腹腔熱灌注化療在肝癌治療中的研究進(jìn)展

陳觀源，陳小銘，李震東

（1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽外科，廣東 廣州 510630；2.廣州達(dá)安臨床檢驗(yàn)中心 病理科，廣東 廣州 510525）

中國是肝癌高發(fā)國家，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)，我國肝癌新發(fā)病例410 038 例，死亡病例391 152 例，分別占全球45.27%和47.12%[1]。肝癌患者發(fā)病早期癥狀隱匿，病死率較高，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已是中晚期，總體5年生存率不足15%[2]，中晚期肝癌患者常面臨著肝癌破裂出血、腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液等嚴(yán)重并發(fā)癥，同時(shí)接受外科手術(shù)切除難度比較大。常規(guī)的手術(shù)加靜脈化療難以抑制已種植于腹膜的腫瘤細(xì)胞，給預(yù)防肝癌術(shù)后腹膜內(nèi)復(fù)發(fā)帶來挑戰(zhàn)。近些年國內(nèi)興起的腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）技術(shù)，已有相當(dāng)研究顯示其在防止腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移，延長患者無腹膜復(fù)發(fā)生存時(shí)間上有明顯療效。遺憾的是，HIPEC的相關(guān)研究主要來源于胃腸惡性腫瘤領(lǐng)域，在肝癌方面的相關(guān)研究比較匱乏，且國內(nèi)一些學(xué)者對(duì)HIPEC的了解停留在過去“高風(fēng)險(xiǎn)低效益的技術(shù)”階段。本文就HIPEC的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，國內(nèi)外HIPEC在患者選擇、治療溫度、藥物種類與劑量等方面的差異，及HIPEC在肝癌方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HIPEC的概念及其優(yōu)勢(shì)

1.1 HIPEC的概念

HIPEC是指通過精確的控溫設(shè)備將含有化療藥物的生理鹽水或葡萄糖液（后稱灌注液）預(yù)熱至特定溫度后，通過循環(huán)泵裝置和多根腹腔引流管將灌注液進(jìn)行腹腔內(nèi)循環(huán)灌注并維持一定時(shí)間。在此期間通過熱療、局部化療及熱化療增敏作用來殺傷術(shù)后脫落于腹膜內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤細(xì)胞在腹膜內(nèi)種植轉(zhuǎn)移的目的，以延長患者的無腹膜復(fù)發(fā)生存時(shí)間。

1.2 HIPEC的優(yōu)勢(shì)

HIPEC將熱療和化療整合為一體，其相比腹腔化療或靜脈化療有額外的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。（1）熱療的優(yōu)勢(shì)：熱療起源可追溯到1866年德國醫(yī)師Busch[3]報(bào)道的1 例因丹毒發(fā)熱治愈自身晚期肉瘤的病例。HIPEC治療溫度一般在40～43 ℃，在高溫環(huán)境下，熱能量可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。Cummings等[4]發(fā)現(xiàn)在43 ℃環(huán)境下持續(xù)30 min，大約60%腫瘤細(xì)胞就會(huì)發(fā)生凋亡。（2）局部化療的優(yōu)勢(shì)：一方面，由于人體存在腹膜-血漿屏障，其厚度達(dá)90 μm，足以阻隔化療藥物中大分子物質(zhì)進(jìn)出[5]，因此HIPEC可將更多化療藥物較精確地釋放到腹腔內(nèi)，同時(shí)在該屏障的作用下延緩藥物入血時(shí)間。2015 年Ansaloni等[6]分別用175 mg/m2紫杉醇和100 mg/m2順鉑進(jìn)行HIPEC 90 min，檢測(cè)到紫杉醇的平均腹腔內(nèi)濃度是血漿的1 200 多倍；在另一方面，相比腹腔化療，接受HIPEC治療的患者胃腸道反應(yīng)更弱。2006年美國婦科腫瘤學(xué)組試驗(yàn)（GOG-172 Trial）顯示，205 例患者中僅有42%的患者能完成6周期腹腔化療，剩余58%的患者中有8成完成不超過3周期，腹腔化療帶來的較差的生活質(zhì)量會(huì)持續(xù)到治療停止后3～6周[7]。（3）熱療聯(lián)合化療產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用的優(yōu)勢(shì)：在40～43 ℃時(shí)，大部分常見化療藥物可發(fā)生溫?zé)嵩雒粜?yīng)[8]，使化療藥物滲透作用加強(qiáng)，可滲透到腫瘤組織下3～5 mm深度[9]。（4）局部沖洗的優(yōu)勢(shì)：類似治療膿胸采用雙引流管循環(huán)沖洗膿腔的方式，HIPEC過程中持續(xù)循環(huán)的“沖洗-過濾-沖洗”的閉環(huán)作用，可以把手術(shù)后于腹腔中產(chǎn)生的血凝塊、壞死組織和部分脫落的腫瘤細(xì)胞過濾掉。（5）誘導(dǎo)機(jī)體增強(qiáng)免疫抗腫瘤作用：在熱的作用下，機(jī)體適度產(chǎn)生HSP 90為主的多種熱休克蛋白[10]，其可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。（6）高溫抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移能力：43 ℃維持半小時(shí)能抑制肝癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化能力，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[12]。

