乙型病毒性肝炎母嬰阻斷新進展*

陳通統(tǒng) 劉壽榮

1.浙江中醫(yī)藥大學 (浙江 杭州，310051) 2.杭州市西溪醫(yī)院

據(jù)統(tǒng)計，2016年全球大約有2.9億慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中只有約10%的患者被確診，最后接受抗病毒治療的只有480萬[1]。隨著疾病的進展，25%～40%的感染者發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌[2]。我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，隨著乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的應用，使我國乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性檢出率從9.09%下降到了7.18%[3]。母嬰傳播是我國乙型肝炎傳播最主要的途徑，即使聯(lián)合免疫廣泛應用，在乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性的高病毒載量的母親中，仍有11%阻斷失敗[4]。育齡女性中慢性HBV感染者占5%，其中半數(shù)以上為HBeAg陽性[5]。因此，阻斷母嬰傳播對2030年消除病毒性肝炎這一公共衛(wèi)生威脅具有重要意義[6]?，F(xiàn)將抗病毒藥物阻斷母嬰傳播的新進展綜述如下。

1 乙型病毒性肝炎母嬰傳播的高危因素

Zhang等[7]的研究結(jié)果顯示，納入研究的630名孕婦中，母體HBV DNA水平<6、6～7、>7 log10 copy/ml的母嬰傳播率分別為0%(0/387)、10.1%(7/69)和12.1%(21/174)。中國每年有新生兒1 600萬，其中超過100萬新生兒面臨著HBV傳播的風險，即使隨著聯(lián)合疫苗的應用，HBV圍產(chǎn)期傳播已經(jīng)從原來的90%下降至約10%[8，9]，但是在HBV DNA水平高于200 000 IU/ml和/或HBsAg水平高于4.0～4.5 log10 IU/ml的HBeAg陽性孕婦中，仍存在較高的免疫失敗風險[9,10]。Zou等[11]也得出相同的結(jié)果，產(chǎn)前母體的HBV DNA <6.00、6.00～6.99、7.00～7.99、≥8.00 log10 copy/ml的母嬰阻斷失敗率分別為0%、3.2%(3/95)、6.7%(19/282)和7.6%(5/66)(P<0.001)。這表明，在采取被動-主動免疫預防措施后，母體HBV DNA水平越高，母嬰傳播的風險也越大[7,10]。

HBeAg陽性是病毒復制活躍和高度傳染性的標志，Yonghao等[8]的研究結(jié)果顯示，不同HBeAg狀態(tài)的母親，母嬰傳播率明顯不同，產(chǎn)前HBeAg陽性母親的嬰兒HBsAg陽性率較高(9.7%，10/103)，而產(chǎn)前HBeAg陰性母親的嬰兒HBsAg陽性率較低(3.4%，8/233)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。Zheng等[2]認為，與HBeAg陰性的孕婦相比，HBeAg陽性孕婦的母嬰傳播風險增加了9倍。Zhang等[7]也得出同樣的結(jié)論。雖然HBeAg陽性母親所生嬰兒母嬰傳播風險高的機制尚不清楚，但是母體HBeAg陽性和母體高水平病毒血癥密切相關(guān)[10]。

