牙周微生態(tài)與心腦血管疾病研究進(jìn)展

段勝仲

牙周微生態(tài)失衡不僅是牙周病等口腔疾病的重要病因，而且與多種嚴(yán)重危害人類健康的重大慢性病密切相關(guān)。牙周炎是牙周微生態(tài)失衡的常見表征，主要由牙菌斑生物膜長期作用引起，是一種累及深層牙周組織的牙周病，已被世界衛(wèi)生組織列為危害人類健康、需要重點防治的慢性疾病之一[1]。全球重度牙周炎患病率高達(dá)11.2%，已成為世界第六大流行疾病[2]。第四次全國口腔流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：我國中老年人牙周健康狀況差，55～64歲牙周健康率僅為5%，牙齦出血、深牙周袋的檢出率明顯上升。牙周炎成為重要的公共健康問題不僅是因為高患病率，也是因其可導(dǎo)致口腔功能障礙，降低生活質(zhì)量，對全身健康造成嚴(yán)重不良影響。研究表明，牙周反復(fù)慢性感染及其引起的宿主免疫炎癥反應(yīng)，不僅對牙周支持組織造成嚴(yán)重破壞，也是高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的重要風(fēng)險因素[3-5]。

牙周炎的微生態(tài)失衡主要表現(xiàn)在齦下菌斑中微生物豐度和多樣性較健康組顯著增加，并且在各分類水平上均能觀察到牙周炎相關(guān)的微生物[6]。例如在門水平，牙周炎患者的齦下菌斑中螺旋體、厚壁菌門、擬桿菌門、互養(yǎng)菌門和綠彎菌門顯著增加，而變形菌門和放線菌門則在健康人的齦下菌斑明顯富集[7]。在種水平，牙周炎患者的齦下菌斑中齦溝產(chǎn)線菌、牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)、具核梭桿菌、齒垢密螺旋體、福賽坦氏菌和中間普氏菌等微生物顯著增加，而在健康牙周富集的微生物主要包括緩癥鏈球菌、奧斯陸莫拉菌、瓊氏不動桿菌和毗鄰顆粒鏈菌等，顯示了健康牙周和微生態(tài)失衡的牙周具有不同的微生物群落特征[8-9]。這些微生物組成的變化及其與宿主互相作用的改變，不僅推動牙周炎的發(fā)生發(fā)展，而且可能是牙周炎與心腦血管疾病之間關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵紐帶。

1 牙周微生態(tài)失衡與高血壓

高血壓是心腦血管疾病死亡的重要原因，其患病率高，累及約30%的成人。牙周炎和高血壓最早的研究可以追溯到1998年，Ogawa等的一項流行病學(xué)研究指出社區(qū)牙周指數(shù)在高血壓患者中更高[10]；Hujoel等在2000年的回顧性研究表明，與對照組相比，牙周炎組患者的收縮壓升高12.4 mmHg而舒張壓升高6.4 mmHg[11]；隨后越來越多的橫斷面研究報道了高血壓與牙周炎之間存在關(guān)聯(lián)，并且二者相互影響。因此Tsioufis等于2011年提出了“牙源性高血壓”的概念[12]。國內(nèi)張麗等報道牙周炎與高血壓之間存在獨立關(guān)聯(lián)[13]。

除了回顧性研究和橫斷面研究之外，D'Aiuto等的一項隨機對照研究表明，在重度牙周炎患者中，牙周治療顯著降低患者的收縮壓[14]；而Czesnikiewicz-Guzik等在另一項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)牙周強化治療對降低血壓更為有利[15]；Vidal團(tuán)隊則發(fā)現(xiàn)對難治性高血壓患者進(jìn)行非手術(shù)性牙周治療可以顯著降低血壓和心血管風(fēng)險指標(biāo)[16]。國內(nèi)Zhou 及同事的隨機對照研究表明，在不進(jìn)行任何降壓藥物治療的情況下進(jìn)行牙周強化治療可以降低患有牙周炎的高血壓前期患者的血壓[17]。