2 HIPEC在肝癌治療中的研究進(jìn)展

2.1 國內(nèi)外主要研究成果匯總

繼1980年Spratt等[13]應(yīng)用HIPEC技術(shù)成功治療1例腹膜假性黏液瘤患者后，國際上陸續(xù)有HIPEC技術(shù)應(yīng)用于各種癌癥的探索，如1989年日本Chiba大學(xué)Fujimoto等[14]關(guān)于胃癌腹膜復(fù)發(fā)伴惡性腹水的研究、1993年法國Lyon Sud醫(yī)院Salle等[15]關(guān)于FIGO III或IV期卵巢癌的研究、1999年荷蘭Kanker研究所Zoetmlder等[16]關(guān)于24例腹膜假黏液瘤和29例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的研究等。在過去幾十年間，HIPEC相關(guān)的研究主要來源于國際腹膜表面腫瘤協(xié)作組（PSOGI），且多數(shù)集中于胃腸癌、闌尾黏液癌和卵巢癌等腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的治療上，在肝癌方面的應(yīng)用和研究比較匱乏，和肝癌導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率不足20%也有一定關(guān)系[17]。近十余年隨著人們對(duì)HIPEC機(jī)制的理解以及肝癌破裂出血、腹膜轉(zhuǎn)移的研究加深，HIPEC在肝癌方面的應(yīng)用與日俱增。近10年國內(nèi)外發(fā)表的HIPEC用于治療原發(fā)性肝癌的主要研究約11篇，均沒有大型的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。

2.2 國際研究成果

綜合國際上近10 年的研究，其特點(diǎn)總結(jié)如下。（1）多數(shù)是肝癌腹膜轉(zhuǎn)移手術(shù)后的相關(guān)研究，且相關(guān)患者PCI指數(shù)較高；（2）手術(shù)切除范圍大，大部分進(jìn)行CCR 0～1切除后使用；（3）研究結(jié)果中患者的中位生存時(shí)間相對(duì)集中，可能與納入的患者基線及HIPEC前積極的手術(shù)治療方式有關(guān)；（4）HIPEC治療后相關(guān)并發(fā)癥生率較高。2014年美國Mount Sinai醫(yī)學(xué)中心Tabrizian等[18]對(duì)14 例肝癌腹膜轉(zhuǎn)移患者[平均PCI為（9.9±8.3）]進(jìn)行完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（CCR 0～1）后，7例進(jìn)行HIPEC治療，整體患者中位OS為35.6 個(gè)月，而CRS+HIPEC組患者中位OS為42.1 個(gè)月，30 d主要并發(fā)癥（Clavien-Dindo III～I(xiàn)V）為7.1%。2020年美國Luke’s West醫(yī)院Leigh等[19]回顧性分析2007—2017 年接受CRS和HIPEC的17 例肝膽胰惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移患者，其中肝癌9 例，膽管癌4 例，膽囊癌3 例，胰腺癌1 例，肝癌患者中位OS令人滿意（肝癌42個(gè)月，膽管癌19個(gè)月，膽囊癌8個(gè)月，胰腺癌15 個(gè)月），其3 年總生存率為59%，余8 例患者均為0。更好的中位OS來自2018年印度Saifee醫(yī)院Mehta團(tuán)隊(duì)[20]的研究，研究分析來自PSOGI 10個(gè)中心21例接受CRS/HIPEC治療的肝癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存數(shù)據(jù)，16例進(jìn)行完全細(xì)胞減滅術(shù)，余5例行不完全切除（CCR 2～3），中位隨訪時(shí)間52.2個(gè)月，中位OS為46.7個(gè)月，預(yù)計(jì)3年OS和5年OS分別為88.9%和49.4%。HIPEC的療效多與CRS手術(shù)（CCR 0～1）相關(guān)，但人們常擔(dān)憂CRS/HIPEC可能會(huì)帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥。2010 年德國Regensburg醫(yī)學(xué)中心Glockzin等[21]回顧了63例需行肝膽切除的腹膜轉(zhuǎn)移患者，并術(shù)后接受系統(tǒng)化療或HIPEC治療的并發(fā)癥情況，其中59 例（93.7%）達(dá)到了CCR 0～1 切除，中位住院時(shí)間為18 d，22例患者（35%）出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，21例患者（33%）發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，以胰腺炎和腹腔膿腫多見，余20例患者未發(fā)生任何不適。2019年美國Nebraska醫(yī)療中心Foster等[22]將1 822例CRS/HIPEC手術(shù)與32 292例其他公認(rèn)的高危腫瘤手術(shù)（肝右葉切除5 109 例，三段肝切除2 449 例，胰十二指腸切除16 793例，食管切除7 941例）的圍手術(shù)期和術(shù)后30 d并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比，CRS/HIPEC的并發(fā)癥發(fā)生率更低（P＜0.001），中位住院時(shí)間更短（P＜0.001）。

