慢加急性肝衰竭的預后評價和中西醫(yī)治療研究進展

王澤宇 王曉忠

新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院 (新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊，830000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病的基礎(chǔ)上，由某些誘因激發(fā)導致肝臟功能急性衰竭，亦可引發(fā)肝外臟器衰竭，主要表現(xiàn)為以黃疸、肝性腦病、消化道癥狀、凝血功能障礙、肝腎綜合征、嚴重感染等為特征的臨床癥候群[1]，其28 d內(nèi)病死率達30%～50%，90 d內(nèi)病死率達50%～80%[2]。ACLF患者的預后評價較為復雜，在不同因素下具有差異性，如何更好地判斷預后一直是學術(shù)爭議的焦點。內(nèi)科治療可改善患者的病情[3,4]，但很難有效降低中晚期患者的病死率；肝移植是目前最有效的治愈手段，但在現(xiàn)實中實行肝移植較為困難[5]。尋求更有效的治療方案改善患者預后具有臨床需求及現(xiàn)實意義，中西醫(yī)結(jié)合治療是其未來探索的重點方向。本文圍繞ACLF預后評價和中西醫(yī)治療進展進行綜述。

1 預后評價

ACLF病情進展迅速，短期死亡率高，提高其預后評價的準確性有助于指導臨床治療。隨著對疾病的深入認識，更高效的單因素指標、預后模型被開發(fā)和驗證。

1.1 單因素指標

1.1.1 器官功能指標 臨床常用的可反映ACLF患者器官功能的指標有總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、甲胎蛋白(AFP)、血清乳酸(LA)、鈉離子、凝血國際標準化比值(INR)、肝性腦病(HE)、血尿素氮、肌酐等[6]，除此之外當ACLF患者發(fā)生自發(fā)性門體分流(SPSS)時，SPSS的總橫截面面積(TSA)可以預測ACLF患者的生存率，TSA>83 mm2會增加患者1年病死率[7]。ACLF并發(fā)腎臟功能衰竭在28 d病死率極高[8]，血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)能在患者肌酐水平正常時反映腎臟功能障礙，與ACLF病死率獨立相關(guān)[9]，CysC≥1.5 mg/L是ACLF患者死亡的獨立預測因子[10]。

1.1.2 感染和炎癥指標 感染、全身性炎癥(SI)等事件增加了患者的死亡風險[11]。細菌感染不但是ACLF常見誘因，也是其嚴重的并發(fā)癥之一。細菌感染較其他誘因更容易導致患者死亡[12]；無論ACLF病因如何，若并發(fā)感染，患者90 d生存率會顯著降低[13]。Schaapman等[14]通過對ACLF患者的先天免疫單核苷酸多態(tài)性(SNPs)進行基因分型，發(fā)現(xiàn)NOD2-G908R遺傳變異增加患者發(fā)生感染的風險，且與患者的病死率獨立相關(guān)。

SI機制復雜，參與因素多樣，其中一些分子和蛋白可以判斷疾病預后。SI通過kynurenine通路(KP)激活色氨酸降解，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，導致多器官損傷和免疫抑制。研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者的KP活性顯著升高，與SI水平一致[15]。ACLF患者的短期預后與血清KP活性的密切相關(guān)。白介素是免疫細胞間作用的因子，Monteiro等[16]通過檢測患者白介素IL-1α(caspase-4/11依賴型)和IL-1β(caspase-1依賴型)水平，發(fā)現(xiàn)其高表達者更易發(fā)生ACLF，且預后更差。Th17細胞可介導免疫反應，Arshi等[17]發(fā)現(xiàn)IL-23R的表達在ACLF患者Th17細胞顯著上調(diào)，與預后密切相關(guān)。循環(huán)脂質(zhì)介質(zhì)是由膜磷脂釋放的多不飽和脂肪酸生成的內(nèi)源性信號分子，在炎癥和免疫中起主要作用[18]。Lopet等[19]發(fā)現(xiàn)ACLF患者血漿中脂質(zhì)介質(zhì)白三烯(LT)E4和12-羥基七烷基三烯酸，與炎癥和細胞壞死標志物呈正相關(guān)，并可判斷預后，LTE4、LXA5(來源于二十碳五烯酸)和EKODE(來源于亞油酸)與短期死亡率相關(guān)。

