險(xiǎn)。

4 結(jié) 論

肥胖導(dǎo)致患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)較大，但肥胖與許多并發(fā)癥有關(guān)，因此很難將其對(duì)結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的影響全部歸因于此。草酸鈣和尿酸結(jié)石是肥胖患者最常見的結(jié)石，草酸鈣結(jié)石在肥胖和非肥胖人群中仍然是最常見的。然而，肥胖結(jié)石患者中尿酸結(jié)石的比例有所增。已知與肥胖有關(guān)的炎癥和氧化應(yīng)激可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地明確所涉及的機(jī)制。人們還必須意識(shí)到，某些減肥方法可能會(huì)促進(jìn)腎結(jié)石的形成。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，人們會(huì)逐步理清肥胖與腎結(jié)石的關(guān)系，為腎結(jié)石的治療和預(yù)防提供新的方向。