2.3 國內(nèi)研究成果

相比國際上的研究，近10年國內(nèi)的主要研究特點(diǎn)總結(jié)如下。（1）HIPEC的使用不局限于聯(lián)合手術(shù)治療；（2）納入的肝癌腹膜轉(zhuǎn)移患者少，多為肝癌自發(fā)破裂出血患者；（3）文獻(xiàn)報(bào)道并發(fā)癥輕微，多數(shù)對(duì)癥治療后消失；（4）存在陰性研究。中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院的關(guān)鐵等[23]對(duì)比HIPEC和一般支持治療對(duì)81例TNM IIIa或IIIb期原發(fā)性肝癌患者的臨床療效，接受HIPEC治療的患者（n=42）總有效率高于一般支持治療，中位OS分別為17個(gè)月和3個(gè)月（P＜0.05），對(duì)腹水控制率分別為86%和50%。江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院的吳紫紅等[24]將86例原發(fā)性肝癌伴惡性積液患者隨機(jī)分組，治療組行HIPEC治療，對(duì)照組行緩慢腹腔灌注治療，治療組腹腔積液吸收總有效率高于對(duì)照組（93.0%vs76.7%，P＜0.05），兩組患者生活質(zhì)量及6個(gè)月生存率（88.4%vs69.8%）、腫瘤標(biāo)志物（CEA、AFP、CA125）、肝功能等指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院張?jiān)频萚25]同樣探討了HIPEC對(duì)比腹腔化療的療效及安全性，觀察組予CRS+HIPEC治療（絲裂霉素C 30 mg，60～90 min），對(duì)照組予CRS+腹腔注射化療，觀察組中位OS為40.1個(gè)月，對(duì)照組為28.3個(gè)月（P＜0.01），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為70%和60%（P＞0.05）。在肝癌自發(fā)破裂出血的研究中，2017年中山市人民醫(yī)院何坤等[26]對(duì)20例肝癌破裂出血患者手術(shù)后行HIPEC治療2次，1例患者無瘤生存51個(gè)月，3例存活3年以上無復(fù)發(fā)，6 例存活1 年以上無復(fù)發(fā)，9 例存活半年以上無復(fù)發(fā)；同時(shí)根據(jù)加速康復(fù)外科理念進(jìn)行術(shù)后管理，術(shù)后1 d拔除胃管并進(jìn)食，7 d拔除灌注引流管，患者只發(fā)生輕微惡心、嘔吐、乏力、腹脹、腹痛等不適。2020年廣東醫(yī)科大學(xué)何泳鑄等[27]研究肝癌破裂出血手術(shù)后HIPEC帶來的長期生存情況，53例肝癌破裂出血患者行右半肝切除、左半肝切除、肝癌切除手術(shù)后，33 例予HIPEC治療的患者，在6、12、18、24 個(gè)月無瘤生存率分別為75.75%、63.10%、57.10%、51.10%，優(yōu)于未予HIPEC組的43.57%、35.00%、33.34%、31.69%；兩組6、12、18、24個(gè)月總生存率分別為81.80%、72.30%、60.70%、49.82%和55.00%、46.88%、34.70%、32.87%（P＜0.05）。然而，2020年廣東省人民醫(yī)院Ruan等[28]對(duì)57例肝癌自發(fā)破裂出血的研究得到截然相反的結(jié)果：HIPEC組患者的DFS稍高于非 HIPEC組患者（P=0.56），接受HIPEC的患者并發(fā)癥發(fā)生率高于未接受HIPEC的患者（50.0%vs11.1%，P=0.002），同時(shí)增加了患者約8 000美元的住院費(fèi)用（P＜0.001）。

