幽門螺桿菌感染與原發(fā)性高血壓及其靶器官損害相關性的研究進展

底佳倩 楊凱悅 郭藝芳

1華北理工大學研究生學院 河北唐山 063210；2河北省人民醫(yī)院老年心內科

世界衛(wèi)生組織將幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, HP)定義為Ⅰ類致癌因子，全世界約50%人口感染HP，在發(fā)展中國家其感染率甚至高達80%，成為人類疾病中最廣泛的感染菌[1]。HP不僅與消化系統(tǒng)疾病密切相關，還與結締組織疾病、心腦血管疾病和代謝綜合征等疾病的發(fā)生有關。關于HP感染與原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension, EH)關系的研究正受到越來越多的關注。有研究發(fā)現(xiàn)HP感染與EH的發(fā)病率呈正相關，且與患者靶器官功能損害有關[2-3]，但也有學者認為二者之間并不相關[4]。本文參閱國內外關于HP感染與EH、靶器官損害的相關性及其潛在致病機制的文獻并綜述如下，以便為EH的預防和診治提供參考依據。

1 HP感染與EH及其靶器官損害的相關性

探討HP感染與EH及其靶器官損害的相關性對明確EH的病因、發(fā)病機制和進行早期干預治療具有重要意義。有研究表明HP感染與EH患病率無相關性[4-5]。相反，Wan等[6]對5246例成年人進行的橫斷面研究，在調整混雜因素后發(fā)現(xiàn)HP感染與EH患病率呈正相關；另一項針對伊朗人群進行的大規(guī)模社區(qū)研究也表明，HP感染與EH顯著相關，且獨立于心血管危險因素和慢性炎癥[7]；且有研究表明HP與EH并發(fā)癥有關，如蔣毅等[8]的研究明確指出HP感染與EH患者的頸動脈粥樣硬化和新發(fā)心腦血管事件之間關聯(lián)密切。這些研究提示HP感染不僅與EH患病率有關，而且與EH相關靶器官損害(包括腎損傷和視網膜病變)的發(fā)生具有潛在關聯(lián)；一項涉及17100例受試者的研究發(fā)現(xiàn)HP感染與EH患病率呈正相關，且不受其他傳統(tǒng)危險因素的影響[2]。之所以出現(xiàn)相反結論，可能與樣本量大小、民族差異、研究對象的社會經濟地位和HP測量方法不同等因素有關。

就目前的研究結果來看，有更多理由認為HP感染和EH的發(fā)病率顯著相關，甚至可推測其是EH發(fā)病的危險因素之一，并在EH的發(fā)病機制及其靶器官損害中起到一定作用。

2 HP感染對EH及其靶器官損害的病理生理機制

關于HP感染對EH的復雜致病機制，國內外研究結果尚不一致。目前多認為HP可能通過炎癥反應、免疫反應和氧化應激等多種機制直接參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，也可能在脂質代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥和動脈粥樣硬化等心血管病危險因素的形成中發(fā)揮作用[9]。另外，胰島素抵抗(Insulin Resistance, IR)、高鹽攝入和遺傳因素也是HP感染后導致患者血壓升高的機制。這些發(fā)病機制互相影響，最終在多重因素的共同作用下，使HP感染者血壓升高甚至導致相關靶器官損害的發(fā)生。

2.1炎癥反應和免疫反應 有研究表明炎癥在EH的發(fā)病機制中起重要作用[10]，病原體感染是EH發(fā)生的炎性刺激因子之一，而HP是胃黏膜上皮細胞的常見定植菌，多引起慢性細菌感染。有關的致病機制是：HP可釋放多種致病因子造成器官損害，如HP的細胞毒素相關蛋白A可直接與血管壁表面抗原發(fā)生反應，刺激淋巴細胞增生，使機體釋放炎癥因子：包括白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[11]。IL-1主要包括具有促炎作用的IL-1α和IL-1β，IL-1α常位于細胞表面，作用較局限；而IL-1β作用廣泛，可與血漿蛋白結合，與動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂密切相關[12]。且隨著IL-1及TNF-α的釋放增多，IL-6的產生也會增多。IL-6在炎癥連鎖反應中處于中間環(huán)節(jié)，促進C反應蛋白和纖維蛋白原生成，從而引起血管平滑肌細胞異常增生及動脈壁局部炎癥反應，導致血管收縮和內皮細胞功能障礙，表現(xiàn)為內皮源性舒張因子(NO、內皮源性超極化因子)釋放受損，內皮源性收縮因子、促炎因子、血栓形成因子和生長因子釋放增多。NO途徑被認為是預防EH的最重要的調節(jié)機制之一，NO缺乏被認為與罹患EH有關；另外，增多的生長因子在動脈粥樣硬化形成和靶器官損傷中起破壞作用。

