腸道微生物與哮喘中醫(yī)診療相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳偉瓊 孫歡歡 駱仙芳 李曉娟

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.阜陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)院 3.浙江省中醫(yī)院

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物生態(tài)失調(diào)與哮喘類型、肺功能損害、氣道炎癥等均顯著相關(guān)[1]。例如腸道菌群失調(diào)會(huì)通過(guò)“肺腸軸”與呼吸系統(tǒng)相互作用，引起免疫系統(tǒng)改變，從而誘發(fā)哮喘[2]；研究表明，臨床上可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)控制哮喘癥狀[3]。這些研究和中醫(yī)“肺與大腸表里”理論不謀而合。肺與大腸在生理和病理上均相互影響，哮喘發(fā)作不僅有痰鳴氣喘等肺系癥狀，也常伴有便秘或泄瀉等胃腸道功能失調(diào)的表現(xiàn)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究揭示腸道微生物與哮喘的密切聯(lián)系，同時(shí)也從微生物組學(xué)的角度重新闡釋哮喘的中醫(yī)認(rèn)知。本文就腸道微生物與哮喘的中醫(yī)生理病理、體質(zhì)、證候本質(zhì)和治療的相關(guān)性研究進(jìn)展綜述如下。

1 基于“肺與大腸相表里”理論探討腸道微生物和哮喘的相關(guān)性

《靈樞·本輸》中提出“肺合大腸”的觀點(diǎn)，正是后世“肺與大腸相表里”[4]理論的起源。肺與大腸在經(jīng)脈上分屬于手太陰肺經(jīng)和手陽(yáng)明大腸經(jīng)，相互絡(luò)屬，一陰一陽(yáng)，一臟一腑，密切關(guān)聯(lián)。在氣機(jī)與水液代謝等的生理功能上互相協(xié)調(diào)，病理上相互影響。生理上，肺主氣司呼吸，主通調(diào)水道；大腸主津液，傳導(dǎo)糟粕，肺腸通過(guò)氣機(jī)的升降出入相互為用，“升降相因”，在機(jī)體津液代謝方面相輔相成。病理上，哮喘與胃、腸關(guān)系也十分密切。如《靈樞·四時(shí)氣》中“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸”，表明胃腸道疾病可以導(dǎo)致肺喘；反之亦然，如《素問(wèn)·咳論》曰“肺咳不已，則大腸受之。大腸咳狀，咳而遺矢”，表明肺部疾病亦可以影響大腸。臨床許多哮喘急性發(fā)作期患者會(huì)伴有大便異常，其中大部分表現(xiàn)為大便干燥、排便困難，這是由于哮喘發(fā)病時(shí)肺失宣肅，津液不能布散，大腸失于濡潤(rùn)，傳導(dǎo)失司。再者肺氣郁久化熱，灼傷津液，使腸中燥結(jié)，大便秘結(jié)。肺病及腸，腸病又反作用于肺臟，從而導(dǎo)致咳喘，久而久之形成惡性循環(huán)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的快速發(fā)展，哮喘和腸道微生物相關(guān)性被不斷揭示。Strachan在1989年提出“衛(wèi)生假說(shuō)”，認(rèn)為在生命早期接觸細(xì)菌、真菌等微生物刺激的機(jī)會(huì)越少，之后形成過(guò)敏性體質(zhì)、患過(guò)敏性疾病的可能性越大[5]，這提示哮喘發(fā)病率的增加可能與經(jīng)濟(jì)發(fā)展、環(huán)境衛(wèi)生改善、家庭人口數(shù)量減少、交叉感染概率降低等因素有關(guān)。抗生素的早期應(yīng)用、飲食失調(diào)、剖腹產(chǎn)等因素會(huì)破壞腸道菌群的平衡，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟并經(jīng)過(guò)淋巴循環(huán)進(jìn)入肺部，如果遇到變應(yīng)原就會(huì)分泌炎癥因子，引起肺部炎癥，導(dǎo)致哮喘[6-8]。

在組織起源方面，胃腸道與肺部雖然內(nèi)部環(huán)境、生理功能各不相同，卻同樣來(lái)源于原始消化管的內(nèi)胚層[9]。免疫學(xué)方面，刺激腸道或支氣管相關(guān)淋巴樣組織使其產(chǎn)生免疫反應(yīng)，另一淋巴組織能同時(shí)產(chǎn)生相同的免疫反應(yīng)[2]。肺腸之間的病理變化、菌群變化同樣具有相關(guān)性[10-11]。臨床研究也證明肺部疾病與胃腸道疾病多數(shù)伴隨發(fā)生。哮喘患者常伴有慢性胃腸道疾病，患者的腸黏膜會(huì)發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)性改變[12]；而許多慢性胃腸道疾病患者雖然沒(méi)有呼吸系統(tǒng)病史，卻可能表現(xiàn)出肺部炎癥或肺功能受損的癥狀[13]。

