Betatrophin的研究進(jìn)展

江 洋 劉 冰

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 1 眼科 2 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科 301800

早在2013年Yi等人[1]首次提出了Betatrophin的概念，他們通過(guò)給成年小鼠注射胰島素受體拮抗劑S961，誘導(dǎo)出了劑量依賴(lài)性的胰島素抵抗及β細(xì)胞增生，并且通過(guò)全基因組分析在小鼠肝臟及白色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了某種高表達(dá)基因，Yi等人將此基因及其表達(dá)產(chǎn)物命名為Betatrophin，并證明該基因可促進(jìn)β細(xì)胞增殖并改善胰島素抵抗。近年來(lái)隨著胰島素抵抗和血脂異常相關(guān)的復(fù)雜代謝紊亂癥候群越來(lái)越被人們所關(guān)注，Betatrophin作為調(diào)節(jié)糖脂代謝的重要一環(huán)，逐步成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。本文將針對(duì)Betatrophin與糖脂代謝的關(guān)系及其與糖尿病視網(wǎng)膜病變等血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述，以期更加全面并客觀地了解Betatrophin在機(jī)體代謝中起到的重要作用。

1 Betatrophin的結(jié)構(gòu)和表達(dá)

Betatrophin屬于血管生成素樣蛋白(ANGPTL)家族，該類(lèi)型蛋白是最近發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)與血管發(fā)生相關(guān)的蛋白因子，屬于分泌性糖蛋白。ANGPTL蛋白家族共有8個(gè)成員，他們具有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，即 N端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和C端纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域，Betatrophin又稱(chēng)為ANGPTL8，但其缺乏C端纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域，只具有N末端卷曲螺旋。研究證實(shí)人類(lèi)的Betatrophin基因定位于染色體19p13.2，鼠類(lèi)該基因定位于第9號(hào)染色體，人類(lèi)的Betatrophin氨基酸序列與鼠類(lèi)有73%同源性，82%相似性。Betatrophin在小鼠的多個(gè)器官組織中均有表達(dá)，如肝臟、棕色脂肪、白色脂肪、腎上腺腺體組織、十二指腸、小腸等，而在人類(lèi)則主要表達(dá)于肝臟[2]。

2 Betatrophin與血糖的關(guān)系

通過(guò)Yi等人[1]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)Betatrophin可以促進(jìn)小鼠胰島β細(xì)胞增殖，并且增殖的β細(xì)胞能夠維持正常的分泌功能，且在沒(méi)有胰島素抵抗的情況下Betatrophin也可以促進(jìn)β細(xì)胞的復(fù)制，因而B(niǎo)etatrophin有望成為糖尿病治療的新靶點(diǎn)，但是隨著研究的深入，在人類(lèi)身上Betatrophin似乎不具有相同的功能。Jiao等人[3]將小鼠的胰島移植到經(jīng)S961處理的產(chǎn)生胰島素抵抗的NOD-Scid免疫缺陷小鼠的腎囊膜中，其胰島β細(xì)胞復(fù)制率顯著增加，與之相反，作者將5例死亡的4～53歲非糖尿病器官供體的胰島同樣移植到免疫缺陷小鼠的腎囊中，觀察到人類(lèi)胰島反應(yīng)不佳，即使在Betatrophin增加的情況下，β細(xì)胞的復(fù)制也幾乎可以忽略不計(jì)。

同樣在臨床觀察中Betatrophin對(duì)血糖的影響也存在爭(zhēng)議。Espes等人[4-5]首先發(fā)現(xiàn)不論1型或2型糖尿病患者其Betatrophin水平明顯升高，Chen等人[6]不僅發(fā)現(xiàn)Betatrophin水平在初診2型糖尿病患者中顯著升高，并且升高幅度與空腹血糖水平、餐后2h血糖水平及胰島素抵抗程度正相關(guān)。但是Fenzl等人[7]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者與對(duì)照組間血漿Betatrophin水平不存在明顯差異，并且Betatrophin與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)指數(shù)(如胰島素水平、C-肽、HOMA-IR等)之間無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。值得注意的是在我們?cè)诜治鯞etatrophin和2型糖尿病患者血糖變化的關(guān)系時(shí)需要慮到Betatrophin的影響因素。近期一篇包含11篇相關(guān)文獻(xiàn)的薈萃分析[8]指出不同人種的Betatrophin水平存在差異，中國(guó)人2型糖尿病患者的Betatrophin升高，白種人未見(jiàn)類(lèi)似改變。Gomez-Ambrosi等[9]發(fā)現(xiàn)不同性別間的Betatrophin水平存在差異，女性高于男性[(21.1±16.0)ng/ml VS(34.1±20.1)ng/ml]。Gao等人[10]也認(rèn)為餐后2h血糖是Betatrophin水平的獨(dú)立影響因素。故我們?cè)谟懻摱哧P(guān)系時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮人種、性別、餐后2h血糖等其他因素對(duì)Betatrophin水平的影響。