大量炎癥介質、細胞因子和急性炎癥反應物的合成和釋放，使氧自由基生成增加，引起全身慢性炎癥反應，觸發(fā)自身免疫應答，造成機體多系統(tǒng)損害。同時氧化應激反應及各種細胞因子也破壞了動脈彈性功能和結構，最終導致動脈粥樣硬化和EH的發(fā)生。因此，HP感染釋放的致病因子引起血管收縮、內皮細胞功能障礙和NO缺乏等因素是導致EH發(fā)生的關鍵。

2.2高同型半胱氨酸血癥和脂質代謝紊亂 因HP感染后引起消化道吸收障礙，使體內維生素B6、B12和四氫葉酸等缺乏，導致高同型半胱氨酸血癥，通過直接或間接途徑誘發(fā)血管內皮損傷，使血管平滑肌細胞增殖，促進低密度脂蛋白氧化進程，使血小板粘附聚集，加速動脈粥樣硬化的形成[13-14]。而且，同型半胱氨酸會增加脂蛋白與纖維蛋白原的結合，導致動脈硬化和EH的發(fā)生[15]。另外，在一項大型橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與未感染HP者相比，HP感染者的血清總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、空腹血糖、同型半胱氨酸、白細胞和中性粒細胞水平較高，而左心室射血分數(shù)及高密度脂蛋白膽固醇水平較低[2]。同樣，Zendehdel等的研究也顯示，HP陽性患者具有高水平的低密度脂蛋白膽固醇[16]。上述研究共同表明HP感染后會引起血脂、血糖、肝腎功能和炎癥介質的異常。而由HP感染引起的高同型半胱氨酸血癥、脂質代謝紊亂、血糖升高等是EH及心血管疾病的危險因素，也是EH患者發(fā)生靶器官功能損傷的相關因素。因此HP感染間接引起了機體的血壓升高和高血壓靶器官損害的發(fā)生。

2.3IR IR是指必須釋放高于正常的血胰島素水平以維持正常的糖耐量，表示機體對胰島素不敏感。HP感染引起的炎性細胞因子也與IR和糖尿病的發(fā)病機制有關[17]。近年來關于IR是導致2型糖尿病和EH共同病理生理基礎的觀點得到普遍認可，但IR如何導致血壓升高尚不明確。有學者認為是IR造成的繼發(fā)性高胰島素血癥間接引起的。胰島素主要通過兩條信號通路發(fā)揮作用——磷脂酰肌醇-3-激酶依賴途徑和絲裂原活化蛋白激酶依賴途徑。磷脂酰肌醇-3-激酶激活內皮型NO合酶，從而產生NO，發(fā)揮有益作用；絲裂原活化蛋白激酶促進血管收縮素-1分泌和細胞粘附分子-1表達，同時對磷脂酰肌醇-3-激酶起抑制作用，產生危害作用。高胰島素血癥時NO產生減少，血管收縮素-1等分泌增加，最終導致內皮細胞功能障礙。另外，胰島素對腎素、血管緊張素具有極為明顯的激活作用，所以高胰島素血癥使交感神經系統(tǒng)活性亢進，腎臟水鈉重吸收增強，動脈彈性減退，從而使血壓升高?？偨Y機制如下：①腎小管對水鈉重吸收增強，導致鈉水潴留，血容量增加；②內皮細胞功能障礙：內皮細胞分泌的內皮素與NO失衡，因NO產生減少而加重EH的進展；③交感神經活性增高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮性提高，兩者都是導致EH發(fā)生的神經機制；④Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性降低，使細胞對生長因子更敏感，促進平滑肌細胞生長及內移，血管壁增厚等，最終形成動脈粥樣硬化，并產生靶器官損害。