迄今的絕大多數(shù)關(guān)于牙周炎和血壓的研究報道仍聚焦在這兩種疾病的臨床表現(xiàn)上。盡管Park等的研究表明改善口腔衛(wèi)生將會降低心血管疾病的口腔風(fēng)險因素[18]，但是關(guān)于口腔微生物是否在這兩種疾病中起介導(dǎo)作用，相關(guān)的探討卻很少。Vanhatalo等認(rèn)為將口腔微生物與高血壓聯(lián)系起來的可能機制是通過硝酸鹽-亞硝酸鹽-一氧化氮途徑調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，從而調(diào)節(jié)血壓[19]。Tonetti 等則探討了治療牙周炎和內(nèi)皮功能之間的關(guān)系[20]。Nakamura 和Czesnikiewicz-Guzik等分別報道了在動物實驗中，主要的牙周致病菌P.gingivalis通過對血管內(nèi)皮功能和免疫的影響加重高血壓[21-22]。

總之，越來越多的證據(jù)支持牙周炎與高血壓之間密切相關(guān)，通常相互加重，而口腔微生物則可能是介導(dǎo)這種關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵介質(zhì)。雖然牙周炎與高血壓的相關(guān)性已經(jīng)比較明確，但國內(nèi)的相關(guān)研究仍然較少，具體的致病機制也需要更多的研究來解析。

2 牙周微生態(tài)失衡與動脈粥樣硬化

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病，又稱缺血性心臟病)占所有心血管疾病的46%，它是以冠狀動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)病變，多因素協(xié)同作用引起管腔狹窄或阻塞從而造成心肌缺血、缺氧或壞死。冠心病急性發(fā)作出現(xiàn)的心肌梗死是導(dǎo)致心力衰竭及心源性死亡的主要原因，并且其發(fā)生率呈現(xiàn)逐年升高及年輕化的趨勢。臨床研究顯示，牙周炎和動脈粥樣硬化的發(fā)展存在明顯的正相關(guān)。2006年，Kim等首次系統(tǒng)性地闡述了牙周病可作為冠心病的獨立危險因素[23]。

最近，J?nsson等通過臨床隊列研究揭示，牙周疾病越嚴(yán)重的患者動脈斑塊面積也越大[24]。除了兩者的相關(guān)性外，患者的動脈粥樣硬化斑塊樣本中檢出牙周致病菌也提示兩者之間可能存在的因果關(guān)系。1999年，Chiu等首次在患者的動脈粥樣硬化斑塊中檢出了P.gingivalis[25]。隨后，多項研究通過多種檢測手段也證實了牙周致病菌在患者動脈粥樣硬化斑塊中的存在，其中P.gingivalis的檢出率和豐度最高[26-29]。

機制方面，牙周炎通過幾種可能的途徑促進(jìn)動脈粥樣硬化。首先，牙周致病菌可以通過系統(tǒng)性感染和直接定植于斑塊的方式，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、加重內(nèi)皮損傷。國內(nèi)Xie等最新研究揭示，P.gingivalis可以直接入侵人血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化[30]。其次，牙周致病菌可以促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。2003年，Qi等首次報道P.gingivalis或其脂多糖可以顯著促進(jìn)鼠源巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞[31]。Giacona等的研究則進(jìn)一步表明P.gingivalis同樣可以促進(jìn)人源巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化[32]。Lakio等揭示另一種牙周致病菌伴放線聚集桿菌的脂多糖也可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化[33]。最后，牙周致病菌可以影響血脂水平。血脂水平的升高對加重動脈粥樣硬化有最直接的作用。2017年，整合了19篇文章的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，牙周炎的嚴(yán)重程度與低密度脂蛋白和甘油三酯濃度呈正相關(guān)、與高密度脂蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)[34]。動物實驗研究顯示，口腔感染四種牙周致病菌(P.gingivalis、具核梭桿菌、齒垢密螺旋體、福賽坦氏菌)可以顯著升高小鼠血清中總膽固醇和總甘油三酯的水平[35]，但是牙周致病菌升高血脂水平的機制尚不明確。

以上研究提示，牙周炎可能通過多重機制促進(jìn)動脈粥樣硬化，需要進(jìn)一步探索。同時，多種牙周致病菌在牙周微生態(tài)失衡與動脈粥樣硬化中的作用也有待深入研究。

