自身免疫性皮膚病與表觀遺傳學(xué)

王亮

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 皮膚科，黑龍江 哈爾濱 150001）

0 引言

免疫系統(tǒng)是抵御微生物的第一道防線，其作用是在不傷害本體的情況下，將病毒、細(xì)菌和真菌等微生物清除。免疫反應(yīng)的分子機制比較復(fù)雜，包括基因調(diào)控炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的表達(dá)，白細(xì)胞的激活、炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞之間的相互作用等，綜合導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。比如細(xì)胞表面的Toll 樣受體，被病原微生物激活，再將激活的信號傳遞到白細(xì)胞內(nèi)部，使得白細(xì)胞識別病原微生物[1,2]。激活的免疫細(xì)胞也可以向感染部位產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和相應(yīng)抗體，進(jìn)一步放大炎癥[3]。如果免疫系統(tǒng)無法確定來自病原體（比如病毒和細(xì)菌）的抗原和個體細(xì)胞、組織之間的差異，會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[4]。免疫系統(tǒng)也可以產(chǎn)生自身抗體針對人體自身的組織進(jìn)行破壞，導(dǎo)致多種并發(fā)癥的產(chǎn)生[5-7]。

皮膚病與自身免疫性疾病的交集很廣泛，包括銀屑病，紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化（硬皮病）等。表觀遺傳學(xué)是遺傳學(xué)的新興領(lǐng)域，主要包括DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白乙?；约胺蔷幋aRNA調(diào)控等，發(fā)生甲基化或乙?；揎椀幕?，產(chǎn)物表達(dá)會受到抑制。

1 銀屑病與表觀遺傳學(xué)

銀屑病是皮膚科領(lǐng)域常見病、疑難病，發(fā)病率高、治愈率低。其發(fā)病主要受t 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)。尋常型銀屑病中，與th1 細(xì)胞有關(guān)的炎癥介質(zhì)，基因啟動子區(qū)存在CPG 島。銀屑病患者INF-1 啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)了低甲基化，還觀察到TH1 細(xì)胞中H3K27 甲基化抑制標(biāo)志完全丟失[8-9]。現(xiàn)在研究證明，組蛋白結(jié)構(gòu)的改變和IL-4 基因周圍的DNA 甲基化狀態(tài)的變化，導(dǎo)致編碼th2 細(xì)胞的細(xì)胞因子變化，進(jìn)而導(dǎo)致th2 細(xì)胞活化和分化[10]。IL-4以及INF-γ啟動子區(qū)甲基化、相關(guān)H3K4 組蛋白乙?；沟肐L-4 以及INF-γ 表達(dá)沉默[11]。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合蛋白（CBP）促進(jìn)IL-4 的表達(dá)，而組蛋白乙?；种泼竸t有相反的作用[12-14]。到目前為止，關(guān)于th17 細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控的數(shù)據(jù)和研究不多，但據(jù)報道IL-17a 和IF-17f基因的啟動子是高甲基化的，th17 細(xì)胞中這種修飾依賴于stat3 基因[15-16]。

miRNA 的表達(dá)在銀屑病關(guān)節(jié)炎中有調(diào)節(jié)作用，miRNA-155 可被TNF-α、IL-13 和TLR-2 配體誘導(dǎo)，抑制關(guān)節(jié)炎癥中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1 和3 的表達(dá)，減輕炎癥的破壞[17]。

2 紅斑狼瘡

紅斑狼瘡是一種慢性炎癥性結(jié)締組織病，該病導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)特異性的皮疹，同時可伴有肌肉、骨骼以及關(guān)節(jié)的疼痛，繼續(xù)發(fā)展會出現(xiàn)系統(tǒng)性病變，進(jìn)而累及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟等臟器。狼瘡的主要特征是自身抗體的產(chǎn)生，如抗核抗體，這些抗體由B 細(xì)胞產(chǎn)生，而異常的輔助T 細(xì)胞與免疫耐受破壞有關(guān)[18-19]。組蛋白乙?；瘏⑴c了B 細(xì)胞的發(fā)育，HDAC 抑制劑可誘導(dǎo)B 細(xì)胞表達(dá)是CMH-Ⅱ、CD21、IL-12 以及IL-6，最終促使B 細(xì)胞發(fā)育成熟，并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體[20-21]。有相關(guān)實驗表明，去甲基化制劑治療后CD4T 淋巴細(xì)胞會失去功能[22]，SLE 和RA患者中T 細(xì)胞DNA 均為低甲基化狀態(tài)[23]。藥物可誘導(dǎo)狼瘡的產(chǎn)生，比如異煙肼、普魯卡因胺等，停藥后狼瘡癥狀普遍都會消失[24]。這些藥物都是去甲基化劑，具體機制可能是通過ERK途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少，導(dǎo)致ERK 通路抑制，使DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶以及相關(guān)敏感蛋白過度表達(dá)，并進(jìn)一步活化T 細(xì)胞[25]。體外去甲基化T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠后，也可以導(dǎo)致小鼠狼瘡的發(fā)生[26]。T 細(xì)胞基因組啟動子低甲基化后，穿孔素、CD70 和CD11 過表達(dá)[27]，進(jìn)一步加重細(xì)胞毒效應(yīng)。