2.4高鹽攝入量和遺傳因素 高鹽攝入可能是HP感染與EH相關的另一個致病因素。世界衛(wèi)生組織定義鈉攝入>2g/d為過量[18]。血壓水平和EH患病率與鈉鹽攝入量呈正相關，尤其在鹽敏感人群中，攝鹽過多更能引起血壓顯著升高。諸多研究表明鹽攝入過量可導致血壓升高，并與EH及其心血管并發(fā)癥有關[19]。高鹽攝入主要通過容量依賴機制增加血壓：①體液容量和前負荷增加導致EH；②腎臟鈉水潴留也會增加心輸出量。而隨著心輸出量增加，心臟容量負荷過重，易發(fā)生EH心衰。同時非容量依賴機制通過提高交感神經活性和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮性使血壓升高。已有研究表明高鈉與HP感染呈正相關，如在一項對3014例中國成年人關于飲食模式與HP感染相關性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食與HP感染風險增加有關[20]。因為高鹽飲食可能會刺激胃黏膜使其易被HP感染，從而增加HP的定植[21]。而且已知高鹽膳食是EH患者發(fā)病的主要危險因素之一，因此我們有理由認為HP感染與EH之間的關聯(lián)可能是由鈉鹽介導的。

另外，遺傳因素也會導致EH的發(fā)生發(fā)展[22]。但目前有關EH基因學的研究尚無準確結論，遺傳因素具體通過何種途徑升高血壓仍不明確，所以尚不能闡明HP感染和遺傳學在EH發(fā)病方面的相互作用。

3 EH患者感染HP的治療

已有研究表明根除HP可以降低患者的低密度脂蛋白水平，改善脂質代謝紊亂[23]。除此之外，有研究者認為，殺滅HP可增加高密度脂蛋白膽固醇含量，并減少炎性因子產生，降低血管壁損害，進而降低動脈粥樣硬化進程，甚至可能達到預防EH患者及其靶器官損害的作用[24]。HP是導致消化性潰瘍和胃癌的主要原因，有數(shù)據顯示約20%的HP感染患者將會發(fā)生胃、十二指腸潰瘍或胃腫瘤，10%的患者會由慢性活動性胃炎發(fā)展為重度萎縮性胃炎[25]，因此多數(shù)研究者認為感染HP的EH患者，應積極進行抗生素治療。

關于EH患者感染HP后是否使用克拉霉素以根治HP仍有爭議。因為克拉霉素是臨床上根治HP常用藥物，但有報道稱該藥可增加致死性心律失常風險[26]。而且重復使用大環(huán)內酯類抗生素可能與各種癌癥風險增加存在關聯(lián)[27]。另有研究指出，也可能是抗生素導致腸道微環(huán)境失調，使腸內微生物群在調節(jié)癌變和癌癥治療(包括化療、放療和免疫治療)等方面的有益作用遭到破壞[28]。Kim等就此問題進行了研究，他們將總死亡率作為主要結果，并使患者接受了含有克拉霉素的三聯(lián)療法，結果發(fā)現(xiàn)治療HP后不僅沒有增加心血管疾病和癌癥的死亡率，還顯著降低了患者腦血管病死亡率和總死亡率；值得注意的是，該研究同時也發(fā)現(xiàn)根除HP后患者發(fā)生心血管疾病和癌癥風險顯著增加[29]。故Kim等的研究結論與上述結論一致，均認為使用克拉霉素會增加患者心血管疾病和總體癌癥的發(fā)生率；但使用克拉霉素根治HP會增加患者死亡率的研究結論并無確切證據。因此在臨床工作中對HP感染合并心血管疾病的患者應謹慎使用克拉霉素。

4 小結與展望

EH是一種嚴重影響人類健康和生活質量的疾病，也是心腦血管病的主要危險因素，長期血壓控制欠佳易并發(fā)心、腦、腎等靶器官損害。既往研究提示，HP感染和EH發(fā)生有潛在聯(lián)系，本文對HP感染和EH及其靶器官損傷的病理生理機制、EH患者感染HP的治療做了簡要綜述，認為應該根治病原體以減輕疾病發(fā)生發(fā)展的復雜因素。但是，臨床對于HP感染后的抗生素治療仍是一個難題。隨著時間的推移，HP的耐藥性逐年增強，特別是對克拉霉素的耐藥性，所以HP感染的根治率呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，因此對HP耐藥性及治療藥物的選擇還需要更加深入研究及大規(guī)模臨床研究論證，以制定更加安全有效的EH合并HP感染診療方案。