3 國內(nèi)外HIPEC的差異

經(jīng)數(shù)十年技術(shù)的變革，HIPEC從最初簡單的術(shù)后常溫或溫?zé)嵘睇}水沖洗逐步進(jìn)化到目前在較精確的控溫環(huán)境下循環(huán)灌洗的技術(shù)[29]。但當(dāng)前國內(nèi)外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用HIPEC的技術(shù)參數(shù)和治療方案差異較大，技術(shù)參數(shù)上的主要差異在于加熱和控溫方式，有微波加熱、恒溫水浴箱加熱、內(nèi)生場(chǎng)加熱等方式。此外，在HIPEC治療方案上國內(nèi)外存在很多分歧，主要表現(xiàn)在以下方面。（1）治療溫度：國外研究使用的溫度是40～43 ℃[30-31]，而國內(nèi)多數(shù)使用的溫度是43 ℃。（2）化療藥物種類及劑量：國外常使用高劑量鉑類化療藥物單次灌注30～90 min[32]，而國內(nèi)已發(fā)布的共識(shí)推薦根據(jù)敏感性和靜脈劑量來確定藥物種類和劑量，每次60～90 min[33]。（3）灌入容量體積：探討灌注入腹腔內(nèi)的最佳液量的相關(guān)研究甚少，2020年米蘭國際研究所一項(xiàng)RCT研究顯示，在術(shù)中進(jìn)行HIPEC（43 ℃，600 mL/min流速，60 min），高腹內(nèi)壓組平均灌入5 694.44 mL生理鹽水，平均腹內(nèi)壓為18.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），但HIPEC過程中血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、呼吸及術(shù)后并發(fā)癥上沒有明顯異常[34]。但國內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)有學(xué)者關(guān)注HIPEC過程中腹腔內(nèi)灌注液充盈程度和療效的聯(lián)系，大多準(zhǔn)備3 000～5 000 mL灌注液，實(shí)際灌注入腹腔液量沒有統(tǒng)一。（4）患者選擇：國外主要應(yīng)用于胃腸癌、闌尾黏液癌和卵巢癌等腹膜種植轉(zhuǎn)移后。西班牙Fuenlabrada醫(yī)院一項(xiàng)多中心研究顯示，應(yīng)用于PCI＜7的患者能得到最大獲益[35]。而《結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔預(yù)防與治療用藥中國專家共識(shí)（V 2019）》推薦HIPEC應(yīng)用于PCI≤20的患者[36]。隨著對(duì)HIPEC技術(shù)研究的深入，國內(nèi)已有學(xué)者將其應(yīng)用拓展到預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生上，如上海瑞金醫(yī)院朱正綱教授團(tuán)隊(duì)[37]將HIPEC前瞻性應(yīng)用于D2根治術(shù)后，并看到了明顯的療效，預(yù)防性HIPEC組3年DFS優(yōu)于非HIPEC組（93%vs65%，P=0.0054），且腹膜復(fù)發(fā)率更低（3%vs23%，P＜0.05）。（5）還有一個(gè)是置管方式的差異：國內(nèi)外置管數(shù)量和位置均沒有統(tǒng)一，有2～4條的置管方式（一進(jìn)一出，一進(jìn)兩出，兩進(jìn)兩出等），同時(shí)管道在腹腔內(nèi)的擺放位置也沒有統(tǒng)一。在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)，偶有出水管口被腹腔內(nèi)大網(wǎng)膜、腸系膜、凝血塊等包裹造成堵塞，一進(jìn)一出的方式更容易發(fā)生循環(huán)灌注中止。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在一定的流速下，較多數(shù)量的進(jìn)水管道可以使腹腔內(nèi)熱量分布更均勻且損失更少，增加熱療效果[38]。但臨床上還需根據(jù)患者情況選擇置管數(shù)量。

4 未來展望

HIPEC的發(fā)展已有40余年，隨著臨床研究的深入，應(yīng)用領(lǐng)域從胃腸逐步擴(kuò)大到婦科，再到肝膽腫瘤方面，技術(shù)上也經(jīng)歷了多次變遷。目前在胃腸及婦科惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移領(lǐng)域已有I級(jí)證據(jù)，將其應(yīng)用于肝癌領(lǐng)域有一定的研究和理論依據(jù)，共性是治療這些惡性腫瘤導(dǎo)致的腹腔內(nèi)微觀存在的腫瘤細(xì)胞。肝癌破裂出血和肝癌伴腹水患者在術(shù)中未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的腹膜轉(zhuǎn)移，應(yīng)用HIPEC屬于預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的范疇，但這類患者腹腔內(nèi)可能已發(fā)生微觀上的肝癌細(xì)胞腹膜內(nèi)擴(kuò)散。研究表明，未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移但腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性患者5年生存率為18.7%，遠(yuǎn)低于陰性患者（51.5%）[39]，因此術(shù)后對(duì)這類患者進(jìn)行HIPEC可能在預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生上有一定的臨床意義。但對(duì)于更加詳細(xì)的肝癌患者的選擇上，我們?nèi)詻]有足夠的研究證據(jù)作為支撐。期待未來更多的研究探討HIPEC在溫度、藥物、治療時(shí)間、患者選擇等各方面上最大可能的獲益方式。