1.1.3 代謝和菌群指標 Trieb等[20]發(fā)現(xiàn)，ACLF患者體內(nèi)的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與載脂蛋白A(apoA-I)顯著降低。HDL-C和apoA-I均可預測ACLF患者90 d病死率。Zhang等[21]通過分析HBV-ACLF患者血液中細菌DNA，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)放線菌、異常球菌-棲熱菌門、α-變形菌、黃單胞菌科、腸桿菌科減少，總體微生物多樣性顯著降低，與預后相關(guān)。

1.1.4 表觀遺傳指標 基因水平的生物標記物受到外界因素干擾的可能性更小，對表型的調(diào)控更直接，判斷預后更為精確。MicroRNA(miRNA)是一類在人體中普遍存在的非編碼RNA分子，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控，在循環(huán)系統(tǒng)中可被檢測到。李蘭娟院士團隊發(fā)現(xiàn)hsa-miR-21-5p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-143-3p、hsa-miR-143-5p、hsa-miR-374a-3p和hsa-miR-542-3p在HBV-ACLF患者中有顯著表達差異，L-miR-1和L-miR-3在HBV-ACLF患者中差異表達，可能與疾病預后有關(guān)[22]。Cisilotto等[23]驗證了血清miRNA與ACLF患者生存之間的變量關(guān)系，發(fā)現(xiàn)miR-223-3p和miR-25-3p的低表達預示ACLF患者預后不佳，其中miR-25-3p與30 d死亡率獨立相關(guān)。隨著對與ACLF相關(guān)的非編碼RNA研究深入，未來構(gòu)建非編碼RNA預后模型，對非編碼RNA靶基因預測，以及建立調(diào)控網(wǎng)絡等都可能有助于ACLF診治。

1.2 預后模型 由于東西方在ACLF的定義和診斷標準等方面存在差異，目前尚無統(tǒng)一的預后評價模型。

1.2.1 國際常用的ACLF預后模型 亞太肝病協(xié)會制定了AARC-ACLFs模型，其分數(shù)每增加10分，患者死亡風險增加20%，所以可以動態(tài)地評價預后[24]。Alam等[25]研究發(fā)現(xiàn)AARC-ACLF是肝豆狀核變性(WD)相關(guān)ACLF患者最佳預測指標。MELD模型是ACLF經(jīng)典的預后評價模型之一，但是MELD模型對出現(xiàn)多器官衰竭患者預后不能做到最大限度的評估。Sarmast等[26]發(fā)現(xiàn)MELD聯(lián)合血清乳酸(LA)比單用MELD的風險預測能力提高23.5%。C反應蛋白(CRP)和降鈣素(PCT)是臨床常用的感染指標，Chirapongsathorn等[27]發(fā)現(xiàn)MELD-CRP、MELD-PCT和MELD-CRP-PCT評分在預測終患者死亡率優(yōu)于MELD評分。歐洲肝病協(xié)會慢性肝衰竭聯(lián)盟(EASL-CLIF)制定了CLIF-SOFA模型及其系列改良模型CLIF-C OFs、CLIF-C-ACLFs，是最為全面的器官衰竭嚴重程度的評估系統(tǒng)。有研究表明，CLIF-SOFA系列模型對各種病因?qū)е翧CLF的短期內(nèi)高死亡風險預測更加準確[28]。