女性狼瘡患者CD40L 啟動子區(qū)甲基化與高表達(dá)平行。CD40L 存在于女性X 染色體上，由于啟動子區(qū)的高甲基化，通常處于沉默狀態(tài)[28]。狼瘡患者的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了組蛋白修飾。小鼠狼瘡模型中，在脾細(xì)胞免疫場中發(fā)現(xiàn)H3 和H4 組蛋白的低乙酰化[29]，用HDAC 抑制劑TSA 和SAHA 治療這些小鼠，改善了小鼠腎小球腎炎和脾腫大[30]。miRNA 的調(diào)節(jié)機制最近也有報道，狼瘡患者外周血單核細(xì)胞mir-164a 水平顯著降低，使得INF-α/β 調(diào)節(jié)機制發(fā)生缺陷，導(dǎo)致狼瘡發(fā)生[31]。

3 系統(tǒng)性硬化

系統(tǒng)性硬化癥（SSc）過去也稱作硬皮病，SSc的病理特征包括進(jìn)行性的組織纖維化和廣泛的血管病變，纖維組織可以沉積在許多內(nèi)臟器官中，包括肺、心臟、胃腸道和腎臟。有研究表明表觀遺傳修飾在系統(tǒng)性硬化的發(fā)病機制中起著重要的作用。這一類疾病是由T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、細(xì)胞因子和趨化因子共同介導(dǎo)的[32]。據(jù)報道成纖維細(xì)胞中膠原合成的增加，與FLI1 基因高乙酰化抑制有關(guān)[33]。FLI1 是Ets 家族的成員，通過Sp-l 依賴途徑抑制膠原生成，HDAC抑制劑TSA 可以阻止SSc 患者真皮I 型成纖維細(xì)胞膠原的誘導(dǎo)，以及纖維連接蛋白的表達(dá)[34]。TSA 可降低SSc 成纖維細(xì)胞中幾乎所有HDACS 的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而降低SSc 成纖維細(xì)胞Ⅰ型和Ⅱ型膠原的釋放，但它不上調(diào)促進(jìn)生長的分子（例如ICAM-1 和CTGF）的表達(dá)[35-36]。DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能夠重新激活抗纖維化基因SOCS-3 的表達(dá)，導(dǎo)致SSc 成纖維細(xì)胞中膠原的釋放[37]。SSc 患者不僅有纖維細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的改變，在T 細(xì)胞中的改變也有報道。Lei 等人描述SSc 患者中CD4T 細(xì)胞的DNA 低甲基化、和甲基化相關(guān)基因表達(dá)異常[38]。

4 表觀遺傳學(xué)在免疫性疾病治療中的應(yīng)用

關(guān)于自身免疫性疾病表觀遺傳異常的知識，正在迅速增長，這個領(lǐng)域的研究很重要，因為目前對這些疾病的診治還遠(yuǎn)不能令人滿意。越來越多的數(shù)據(jù)表明HDAC 抑制劑可能用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，減輕關(guān)節(jié)腫脹、滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞[39]。對于狼瘡，使用HDAC 抑制劑，有希望減少蛋白尿、腎小球腎炎和脾臟的病變[40]。此外，HDAC 抑制劑也有助于其它自身免疫性皮膚疾病的治療，減輕炎癥的破壞作用，比如硬皮病[41]。

一般來說，開發(fā)潛在的靶向性藥物，特別是一種獨特的高密甲基化/乙?；种苿?，是最有希望的，靶向藥物可以減少副作用，提高治療效率。據(jù)報道，沿著這條路線開發(fā)的TSA 和HDAC7 的特異性抑制劑，可抑制SSc 發(fā)病，而后者更顯示出較少的副作用[42]。DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶在SSc 患者的T 細(xì)胞中存在降低現(xiàn)象。因此，開發(fā)一種能提高DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶活性的藥物，也可以具有治療價值[43]。在自身免疫性疾病中，靶向差異表達(dá)的特異性miRNA,，可能是一種有潛力的治療方法[44]。但是由于一個miRNA 可以有多個靶點，這種方法還需要仔細(xì)研究。

5 總結(jié)

表觀遺傳學(xué)在各類疾病中扮演了重要的角色，起初的研究著重在腫瘤領(lǐng)域，而現(xiàn)在越來越多集中在對自身免疫性疾病的報道。任何疾病的產(chǎn)生都是由多種致病因素導(dǎo)致，而表觀遺傳學(xué)作為基因調(diào)控的開關(guān)，可以闡述炎癥性疾病中炎癥介質(zhì)增多、白細(xì)胞活化的原因，可對自身免疫性疾病發(fā)病機制進(jìn)行有力補充。在此基礎(chǔ)上，開發(fā)出調(diào)控甲基化和乙?；癄顟B(tài)的靶向藥物，或者研制出有針對性的miRNA，可以治療相當(dāng)一部分與表觀遺傳學(xué)相關(guān)的疾病，包括腫瘤和自身免疫性疾病，表觀遺產(chǎn)學(xué)為各類疾病的治療提供了更廣闊的思路，對醫(yī)學(xué)科工作者來說，有很高的研究價值。