其他危險因素還包括遺傳因素、胎盤因素，基因型/S突變、母乳喂養(yǎng)、羊膜穿刺術(shù)等[5,10]。中國HBV母嬰傳播防治指南(2019年版)認為母乳喂養(yǎng)并沒有增加嬰兒感染HBV的風險[4]，建議慢性HBV感染母親在嬰兒接受聯(lián)合免疫后母乳喂養(yǎng)。也有研究認為只要新生兒進行充分免疫預防，母乳喂養(yǎng)是可行的[5,7]。但是母親有乳頭皸裂、滲血；嬰兒有口腔潰瘍或者黏膜損傷時，建議停止母乳喂養(yǎng)。Zhang等[7]認為，剖宮產(chǎn)和陰道分娩嬰兒的免疫預防失敗風險分別為7.7%和11.3%(P>0.05)，但未進一步分析。剖宮產(chǎn)可以分為緊急剖宮產(chǎn)和擇期剖宮產(chǎn)，由于緊急剖宮產(chǎn)和陰道分娩時，胎兒暴露于母親子宮收縮過程的時間更久，所以，陰道分娩和緊急剖宮產(chǎn)比擇期剖宮產(chǎn)可能具有更大的感染風險。Pan等[10]認為，正常產(chǎn)程和/或先兆早產(chǎn)期間，持續(xù)的子宮收縮可能會擾亂胎盤功能或經(jīng)胎盤滲漏導致母胎間微量輸血，或者由于嬰兒吞咽感染性液體從而增加母嬰傳播風險。一項來自北京的大型回顧性研究結(jié)果顯示，將HBsAg陽性孕婦分為陰道分娩組、選擇性剖宮產(chǎn)組與緊急剖宮產(chǎn)組，出生后嬰兒12 h內(nèi)均接受HBIG和出生時及1至6個月內(nèi)接種額外兩劑乙型肝炎疫苗[12]。與陰道分娩組(3.4%，P=0.032)和緊急剖宮產(chǎn)(4.2%，P=0.020)相比，擇期剖宮產(chǎn)(1.4%)的母嬰傳播率更低。進一步分析，由于陰道分娩組和擇期剖宮產(chǎn)組之間差異無統(tǒng)計學意義，將兩組合并為非擇期剖宮產(chǎn)組，與擇期剖宮產(chǎn)組進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果顯示，擇期剖宮產(chǎn)組比非擇期剖宮產(chǎn)組的母嬰傳播率顯著降低(1.4%vs3.6%，P=0.017)，同樣的結(jié)果在HBeAg陽性孕婦子集中(2.6%vs6.7%，P=0.015)和高HBV DNA孕婦子集中(2.9%vs7.6%，P=0.015)也能觀察到。高HBV DNA孕婦通過擇期剖宮產(chǎn)所生嬰兒中，母嬰傳播率為2.9%(非擇期剖宮產(chǎn)為7.6%)，這表明在高HBV DNA水平孕婦中，擇期剖宮產(chǎn)是一種可行的選擇。予以聯(lián)合免疫后，由于HBV DNA<6 log 10 copy/ml的孕婦中沒有發(fā)現(xiàn)HBV的母嬰傳播，因此，作者認為只有當孕婦分娩前HBV DNA水平≥106copy/ml或者2×105IU/ml時，才能進行擇期剖宮產(chǎn)預防母嬰傳播。

2 乙型病毒性肝炎母嬰阻斷的抗病毒治療

2016年AASLD指南建議HBV DNA水平>2×105IU/ml的HBsAg陽性孕婦口服核苷/核苷酸類似物抗病毒治療，以減少HBV在圍產(chǎn)期傳播的風險[13]。2017年EASL指南認為，HBV的圍產(chǎn)期傳播主要發(fā)生在分娩時，所以大多數(shù)慢性HBV感染的預防措施主要是出生后12 h內(nèi)聯(lián)合應用HBIG和乙型肝炎疫苗，這項措施使得母嬰傳播傳播率從90%下降至10%。而免疫預防失敗主要發(fā)生在HBV DNA>2×105IU/ml和/或HBsAg水平高于4.0～4.5 log 10 IU/ml的HBeAg陽性孕婦中，因此對這類孕婦，建議行抗病毒治療以降低母嬰傳播率[9]。2019年中國指南同樣認為，對于HBV DNA>2×105IU/ml的孕婦應行抗病毒治療，而2×104≤HBV DNA≤2×105IU/ml的孕婦，應充分溝通與評估后決定是否抗病毒治療。