3 Betatrophin與血脂的關(guān)系

Betatrophin是一種對(duì)營(yíng)養(yǎng)刺激十分敏感的因子，有研究發(fā)現(xiàn)[11]禁食明顯抑制Betatrophin基因表達(dá)，高脂飲食明顯促進(jìn)Betatrophin基因表達(dá)。Ren等人[12]發(fā)現(xiàn)敲除Betatrophin基因的小鼠血漿甘油三酯水平僅為野生型小鼠的1/3,并且Betatrophin參與甘油三酯水平表達(dá)的基因調(diào)控。多項(xiàng)研究[10,13]表明Betatrophin升高了2型糖尿病患者血漿甘油三酯水平。Betatrophin雖然缺乏C端纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域,但其N(xiāo)末端卷曲螺旋與ANGPTL3的N端結(jié)構(gòu)域和ANGPTL4的氨基末端片段具有同源性，ANGPTL3和ANGPTL4參與禁食和再投喂?fàn)顟B(tài)下的脂代謝，具有抑制脂肪酶的作用，兩者過(guò)表達(dá)導(dǎo)致高甘油三酯血癥，反之，二者缺失使甘油三酯水平下降[14]。Betatrophin通過(guò)激活A(yù)NGPTL3活性，即促進(jìn)ANGPTL3的裂解，釋放出ANGPTL3的N端結(jié)構(gòu)域，抑制脂蛋白脂肪酶，維持甘油三酯水平[2]。此外Tseng 等[15]也提出了發(fā)生在肝細(xì)胞內(nèi)的由Betatrophin參與的自體吞噬理論。由此可見(jiàn)Betatrophin水平升高與高甘油三酯血癥有關(guān)，因此，抑制Betatrophin水平可能是降低血脂水平的潛在治療策略。但是近期Gomez-Ambrosi等人[9]研究發(fā)現(xiàn)Betatrophin在肥胖人群中明顯下降，并且在與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗中進(jìn)一步降低，Betatrophin水平與甘油三酯濃度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與高密度脂蛋白水平正相關(guān)。作者認(rèn)為Betatrophin水平會(huì)隨著血脂水平的升高而降低，可能是一種以降低脂蛋白水平為目的代償機(jī)制。

4 Betatrophin與冠心病的關(guān)系

近些年隨著我國(guó)居民生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，冠心病發(fā)病率呈逐年上升并年輕化的趨勢(shì)，目前研究證實(shí)糖脂代謝紊亂在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。翟志紅醫(yī)師團(tuán)隊(duì)[16]發(fā)現(xiàn)冠心病患者(n=186)血清Betatrophin水平較對(duì)照組(n=162)顯著升高，并將各類(lèi)冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素經(jīng)回歸分析顯示，低密度脂蛋白、甘油三酯、HOMA-IR是冠心病患者血清Betatrophin水平升高的獨(dú)立相關(guān)因素。冠心病患者存在不同程度的胰島素抵抗及血脂異常。Betatrophin主要通過(guò)調(diào)解糖脂肪代謝參與冠心病的發(fā)展進(jìn)程。Betatrophin可促進(jìn)β細(xì)胞增殖，改善胰島素抵抗；同時(shí)Betatrophin又通過(guò)與ANGPTL3相互作用，抑制脂蛋白脂肪酶活性，調(diào)節(jié)甘油三酯水平，而甘油三酯又是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