1.2.2 國內(nèi)創(chuàng)立的ACLF預后模型 李蘭娟院士團隊最新開發(fā)P5模型的指標包括纖溶酶原水平、HE發(fā)生率、年齡、INR和TBil，其對ACLF預后判斷顯著優(yōu)于MELD、CLIF-C ACLF、CLIF-C-ACLFs等模型[29]。中國重型乙型肝炎研究小組(COSSH)通過全國多中心研究制定COSSH-ACLFs評分模型，指標包括TBil、INR、年齡和HBV-SOFA評分，經(jīng)隊列研究驗證其針對于HBV-ACLF的預后判斷有優(yōu)勢[3]。TPPMs模型將TBil、INR、HBV DNA和并發(fā)癥的數(shù)量作為評估HBV-ACLF指標，Chen等[30]的研究結(jié)果表明TPPMs模型對在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HBV-ACLF患者的預后判斷較準確。

2 治療

2.1 肝移植 肝移植(LT)可顯著改善ACLF患者的肝功能受損情況、降低全身炎癥水平、提高生存率，是目前最有效的治愈手段[5]。Sundararn等[31]發(fā)現(xiàn)LT可降低ACLF的病情嚴重程度。Sundaram等[32]發(fā)現(xiàn)晚期ACLF患者在無禁忌癥的情況下應優(yōu)先考慮LT，患者在確診后(30 d內(nèi))越早行LT，其生存率越高。

2.2 人工肝支持系統(tǒng) 人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)可以通過透析技術(shù)去除人體循環(huán)中的廢物，代替肝臟的解毒功能，分為非生物型和生物型。非生物型ALSS已被廣泛應用于臨床，常見的有血漿置換(PE)、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)等。

PE由于其簡單有效且價格較低等特點，成為國內(nèi)開展最廣泛的ALSS療法。李蘭娟院士團隊通過分類與回歸樹算法(CART)[33]，認為PE對沒有HE、PT≤27.8 s、TBil≤455 μmol/L的患者療效較好，而對有HE和PT>27.8 s的患者病死率無降低。李院士團隊的另一項研究建立了ALSS預后評估模型(APM)，指標包括HE等級、PT、TBil和AFP，對患者28 d生存率的預測能力較好[34]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)MARS治療可改善ACLF患者HE程度并降低總體病死率，但對消化道出血、低血壓、凝血功能障礙以及感染的控制效果并不明確[35]。Banares等[36]發(fā)現(xiàn)在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上使用4次以上MARS可顯著改善患者生存率。

生物型ALSS較非生物型解毒能力更強，未來可能是更好的治療手段。但生物型ALSS的研制中遇到主要問題一是如何獲得大量的功能細胞；二是功能細胞被統(tǒng)一植入生物材料中，缺乏類似天然肝組織的層級結(jié)構(gòu)和固定裝置[37,38]。目前在其治療ACLF方面尚缺乏大型隊列驗證，所以未來幾年內(nèi)將其應用于臨床存在很大的挑戰(zhàn)。

2.3 內(nèi)科治療 目前西醫(yī)內(nèi)科治療主要集中在控制原發(fā)病、抗感染、免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)支持等方面[3,4]，然而部分藥物在使用中存在禁忌證[39]。研究新的治療靶點可拓展藥物的應用。Yu等[40]發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF患者體內(nèi)糖酵解代謝途徑受到抑制，脂肪酸氧化(FAO)被增強，所以將FAO轉(zhuǎn)為糖酵解可以提高肝細胞在高氨血癥和缺氧微環(huán)境中的存活率。Xue等[41]發(fā)現(xiàn)線粒體融合蛋白2(Mfn2)通過PI3K/Akt/mTOR信號通路影響ACLF的多種生物學功能，觸發(fā)巨噬細胞自噬，其在肝細胞內(nèi)表達上調(diào)能降低ACLF的嚴重程度。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合治療 中醫(yī)古籍并無慢加急性肝衰竭類似病名的記載，根據(jù)其臨床癥狀，認為ACLF屬于“急黃”“瘟黃”等范疇[42]。這里的“黃”指“黃疸”，肇見于《素問·平人氣象論》：“溺黃赤，安臥者，黃疸……目黃者，曰黃疸”。東漢張仲景認為：“黃家所得，從濕得之”。《千金要方》記載:“凡遇時行熱病，多必內(nèi)淤發(fā)黃”，熱邪也是黃疸形成的重要因素。《張氏醫(yī)通》:“諸黃隨多濕熱，然經(jīng)脈久病，不無瘀血阻滯也”可見濕熱之邪日久會傳變，加重病情。所以濕、熱、毒、瘀交織形成了ACLF的基本證候。部分患者由于素體陽虛,或黃疸持續(xù)時間長,或過用苦寒藥物治療,既有濕熱瘀,又兼脾虛或陽虛，乃至出現(xiàn)肝腎陰虛等證候。臨床早期常以涼血解毒、化瘀祛濕為主要治則，中后期常加用健脾和胃、補虛扶正等方法。