2.1 富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF) 越來越多的證據(jù)表明TDF在預防母嬰傳播具有安全性和有效性。在一項中國大型隨機對照研究中[14]，200例HBeAg陽性且HBV DNA>2×105IU/ml的孕婦隨機分配到常規(guī)護理組和治療組，分別于妊娠32周至產(chǎn)后4周接受常規(guī)護理而不接受抗病毒或口服TDF 300 mg/d，所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫，觀察隨訪至產(chǎn)后28周。結(jié)果顯示，無論是意向性治療分析還是方案分析，TDF組的母嬰傳播率均低于對照組，分別為5%vs18%(P=0.007)和0%vs7%(P=0.01)。而母嬰安全狀況相似(2%vs1%，P=1.00)，差異無統(tǒng)計學意義。作者認為在孕晚期HBV DNA>2×105IU/ml的HBeAg陽性孕婦中，接受TDF治療的孕婦母嬰傳播率遠低于接受常規(guī)護理而不接受抗病毒治療的孕婦，且具有良好的安全性。Hyun等[15]的一項薈萃分析也報道了同樣的結(jié)果，與對照組(僅接受聯(lián)合免疫)相比，接受TDF治療的孕婦有效降低了母嬰傳播率，且未觀察到明顯母嬰不良事件，僅母體肌酸激酶(CK)水平升高，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.50)。有研究報告稱由于骨密度和礦物質(zhì)含量的變化，暴露于TDF的胎兒和嬰兒有發(fā)育遲緩的風險。而最近在泰國的一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗結(jié)果顯示，慢性HBV感染的孕婦從孕28周至產(chǎn)后2個月分別接受TDF治療與安慰劑治療。主要觀察指標是分娩及出生后12個月母親的總髖部骨密度和母親和嬰兒的腰椎骨密度，發(fā)現(xiàn)沒有明顯證據(jù)表明孕婦在孕28周至產(chǎn)后2個月服用TDF會對分娩及出生后1年母嬰骨密度造成影響[16]。

2.2 替比夫定(LdT) 中國南京的一項單中心前瞻性研究評估了210例慢性HBV感染孕婦及214例嬰兒的長期安全性和有效性。孕婦從孕20～32周服用 LdT 600 mg/d，157例孕婦在產(chǎn)后1個月停止服用LdT，55例孕婦選擇繼續(xù)服用，8例改用其他抗病毒藥物，共有214例嬰兒出生，201例完成隨訪。出生時，接受LdT治療母親所生嬰兒中有11.68%(25/214)HBsAg陽性，但無一監(jiān)測到HBV DNA。1年后隨訪，無一例HBsAg陽性，也未檢測到HBV DNA。而在隨訪期間，大多數(shù)嬰兒的頭圍、身高及體重與中國兒童標準值差異無統(tǒng)計學意義。但有2例(0.934%)嬰兒在隨訪期間診斷為先天性巨結(jié)腸畸形，1例兩歲時發(fā)現(xiàn)動脈導管未閉，繼續(xù)隨訪至4歲時自然閉合。隨后作者隨機挑選100例嬰兒參加丹佛發(fā)育篩查測試(DDST)，最終DDST合格率為97.82%，2例嬰兒父母因拒絕再次測試而認定失敗。因此作者認為，LdT在妊娠中、晚期治療可能被認為對母嬰都是安全的，并且在預防圍產(chǎn)期傳播方面是有效的[3]。最近Hu等[17]的一項研究發(fā)現(xiàn)，即使排除了許多與先天異常相關(guān)的潛在疾病的孕婦，仍有2.3%的先天異常率，高于中國一般嬰兒出生缺陷率(1.5%)。在LdT組，1例男孩在出生時被診斷為厭食癥，另1例男孩在出生時診斷為腦癱，還有1例女孩在17個月大時仍不能獨立行走，被診斷為運動障礙(母親懷孕期間經(jīng)歷過羊水過少)。由于不能確定慢性HBV感染孕婦所生嬰兒的出生缺陷率，所以作者認為，目前尚不能排除LdT與嬰兒出生缺陷之間是否有聯(lián)系。