3 牙周微生態(tài)失衡與心肌梗死

關(guān)于口腔健康與心肌梗死相關(guān)性較早的報道是Mattila等于1989年發(fā)表在BMJ上的一項研究，他們通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者的牙齒健康狀況明顯比對照組差[36]。隨后DeStefano 等又通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)在分析的9 760名受試者中，患有牙周炎的受試者冠心病風(fēng)險相對于無牙周疾病的受試者增加了25%；牙結(jié)石的程度也與冠心病的發(fā)病率增加有關(guān)[37]。后續(xù)的報道中，Mattila團(tuán)隊的研究結(jié)果繼續(xù)支持牙周炎作為心肌梗死的風(fēng)險因素[38]。Rutger等發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)牙科治療中表現(xiàn)出牙齒周圍骨質(zhì)丟失的臨床表現(xiàn)可以預(yù)測將來發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險，并建議此類患者應(yīng)轉(zhuǎn)診接受相關(guān)檢查和治療[39]。Holmlund 等在一項長達(dá)12年的隨訪中也報道了牙齒數(shù)目可以作為心血管死亡的預(yù)測變量[40]。Geismar等的研究表明牙周疾病與冠心病之間存在正相關(guān)，這與其他幾項研究的結(jié)果一致[41]。Beck和Liljestrand的團(tuán)隊分別發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈疾病和牙周疾病之間除了存在臨床表征上的相關(guān)性之外，不同類型的口腔微生物也與冠狀動脈疾病之間存在相關(guān)性[42-43]。Yu和其同事在一項樣本量達(dá)39 863例，平均隨訪時間長達(dá)15.7年的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在從未患過牙周炎的志愿者中，其心肌梗死發(fā)生率顯著低于發(fā)生過牙周炎的志愿者[44]。

口腔微生物與心肌梗死的相關(guān)研究也有所開展。Kommedal等通過16S rRNA測序發(fā)現(xiàn)，來自各種疑似人類細(xì)菌感染的心血管樣本中口腔細(xì)菌的陽性率較高[45]。Pessi等采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)分析了ST段抬高型心肌梗死患者的血栓抽吸物和動脈血，檢測到幾種口腔細(xì)菌的DNA和肺炎衣原體，并得出結(jié)論——口腔感染和口腔細(xì)菌可能與急性冠狀動脈血栓形成有關(guān)[46]。Stein團(tuán)隊則發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者中所有牙周病原體的含量均過高，并且與牙周袋深度和臨床附著喪失程度呈正相關(guān)，證實了牙周炎與心肌梗死之間存在關(guān)聯(lián)，其中P.gingivalis可能是心肌梗死的潛在風(fēng)險指標(biāo)[47]。除了臨床試驗，研究人員在一些動物實驗中，對牙周炎與心肌梗死之間的因果關(guān)系進(jìn)行了探討。Hanatani等發(fā)現(xiàn)牙周病原體感染可能通過炎癥細(xì)胞浸潤而惡化心肌梗死后的心室重構(gòu)[48]；Holmlund、Akamatsu、Shiheido、DeLeon-Pennell等團(tuán)隊均發(fā)現(xiàn)P.gingivalis可以通過免疫炎癥等不同作用方式和機制加重心肌梗死[49-52]。

綜上，越來越多的證據(jù)支持牙周炎和心肌梗死之間存在相關(guān)性，它們之間通常呈相互加重的關(guān)系，而口腔微生物則是介導(dǎo)這種相關(guān)性的重要因素之一。目前，雖然牙周炎與心肌梗死的相關(guān)性已經(jīng)比較明確，但國內(nèi)的相關(guān)研究仍然較少，且具體的致病機制需要更多深入的研究來闡明。

4 牙周微生態(tài)失衡與心肌肥厚和心力衰竭

病理性心肌肥厚是心力衰竭的重要病因。Shimazaki在2004年的研究表明，牙周炎的平均探診深度、平均附著喪失、缺牙數(shù)量和菌斑指數(shù)與左心室肥厚相關(guān)[53]。在多因素分析中，牙周袋越深的患者，左心室肥厚的風(fēng)險越高；附著喪失程度越重的患者，左心室肥厚的風(fēng)險也越高。2005年，F(xiàn)ranek等也證實了慢性牙周炎與腎移植患者左心室質(zhì)量增加之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)在腎移植患者中，與無牙周炎患者相比，牙周炎患者左心室肥厚更加顯著[54]。2010年，F(xiàn)ranek等研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，牙周炎也與左心室肥厚呈正相關(guān)。這些臨床觀察明確顯示牙周炎的嚴(yán)重程度和左心室肥厚之間存在直接聯(lián)系[55]。