涼血解毒、化瘀祛濕是ACLF的主要治法之一。研究發(fā)現(xiàn)解毒涼血方聯(lián)合西藥治療ACLF，可顯著改善患者TBil、ALT、Alb、PTA和炎癥指標水平[43]。張麗麗等[44]證實以涼血解毒化瘀經(jīng)驗方加減配合西醫(yī)內(nèi)科治療ACLF具有良好的臨床療效，能顯著改善患者癥狀，降低病死率，減少并發(fā)癥的發(fā)生。王開霞等[45]研究表明清熱解毒涼血方能降低TNFα、GM-CSF、IL-10、IL-1β、MCP-1、IFNγ的表達，改善肝臟炎癥，同時可降低肝組織中MPO、CD44、ICAM-1、HMGB1表達, 使F4/80、CD11b表達上調(diào),表明其可能通過調(diào)節(jié)中性粒細胞與Kupffer細胞改善肝損傷。

脾胃為后天之本，胃氣盛衰是ACLF患者營養(yǎng)狀態(tài)的反應，所以在治療中當保護脾胃。李燚光等[46]在涼血解毒基礎(chǔ)上加用健脾法，臨床療效明顯。侯藝鑫等[47]研究表明加用健脾化濕顧中焦，在病程2、3、4、6及8周，均可改善患者ALT、AST指標，結(jié)果顯示可降低患者病死率。李靜等[48]納入96例肝郁脾虛證ACLF患者，給予柴芍六君子湯疏肝健脾后可改善患者臨床癥狀及TBil、PTA等指標，總有效率為95.81%。

劉光雅等[49]提出對于ACLF中期應及時調(diào)理肝脾、滋養(yǎng)肝腎以扶助機體正氣。唐秋媛等[50]提出“扶陽培土”是ACLF的重要治法，方藥以薏米、白術(shù)、附片、丹參、郁金等藥物加減調(diào)和肝脾，研究表明可降低患者TBil、ALT、AST及血氨水平，提高Alb、PTA水平[51]。ACLF后期常見肝腎陰陽虧虛，陽虛當加以炒白術(shù)、甘草、炙黃芪等扶助正氣，炮附片等補腎溫陽[52]。陰虛則可予補腎生髓成肝方加減[53]。

中醫(yī)對HBV-ACLF的治療不單從“肝臟”本身入手，有研究發(fā)現(xiàn)外治灌腸法對ACLF有治療價值。研究表明赤芍承氣湯灌腸可改善肝衰竭患者肝功能、凝血功能，增加腸道有益茵的生長，減少真菌感染，阻斷或減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生或吸收，幫助腸道微生態(tài)恢復正常，降低患者死亡率[54]。

3 總結(jié)與展望

近年來ACLF的預后評價指標及模型較以前更為豐富和高效，為臨床決策提供了更多選擇。但由于國際上尚無統(tǒng)一的ACLF定義，哪種預后評價模式更具價值仍是學者爭議的焦點。中醫(yī)目前對ACLF的大部分研究僅涉及治療方面，且存在許多問題，如理論、證型不完全統(tǒng)一，大部分治療機制未被探明，以及缺少高循證醫(yī)學等級的推薦意見等。未來中醫(yī)工作者可嘗試在預后等方面加大研究，發(fā)揮中醫(yī)“治未病”優(yōu)勢，整合零碎的診療信息，建立統(tǒng)一、高效的中醫(yī)診治體系。