影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌診療中的應(yīng)用進(jìn)展

汪葉 綜述 尚乃艦 審校

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，男性和女性的5年生存率分別為15%和21%[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占所有肺癌診斷的87%[2]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷有助于提高NSCLC的生存率。傳統(tǒng)影像診斷方法能提供的信息較為局限，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)以及人工智能的發(fā)展，在分子及基因?qū)用娴难芯磕軌蚋玫厥刮覀兝斫夥治瞿[瘤，因此影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，成為近年研究熱點(diǎn)。

1 影像組學(xué)

影像組學(xué)是一項(xiàng)新興技術(shù)，它使用AI智能算法從醫(yī)學(xué)影像圖像中提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行高級(jí)分析，能夠量化分析腫瘤或正常組織區(qū)域的形狀、大小、體積和紋理，并建立臨床相關(guān)模型來(lái)預(yù)測(cè)甚至評(píng)估腫瘤[3-4]。具體研究步驟包括[5-6]：(1)標(biāo)準(zhǔn)化影像圖像采集與重建；(2)感興趣區(qū)圖像分割；(3)特征提取與篩選；(4)分析定量特征并構(gòu)建分類(lèi)或建立臨床預(yù)測(cè)模型；(5)共享數(shù)據(jù)庫(kù)建立。影像組學(xué)的應(yīng)用有效性關(guān)鍵點(diǎn)在于兩處，首先，系統(tǒng)必須準(zhǔn)確的從圖像中提取表型特征；其次，系統(tǒng)算法必須在成千上萬(wàn)的表型特征中確定哪些特性與潛在的基因型和疾病有關(guān)，從而幫助疾病的預(yù)后和臨床管理[7]。這也說(shuō)明了影像組學(xué)的準(zhǔn)確率與圖像清晰度以及算法精準(zhǔn)度有著直接聯(lián)系。

2 影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

2.1 癌癥檢測(cè)、鑒別

當(dāng)肺結(jié)節(jié)較小、并伴有肺血管遮擋或處于良性炎癥過(guò)程中時(shí)，基于CT的肺癌篩查假陽(yáng)性率較高[8]。Beig等[9]收集290例已有病理結(jié)果的患者術(shù)前肺部CT圖像，分別在病灶結(jié)節(jié)內(nèi)部和周?chē)鷧^(qū)域提取影像組學(xué)特征并將其分類(lèi)學(xué)習(xí)，結(jié)果與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和兩名放射科醫(yī)師的診斷讀數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)和結(jié)節(jié)周區(qū)域的放射學(xué)特征可以區(qū)分非小細(xì)胞肺癌和良性肉芽腫(AUC=0.8，95%CI：0.65～0.94，P<0.001)，特異性為76%，敏感性為72%，相比之下甚至高于傳統(tǒng)閱片(特異性為63%，敏感性為67%)。Balagurunathan等[10]對(duì)美國(guó)國(guó)家肺篩查試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的低劑量CT圖像進(jìn)行分析，與常規(guī)影像描述的大小和形狀相比，影像組學(xué)特征可以提高結(jié)節(jié)檢測(cè)的準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)研究[8]將臨床特征和影像組學(xué)變量相結(jié)合，建立了支持向量機(jī)(Support vector machine，SVM)分類(lèi)器模型，用于區(qū)分腺癌和局灶性肺炎，準(zhǔn)確率為87.6%。由于肺部惡性病變?cè)贑T影像組學(xué)結(jié)構(gòu)特征上有別于良性病變[11]，因此，基于CT影像組學(xué)特征的研究在診斷肺部良惡性病變方面具有重大臨床意義[12]。