2006年，Lee等在細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)P.gingivalis可通過一系列信號通路的激活誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[56-58]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，P.gingivalis可以通過氧化應(yīng)激加重實驗動物的病理性心肌肥厚[59-61]。K?se等于2017年在實驗大鼠中也發(fā)現(xiàn)，牙周炎導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，引起冠狀動脈微血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激，活性氧的產(chǎn)生增加，促進(jìn)病理性心肌肥厚[62-63]。

Fr?hlich等于2016年開始探究牙周炎和心力衰竭之間的相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)，相較一般人群，慢性心力衰竭患者牙周炎的患病率及嚴(yán)重程度更高[64]。Czerniuk團(tuán)隊在同時患有牙周炎和慢性心力衰竭的患者中證實，完善的牙周治療可以顯著降低心力衰竭血清標(biāo)志物的水平[65]。Dekker等也進(jìn)行了類似的實驗，發(fā)現(xiàn)口腔炎癥狀況越顯著，心力衰竭分級越嚴(yán)重[66]。隨后Holmlund和Lee的研究都發(fā)現(xiàn)了代表口腔健康的牙齒脫落數(shù)與心血管事件如心力衰竭、心肌梗死等呈劑量依賴關(guān)系，而牙周炎是牙齒松動脫落的最主要原因[67-68]。

Aoyama等發(fā)現(xiàn)，心血管疾病患者血清中抗P.gingivalis抗體水平高的患者表現(xiàn)出較高的心力衰竭發(fā)病率，同時平均探診深度和附著喪失程度也明顯升高，說明牙周炎程度更重。該研究提示了P.gingivalis在關(guān)聯(lián)牙周炎和心力衰竭中的重要性[69]。Park和Chang的臨床研究表明，通過頻繁的刷牙或?qū)I(yè)的口腔清潔來改善口腔衛(wèi)生可以降低心血管事件如房顫、心力衰竭和心肌梗死的發(fā)生率[18,70]。

從這些研究結(jié)果可以看出，過去對牙周炎與心肌肥厚和心力衰竭的相關(guān)研究開展較少，而且主要集中在臨床試驗?？谇晃⑸镌谛募》屎窈托牧λソ咧械淖饔醚芯刻幱谄鸩诫A段。

5 牙周微生態(tài)失衡與缺血性腦卒中

臨床橫斷面研究、隊列研究和病例對照研究基本證實了牙周炎與缺血性腦卒中之間的密切相關(guān)性[71]。來自歐洲、北美和亞洲等5個不同國家的臨床研究表明，牙周炎是缺血性腦卒中的危險因素[72]。但是在動物模型方面，目前僅有Chi 等發(fā)現(xiàn)細(xì)菌脂多糖注射誘導(dǎo)的牙周炎加重血栓誘發(fā)的缺血性腦卒中[73]。而O'Boyle等研究報道，通過絲線結(jié)扎和細(xì)菌脂多糖注射誘導(dǎo)的牙周炎對大腦中動脈阻塞誘導(dǎo)的急性腦卒中沒有影響，對遠(yuǎn)端大腦中動脈永久阻塞誘導(dǎo)的腦卒中也沒有影響[74]。因此，關(guān)于牙周炎及口腔微生物對缺血性腦卒中的作用還需要大量深入的研究。

6 結(jié) 語

已有的研究結(jié)果顯示了牙周炎和牙周微生態(tài)失衡在高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭、腦卒中等多種心腦血管疾病中的重要作用。然而，牙周炎與這些心腦血管疾病的因果關(guān)系尚需建立或進(jìn)一步完善；牙周微生態(tài)失衡在其中所起的關(guān)鍵作用也還需要被進(jìn)一步證實；口腔微生物及其代謝產(chǎn)物與宿主之間的相互作用尚待系統(tǒng)地解析，具體機制有待詳盡地闡明。未來這方面的深入研究有望在口腔疾病和心腦血管疾病之間架起橋梁，為口腔疾病和心腦血管疾病的聯(lián)合防控提供更多的依據(jù)，也為這些疾病的防治提供新的思路。