可以說(shuō)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的這些研究印證和闡釋了“肺和大腸相表里”理論的客觀存在和科學(xué)性，正是肺腸相合理論的現(xiàn)代延伸。

2 腸道微生物與哮喘證候本質(zhì)和體質(zhì)的關(guān)系

“證”是中醫(yī)學(xué)對(duì)疾病認(rèn)識(shí)、診療和評(píng)估的核心基礎(chǔ)，“證”的本質(zhì)具有特定的生化物質(zhì)基礎(chǔ)。茍小軍等[14]在哮喘患者尿液中發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物馬尿酸、丁酸、丁二酸、1H-吲哚、苯乙酸、2，4-二羥基丁酸，而且這些腸道菌群代謝產(chǎn)物在哮喘患者尿液中的含量顯著增高，其中丁酸、丁二酸、馬尿酸的含量在哮喘肺脾氣虛證與氣陰兩虛證兩組患者之間存在差異。短鏈脂肪酸如丁酸等，一般是由低聚糖等膳食纖維在結(jié)腸經(jīng)由厚壁菌門的細(xì)菌，包括梭桿菌屬、真桿菌屬、梭菌屬、羅氏菌屬等發(fā)酵后產(chǎn)生[15]。馬尿酸則是由食物中的芳香族化合物經(jīng)腸道微生物代謝成苯甲酸，隨后在肝腎結(jié)合甘氨酸形成[16]。上述代謝產(chǎn)物的變化是腸道菌群變化作用的整體結(jié)果[14]。肺脾氣虛證和氣陰兩虛證兩組患者之間腸道菌群代謝產(chǎn)物存在顯著差異性，有可能是不同哮喘證型之間差異的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究或有望為臨床哮喘辨證提供客觀量化指標(biāo)。

Ma等[17]發(fā)現(xiàn)氣虛質(zhì)成人腸道菌群中鞘脂菌屬、梭菌屬較平和質(zhì)明顯增多，這些細(xì)菌與炎癥有著密切聯(lián)系；而有助于代謝的巨球型菌屬、韋榮球菌科、假單胞菌科、鏈球菌科、雙歧桿菌屬細(xì)菌則明顯下降。王均衡[18]通過(guò)比較陽(yáng)虛質(zhì)與平和質(zhì)人群糞便代謝產(chǎn)物譜特征，找到陽(yáng)虛質(zhì)的特征功能菌群，即明串珠菌屬、羅氏菌屬和丁酸弧菌屬。熊英等[19]研究表明，特稟質(zhì)兒童腸道桿菌占桿球菌總數(shù)之比及革蘭陽(yáng)性桿菌占桿球菌總數(shù)之比與過(guò)敏體質(zhì)狀況的分值顯著相關(guān)，與平和質(zhì)兒童存在差異。研究顯示不同體質(zhì)擁有不同的腸道菌群特征，哮喘患者體質(zhì)以氣虛質(zhì)、特稟質(zhì)和陽(yáng)虛質(zhì)多見(jiàn)，其中氣虛質(zhì)在各年齡段均占有較高比例[20]，因此推測(cè)哮喘患者體質(zhì)和腸道菌群也存在密切相關(guān)性。由于體質(zhì)因素與證候的形成、發(fā)展和演變密切相關(guān)，也就決定了臨床證候的類型[21-22]，故有望通過(guò)相關(guān)研究揭示哮喘體質(zhì)、證候的腸道微生態(tài)特征和物質(zhì)基礎(chǔ)，以針對(duì)性地進(jìn)行生物靶向治療，從而更好地體現(xiàn)中醫(yī)“因人制宜”的個(gè)體化醫(yī)療思想。