2.2 識(shí)別非小細(xì)胞肺癌的分型

腫瘤基因型的識(shí)別，尤其是基因突變的識(shí)別，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者選擇合適的治療策略起著關(guān)鍵作用，其中最重要的原因就是因?yàn)檫^(guò)度表達(dá)癌基因的腫瘤對(duì)分子靶向治療有較高的應(yīng)答率，例如表皮生長(zhǎng)因子受體(Epithelial growth factor receptor，EGFR)表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞對(duì)酪氨酸激酶抑制劑等藥物敏感，治療效果顯著。

據(jù)報(bào)道，CT放射學(xué)特征與EGFR突變呈現(xiàn)出緊密相關(guān)性[13]，這對(duì)于僅在病變的一部分中發(fā)生的突變鑒別是至關(guān)重要的。與此同時(shí)，影像組學(xué)的臨床應(yīng)用能在一定程度上降低鑒定EGFR突變狀態(tài)以及腫瘤三維評(píng)估的成本。一方面，Liu等[14]在多因素Logistic回歸和成對(duì)選擇建立的影像組學(xué)模型中發(fā)現(xiàn)，CT圖像中提取的影像組學(xué)特征能識(shí)別EGFR突變狀態(tài)。Tu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，從404例非小細(xì)胞肺癌患者的術(shù)前非對(duì)比CT圖像中提取影像組學(xué)特征，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析以建立EGFR突變的預(yù)測(cè)模型。在234個(gè)放射線特征中，研究人員選擇了93個(gè)具有高重復(fù)性和高預(yù)測(cè)意義的影像組學(xué)特征與所有臨床特征和常規(guī)CT形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，這些樣本中有3個(gè)紋理特征的放射性標(biāo)記具有最佳的預(yù)測(cè)性能(在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中，AUC分別為0.762和0.775)。同時(shí)，所開(kāi)發(fā)的具有最大直徑、位置、性別和影像組學(xué)特征的集成模型中也證實(shí)，相比所有臨床和形態(tài)學(xué)特征，影像組學(xué)特征顯示出更好的預(yù)測(cè)EGFR突變的性能。另一方面，影像組學(xué)也能夠預(yù)測(cè)EGFR突變亞型。Li等[16]納入312例非小細(xì)胞肺癌患者，并從每例患者的計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像中提取出580個(gè)放射學(xué)特征，使用5折交叉驗(yàn)證策略建立Logistic回歸模型，用于預(yù)測(cè)EGFR亞型19Del和L858R。結(jié)果顯示，方差、熵和球形這3個(gè)影像組學(xué)特征可以達(dá)到很好的預(yù)測(cè)效果，AUC分別為0.7925和0.775。

影像組學(xué)在預(yù)測(cè)由于染色體重排導(dǎo)致的基因融合方面也具有不可或缺的作用?？死镒籼婺?Crizotinib)是一種對(duì)間變淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase，ALK)有有效活性的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)，通過(guò)影像組學(xué)，我們可以無(wú)創(chuàng)性篩選出ALK重排的肺癌患者，將克里佐替尼應(yīng)用到他們的治療方案中，這將有效提高這些患者的生存率[17]。此外，Song等[18]使用具有噪聲的基于密度的聚類(lèi)方法以及遞歸特征消除方法篩選出的影像組學(xué)特征也能對(duì)ALK突變進(jìn)行預(yù)測(cè)，AUC范圍0.83(95%CI：0.79～0.88)～0.88(95%CI：0.83～0.91)(P<0.001)。

2.3 非小細(xì)胞肺癌的治療評(píng)價(jià)

非小細(xì)胞肺癌可采用多種治療方式，如手術(shù)、放射治療(包括立體定向體部放療、調(diào)強(qiáng)放療等)和全身治療(包括細(xì)胞毒性化療、酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等)。在聯(lián)合放化療后行手術(shù)切除的NSCLC患者中，高階紋理特征小波HLL均值是病理完全緩解的中度預(yù)測(cè)因子(AUC=0.63)[19]。