2.3 拉米夫定(LAM) 北京一項研究共有249例慢性HBV感染孕婦納入研究，160例用LAM 100 mg/d抗病毒治療，其中66例于孕中期(孕13～26周)開始服用，94例于孕后期(孕28～30周)開始服用。所有嬰兒于出生后6 h內(nèi)接受聯(lián)合免疫預防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LAM治療組的母嬰傳播發(fā)生率明顯低于未治療組0%vs5.6%(P=0.005)，然而不同時間點開始LAM治療的母嬰傳播率并沒有差別。LAM組觀察到5例出生缺陷：1例腭裂，2例手多指，2例耳廓畸形。中期妊娠組(n=1)與晚期妊娠組(n=4)的出生缺陷率差異無統(tǒng)計學意義。未經(jīng)治療的母親所生的新生兒未發(fā)現(xiàn)先天性畸形或出生缺陷[18]。雖然美國抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處的數(shù)據(jù)證實，在HIV人群的母嬰阻斷過程中，暴露于LAM的出生缺陷率與普通人群中相當，但是缺少長期的隨訪數(shù)據(jù)，也不能以此類推慢性HBV感染孕婦中有類似的安全性。同時，在孕中期開始服用LAM，有產(chǎn)生LAM耐藥突變的可能，導致未來抗病毒治療的交叉耐藥，特別是核苷類似物。因此作者認為，LAM抗病毒治療應推遲到孕晚期。其他類似研究也得出相同結(jié)論，認為孕晚期服用LAM阻斷乙型肝炎母嬰傳播具有較高的有效性及安全性[19,20]。

3 聯(lián)合免疫

全世界每年約有1 600萬新生兒，而其中面臨HBV感染風險的嬰兒約有100萬。而乙型肝炎疫苗是預防乙型肝炎母嬰傳播的重要手段，即使接種第一劑疫苗(24 h內(nèi))對阻斷HBV垂直傳播也非常重要。1992年，中國政府啟動一項計劃，要求新生兒出生后常規(guī)接種3劑疫苗：出生時、出生1個月及6個月時[6,8]。嬰兒乙型肝炎三系覆蓋率從1992年的30%提高到2015年的99.6%。及時出生劑量覆蓋率從1992年的22.2%提高到2015年的95.6%[6]。2010年底，中國啟動了預防艾滋病、梅毒、乙型肝炎傳播的項目，HBsAg陽性孕婦的新生兒將在出生后24 h內(nèi)接種HBIG疫苗100 IU。中國河南的一項研究結(jié)果顯示，出生后12 h內(nèi)及時接種第一劑乙型肝炎疫苗的嬰兒乙型肝炎感染率為4.6%，明顯較出生12 h后接種乙型肝炎疫苗的感染率低(14.3%)[8]，作者還發(fā)現(xiàn)及時接種第二劑乙型肝炎疫苗也可顯著降低HBV感染率。同時，研究表明出生時接種5 μg乙型肝炎疫苗的感染率顯著高于接種10 μg乙型肝炎疫苗的嬰兒(P=0.002)。HBeAg陽性的慢性HBV感染孕婦中使用HBIG可顯著降低乙型肝炎母嬰傳播的發(fā)生率。

4 總結(jié)

目前，抗病毒藥物預防母嬰傳播還存在一些問題：①目前缺少抗病毒藥物預防母嬰傳播的長期安全性研究，同時由于分組標準不同、病例失訪及研究本身存在的局限性，使得結(jié)論不一。②當慢性HBV感染孕婦出現(xiàn)肝硬化/肝癌或慢性乙型肝炎合并脂肪肝孕婦中抗病毒治療預防母嬰傳播效果及安全性問題有待進一步討論。③仍有病毒載量低(103～106copy/ml)的孕婦發(fā)生HBV母嬰傳播，對于這部分患者的高危因素還有待進一步研究。目前仍需大量的高質(zhì)量大規(guī)模多中心病例對照研究來驗證藥物有效性及安全性問題。