3 中醫(yī)藥治療哮喘與調(diào)節(jié)腸道微生物的相關(guān)性

基于“肺與大腸相表里”的理論，不少醫(yī)家臨證善用肺腸同治法治療哮喘，每獲良效。如全國(guó)名老中醫(yī)王霞芳教授治療哮喘時(shí)非常重視“肺腸同治”，在眾多化痰止咳平喘中藥中更注意選擇兼顧潤(rùn)腸通腑的中藥，如杏仁、紫蘇子、瓜蔞仁、萊菔子等，同時(shí)常用枳實(shí)、大黃等瀉下通腑藥，以使腑氣通順而達(dá)降逆平喘的目的，屢驗(yàn)屢效[23]。鐘大玲等[24]研究顯示作為肺腸同治代表方之一的大承氣湯，能使哮喘小鼠肺指數(shù)和血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE)含量明顯降低，證明其對(duì)哮喘小鼠肺部炎癥具有抑制作用。

隨著微生物組學(xué)的迅猛發(fā)展，國(guó)內(nèi)學(xué)者在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討了中醫(yī)藥治療哮喘的機(jī)制與調(diào)節(jié)腸道菌群特征的相關(guān)性。如付雯等[25]分別用桂枝加厚樸杏子湯、增液承氣湯、加味升降散治療腸道菌群失調(diào)合并過(guò)敏性哮喘的大鼠，比較治肺、治腸、肺腸合治三種方法的療效，發(fā)現(xiàn)三種治療方法均可在不同程度上提高正常菌群的數(shù)量，降低有害菌群的數(shù)量，但肺腸合治法在肺功能和腸道菌群的恢復(fù)上優(yōu)于單純的治肺、治腸法。盧崇情等[26]觀察宣肺平喘方干預(yù)對(duì)哮喘大鼠肺、腸組織病理變化及腸道微生物的影響，結(jié)果顯示宣肺平喘方可減輕哮喘大鼠肺組織和腸組織的病理?yè)p傷程度，并具有調(diào)節(jié)腸道致病菌群的作用，從而推測(cè)宣肺平喘方可能從影響腸道微生物的角度抑制哮喘的發(fā)作。劉興隆等[27-28]研究顯示，經(jīng)加味升降散干預(yù)，過(guò)敏性哮喘大鼠腸道的腸桿菌和白色念珠菌數(shù)量減少，腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量增加，其腸道菌群失調(diào)有不同程度的恢復(fù)，并能改善呼吸功能，減輕肺、腸組織病理?yè)p害程度，降低肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及IgE和白介素-4（interleukin-4，IL-4）水平，升高肺、腸分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）水平，認(rèn)為“肺腸合治”方法可通過(guò)多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用，改善腸道菌群失調(diào)狀態(tài)，恢復(fù)肺、腸免疫平衡。

有學(xué)者還觀察了應(yīng)用其他中醫(yī)特色治療方法治療哮喘與調(diào)節(jié)腸道菌群的相關(guān)性。如鄉(xiāng)世健等[29]應(yīng)用冬病夏治方穴位貼敷，可使哮喘豚鼠的腸道菌群多樣性升高，表現(xiàn)為普氏菌屬、變形菌數(shù)量增多，擬桿菌門數(shù)量減少，哮喘癥狀減輕，提示該方法可能通過(guò)調(diào)控腸道菌群構(gòu)成，影響機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到治療哮喘的效果。熊英等[30]應(yīng)用捏脊法，能提高脾虛哮喘大鼠腸道菌群中桿菌/球菌比例和陽(yáng)性桿菌占細(xì)菌總數(shù)的百分比，降低其肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞占炎癥細(xì)胞總數(shù)的百分比，減輕肺組織炎性浸潤(rùn)，有效改善脾虛哮喘大鼠的腸道菌群紊亂，減輕哮喘炎癥程度。

4 展望

隨著微生物組學(xué)的深入研究，腸道微生物在哮喘發(fā)生發(fā)展及治療過(guò)程中的作用機(jī)制不斷被揭示，賦予了中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，也為進(jìn)一步揭示哮喘的中醫(yī)生理和病理機(jī)制、體質(zhì)和證候本質(zhì)相關(guān)的量化指標(biāo)、中醫(yī)藥治療哮喘的具體機(jī)制等提供了更多新的研究思路。但就目前的研究來(lái)看，腸道菌群與哮喘的相關(guān)性研究尚不夠深入，并不能完全闡釋腸道微生物與肺部免疫、炎癥的相關(guān)性以及中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治哮喘的作用機(jī)制。未來(lái)應(yīng)將調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的藥物更廣泛地應(yīng)用于哮喘的治療中，并進(jìn)一步研究組方藥物的加減配伍，同時(shí)開展更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，深入探討哮喘肺腸軸的作用機(jī)制，為哮喘的治療提供新的方法。