立體定向體部放療(Stereotactic body radiation therapy，SBRT)現(xiàn)在是肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，特別是那些不適合手術(shù)的患者[20]。通過(guò)對(duì)治療前自由呼吸CT的影像組學(xué)特征進(jìn)行Logistic回歸分析，可以預(yù)測(cè)SBRT患者的局部控制情況。有兩個(gè)特征尤其與局部抑制失敗顯著相關(guān)：同質(zhì)性和長(zhǎng)期高灰階強(qiáng)調(diào)[21]?；贑T圖像的特征選擇和機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器的幾種組合被用來(lái)預(yù)測(cè)SBRT患者的復(fù)發(fā)，其中隨機(jī)森林和近零方差特征選擇獲得了最好的結(jié)果[22]。

通過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷進(jìn)行腫瘤免疫治療是目前大力發(fā)展的一種很有前途的治療手段，影像組學(xué)為臨床篩選免疫治療敏感的患者提供了一個(gè)新的方向。在一項(xiàng)回顧性的多隊(duì)列研究中[23]，研究人員采用彈性網(wǎng)絡(luò)正則化回歸方法，從增強(qiáng)CT圖像中開(kāi)發(fā)了一個(gè)預(yù)測(cè)CD8+T細(xì)胞存在的8個(gè)影像組學(xué)特征集，該特征集與腫瘤免疫表型有關(guān)。這一特征在外部隊(duì)列中也被成功驗(yàn)證能區(qū)分免疫表型并預(yù)測(cè)對(duì)抗PD-1或PD-L1免疫治療的存活率和應(yīng)答。此外，Coroller等[22]的研究中回顧性收集了327例腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutation burden，TMB)患者的CT圖像，并隨機(jī)分為訓(xùn)練組(n=236)、驗(yàn)證組(n=26)和試驗(yàn)隊(duì)列組(n=65)，使用三維成像評(píng)估目標(biāo)腫瘤體積，使用1 020個(gè)影像組學(xué)特征來(lái)區(qū)分高TMB和低TMB患者，并建立TMB放射學(xué)生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示，此種非侵入性生物標(biāo)志物可以區(qū)分高TMB和低TMB(AUC=0.85)，從而為晚期NSCLC患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供決策依據(jù)。綜上所述，基于常規(guī)臨床及影像組學(xué)特征相聯(lián)合創(chuàng)建的多變量模型能用于預(yù)測(cè)新輔助放化療的一系列免疫反應(yīng)。

2.4 非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后分析

Ramella等[24]發(fā)現(xiàn)，從治療前CT圖像中提取的七個(gè)放射學(xué)特征與五個(gè)常規(guī)臨床特征相結(jié)合，可以預(yù)測(cè)完成放化療后的腫瘤體積(AUC=0.82)。Bousabarah等[25]分析了110例原發(fā)性Ⅰ/Ⅱa期NSCLC患者的局部控制率(Local control，LC)、無(wú)病生存期(Disease-free survival，DFS)、總生存期(Overall survival，OS)和局部肺損傷發(fā)展至纖維化(LF)的CT圖像，從未經(jīng)處理的CT圖像中提取三種放射學(xué)特征，分析發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)對(duì)大體腫瘤體積的分析有助于預(yù)測(cè)早期NSCLC患者SBRT治療后的DFS和OS及局部肺纖維化的發(fā)展。一項(xiàng)前瞻性研究探討了一般NSCLC隊(duì)列中形成的影像組學(xué)特征用于預(yù)測(cè)不同治療類(lèi)型ALK陽(yáng)性患者總體生存的可能性[26]。在納入實(shí)驗(yàn)的ALK陽(yáng)性患者中，35例患者接受了靶向治療，19例患者接受了非靶向治療。從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的132個(gè)影像組學(xué)特征被隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，使用協(xié)調(diào)性指數(shù)(C-index)和分層分析對(duì)特征的預(yù)測(cè)性能進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果表明，它預(yù)測(cè)ALK組總生存率的準(zhǔn)確率達(dá)到0.649。然而，在靶向治療組中觀察到表現(xiàn)受損(C-index=0.573)，而在非靶向治療組中觀察到顯著改善(C-index=0.832)。分層分析還顯示，一般特征只能識(shí)別非靶向治療組中的高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者。這些研究初步表明，一般征象對(duì)ALK陽(yáng)性患者生存率預(yù)測(cè)的適用性是有限的，而且似乎只適用于接受過(guò)非靶向治療的ALK陽(yáng)性患者，這表明為接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者開(kāi)發(fā)特殊的放射組學(xué)特征是具有必要性的。