此外，人們發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)脂代謝方面維生素D發(fā)揮著重要作用，維生素D可促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂蛋白脂肪酶的表達(dá)并增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶活性，低水平的維生素D被發(fā)現(xiàn)與各種心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和中風(fēng)[17]。FU等人[18]研究發(fā)現(xiàn)Betatrophin與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并且證實(shí)Betatrophin與血脂及心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系很大程度上取決于維生素D水平，在低水平維生素D患者中Betatrophin與血脂及心血管危險(xiǎn)因素關(guān)系密切，而在高水平維生素D組上訴因素并無(wú)密切聯(lián)系。究其原因，作者認(rèn)為由于Betatrophin抑制脂蛋白脂肪酶活性，而維生素D增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶活性，二者相互作用共同維持血脂平衡，并且維生素D在肝臟中通過(guò)羥基化作用轉(zhuǎn)化成25-羥基維生素D(25-OH-VD),而B(niǎo)etatrophin主要在肝臟表達(dá)，可能在肝臟中兩種激素存在直接的相互下調(diào)作用。

5 Betatrophin與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的關(guān)系

糖尿病患者中約有70%出現(xiàn)全身小血管和微血管病變，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy,以下簡(jiǎn)稱(chēng)DR)是糖尿病微血管病變中最嚴(yán)重并發(fā)癥之一。DR主要分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(Non-PDR)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)兩個(gè)階段。非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(Non-PDR)視覺(jué)損害程度較輕，但當(dāng)DR進(jìn)展到一定程度，視網(wǎng)膜血管病變進(jìn)一步進(jìn)展，視網(wǎng)膜組織重度缺血缺氧，糖尿病患者的血清、房水及視網(wǎng)膜組織中以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為代表的細(xì)胞因子水平增加，它們激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)視網(wǎng)膜新血管的形成，最終導(dǎo)致增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)發(fā)生，引起玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，造成不可逆的視覺(jué)損害，甚至失明。

最近有報(bào)道稱(chēng)，糖尿病DR患者血清中Betatrophin的表達(dá)增加[19]，在玻璃體中也有表達(dá)[20]，提示Betatrophin可能參與了PDR的進(jìn)展。ANGPTL蛋白家族成員的C端纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域具有血管生成活性[21]，雖然Betatrophin是ANGPTL家族的成員之一，但它缺乏調(diào)控血管生成的C端纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域因此，Betatrophin可能不能直接調(diào)控血管生成，而ANGPTL3的C端纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域可以單獨(dú)且有效的刺激血管生成，Betatrophin通過(guò)促進(jìn)ANGPTL3的裂解增強(qiáng)血管生成功能[22]。此外，糖化血紅蛋白(HbA1c)是DR的有效預(yù)測(cè)因子，血清膽固醇和甘油三酯水平升高可以用來(lái)預(yù)測(cè)DR的進(jìn)展，Betatrophin也可能通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝參與DR的發(fā)病機(jī)制[20,22]。

Lu等人[20]研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者血清和玻璃體Betatrophin與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)呈顯著正相關(guān)，提示Betatrophin可能參與調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)。Dandapat等人[23]發(fā)現(xiàn)低濃度的氧化LDL-C可以促進(jìn)毛細(xì)管形成，機(jī)制為通過(guò)激活凝集素樣氧化LDL受體1介導(dǎo)的NADPH-oxidase/MAPKs/NF-κB途徑來(lái)誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，因此LDL/MAPKs/NF-κB通路可能是潛在的Betatrophin與VEGF相互作用通路。

RPE細(xì)胞在PDR的形成中起著重要的作用。在糖尿病患者中，持續(xù)高血糖可激活RPE細(xì)胞增殖和遷移，同時(shí)，活化的RPE細(xì)胞釋放大量生長(zhǎng)因子，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成異常新生血管，最終導(dǎo)致PDR[24]。Dong等人[19]通過(guò)臨床試驗(yàn)觀察和動(dòng)物研究證實(shí)Betatrophin可以通過(guò)上調(diào)增殖激活因子cyclin A1、cyclin F和E2F2和下調(diào)增殖抑制因子cdkn1a和cdkn2a的表達(dá)促進(jìn)體外RPE細(xì)胞增殖，故Betatrophin可通過(guò)調(diào)節(jié)RPE細(xì)胞參與PDR的進(jìn)展。

綜上所述，Betatrophin作為一種主要在人類(lèi)肝臟表達(dá)的新型分泌性蛋白，不僅與糖脂代謝關(guān)系密切，更參與了冠心病等大血管病變和以糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)榇淼男⊙?、微血管病變的發(fā)生發(fā)展，因此需要我們進(jìn)一步對(duì)Betatrophin更加深入了解，以期為上述疾病的預(yù)防、診斷及治療開(kāi)辟一條新思路、新方法。