Coroller等[22]從85例局部晚期(Ⅱ～Ⅲ期)NSCLC患者的原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)進(jìn)行放射組學(xué)分析，以區(qū)分病理完全緩解(Pathologic complete response，PCR)和大體殘留病變(Gross residual disease，GRD)。20個(gè)放射學(xué)特征進(jìn)行評(píng)估。淋巴結(jié)表型信息對(duì)病理反應(yīng)有明顯的預(yù)測(cè)作用(AUC=0.67)，并且比從原發(fā)腫瘤獲得的放射學(xué)特征表現(xiàn)出更高的分類(lèi)性能。

2.5 鑒別治療后復(fù)發(fā)

對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，在隨訪圖像中區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)和良性輻射誘導(dǎo)的改變是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。腫瘤復(fù)發(fā)的早期癥狀通常在1年后表現(xiàn)出來(lái)，而通過(guò)影像組學(xué)，可以從SBRT術(shù)后大約3個(gè)月和6個(gè)月獲得的CT掃描中進(jìn)行早期預(yù)測(cè)[27]。由5個(gè)影像組學(xué)特征組成的影像組學(xué)特征集顯示了在SBRT患者中區(qū)分肺腫瘤復(fù)發(fā)與放射性肺炎的高鑒別能力[28]。在常規(guī)預(yù)后因素中加入影像組學(xué)特征可以改善非小細(xì)胞肺癌患者的危險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)[29]。

3 小結(jié)和展望

影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌診斷中仍然有一些局限性。首先，這些研究中確定的生物標(biāo)記物缺乏重復(fù)性[30-31]。其次，不同的掃描可能具有不同的層厚，從而產(chǎn)生進(jìn)一步的采集可變性。這個(gè)問(wèn)題的解決方案主要在于在劑量管理上采用(低劑量掃描用于篩查，診斷劑量掃描用于診斷)一致的采集參數(shù)以及使用噪聲水平較低的標(biāo)準(zhǔn)化成像協(xié)議。最后，產(chǎn)生影像組學(xué)特征的方式有很大的變異性。例如，來(lái)自軸向切片的2D圖像特征與結(jié)節(jié)重建的3D圖像特征就因容積效應(yīng)而存在一定差異。因此，在研究方法上保持一致性是解決這一局限性的關(guān)鍵所在。不僅如此，準(zhǔn)確的分割對(duì)于選擇性地采集腫瘤的影像組學(xué)特征也很重要。影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌的診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)方面都有很大的價(jià)值體現(xiàn)，能大大提高診斷效率及優(yōu)化治療計(jì)劃。同時(shí)，影像組學(xué)的應(yīng)用也有可能革新傳統(tǒng)的腫瘤診斷特征標(biāo)準(zhǔn)，甚至取代基于宏觀和微觀(活檢和組織病理學(xué))分析的經(jīng)典方法。在不久的將來(lái)非小細(xì)胞肺癌就是影像組學(xué)有望影響臨床實(shí)踐的領(lǐng)域，然而目前仍需要巨大的努力來(lái)滿足尚未得到滿足的臨床需求。在未來(lái)的影像組學(xué)研究中，主要的方向仍是需要從假說(shuō)生成轉(zhuǎn)向假說(shuō)研究驗(yàn)證，與多學(xué)科的整合依然有待開(kāi)發(fā)。