牙周炎與心血管疾病聯(lián)系機(jī)制的研究

左 楠，劉文輝，李 偉，于 洋，胡騰龍

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，黑龍江 哈爾濱 150001）

牙周炎（periodontitis）是一種由多致病因素引起的炎癥性疾病，可導(dǎo)致牙齒周?chē)С纸M織受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷，最終導(dǎo)致牙齒喪失，很大程度上降低患者的生存質(zhì)量[1，2]。流行病研究調(diào)查顯示[3]，牙周炎患者群體龐大，世界上有約50%以上的人口不同程度的飽受牙周疾病的困擾。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）以動(dòng)脈粥樣硬化為主要病理改變，是現(xiàn)今社會(huì)影響人類(lèi)生存發(fā)展的首要疾病，對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生了極大的威脅[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5，6]，牙周炎與CVD有許多共同危險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖、年齡、吸煙等，兩者關(guān)系密切。自流行病學(xué)研究證實(shí)牙周炎可增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)兩者的聯(lián)系機(jī)制進(jìn)行大量研究及探索。本文以牙周炎與CVD的聯(lián)系為中心，圍繞兩者最新的流行病學(xué)研究及內(nèi)在聯(lián)系機(jī)制進(jìn)行綜述，為兩者聯(lián)系機(jī)制的進(jìn)一步研究以及牙周炎患者CVD的預(yù)防提供一定依據(jù)。

1 牙周炎與心血管疾病的流行病學(xué)研究

CVD主要包括心肌梗塞、冠心病、外周動(dòng)脈疾病和心力衰竭等多種高發(fā)疾病。繼1993年有學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)牙周炎與心肌梗塞存在相關(guān)性后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)大量臨床流行病學(xué)研究、觀(guān)察性研究對(duì)牙周炎與CVD的關(guān)系進(jìn)行了進(jìn)一步探索[7]。在Xu S等[8]對(duì)129630名參與者的22項(xiàng)觀(guān)察性研究進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示牙周炎患者發(fā)生心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)較非牙周炎患者高出兩倍（95%CI：1.59～2.57）。在最近的一篇病例對(duì)照研究中也報(bào)道了中重度牙周炎患者發(fā)生急性心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。然而，由于牙周炎均受多致病因素影響，學(xué)者們對(duì)該證據(jù)的可靠性提出了質(zhì)疑。確實(shí)，有流行病學(xué)研究未能觀(guān)察到牙周炎與心肌梗塞之間存在顯著的聯(lián)系[10]。該相反結(jié)論的得出可能是由于樣本量相對(duì)較小且存在一些潛在混雜因素的干擾。

在現(xiàn)有研究中，多數(shù)研究結(jié)果支持牙周炎與冠心病之間存在聯(lián)系[11，12]。例如，在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)[13]，牙周炎患者冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（95%CI：1.13～1.26）。然而，在一項(xiàng)以年齡區(qū)間為分組的研究中，學(xué)者們得出了截然不同的結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)[14]，在65歲以上的老年人群中并未觀(guān)察到牙周炎與冠心病之間存在明顯的相關(guān)性。這可能是由于年齡作為冠心病最主要的危險(xiǎn)因素，其影響效力遠(yuǎn)高于牙周炎所帶來(lái)的影響。

一項(xiàng)對(duì)韓國(guó)健康篩查數(shù)據(jù)庫(kù)中514，832名受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的研究發(fā)現(xiàn)[15]，牙周炎患者外周動(dòng)脈疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高（95%CI：1.07～1.23）。此外，有研究證實(shí)[16]，在排除了年齡、性別、糖尿病和吸煙等影響因素后，牙周炎患者患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加了近5倍（95%CI：1.57～18.89）。以上臨床流行病學(xué)研究的證據(jù)均支持這樣一個(gè)事實(shí)，即牙周炎患者的CVD發(fā)病率及發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于非牙周炎患者，且與牙周炎炎癥水平正相關(guān)。

2 牙周炎與心血管疾病聯(lián)系的機(jī)制

2.1 牙周致病微生物 牙周致病微生物通過(guò)創(chuàng)傷性或非創(chuàng)傷性牙周治療進(jìn)入到血液循環(huán)中，在不同的細(xì)胞上定植或相互作用是現(xiàn)今牙周炎促進(jìn)CVD發(fā)生機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)之一。這主要基于Kozarov EV等[17]和Magan-Fernandez A等[18]分別在動(dòng)物及人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上檢測(cè)出牙卟啉單胞菌、中間普氏菌、韋榮菌等牙周致病微生物。據(jù)資料顯示，最關(guān)鍵的牙周致病菌-牙齦卟啉單胞菌可以促進(jìn)血小板凝集，并且誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種細(xì)胞粘附分子，常見(jiàn)的如細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）、P選擇素（P-selectin）等，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[19-21]。此外有報(bào)道證明[22，23]，牙卟啉單胞菌所釋放的牙齦素R（gingipain R）可以通過(guò)prekallikrein-kallikrein途徑激活FX及促凝血酶，對(duì)患者凝血功能產(chǎn)生不良影響。另外，學(xué)者們使用動(dòng)物模型更為直接的探究牙周炎和心血管疾病之間的聯(lián)系機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)[24，25]，用牙周炎病原體或其內(nèi)毒素處理后的ApoE-或LDLR-小鼠會(huì)發(fā)生一系列的病理變化，如脂質(zhì)沉積、泡沫細(xì)胞形成等，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。依據(jù)以上觀(guān)點(diǎn)，牙周致病菌對(duì)CVD的直接影響依舊是未來(lái)研究的核心內(nèi)容。

2.2 長(zhǎng)期慢性炎癥 入血的牙周炎致病菌及其產(chǎn)物會(huì)對(duì)循環(huán)中的細(xì)胞及組織產(chǎn)生炎癥刺激作用，導(dǎo)致了長(zhǎng)期慢性炎癥的存在。有研究發(fā)現(xiàn)[26，27]，牙周炎患者外周血中存在著水平升高的炎癥介質(zhì)，使牙周炎患者長(zhǎng)期暴露于慢性炎癥狀態(tài)中。作為牙周炎與CVD關(guān)系的紐帶，相關(guān)炎癥介質(zhì)的介導(dǎo)作用是現(xiàn)今學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。橫斷面研究及回顧性研究均發(fā)現(xiàn)牙周炎患者循環(huán)中升高的炎癥標(biāo)志物（TNFα、CRP、IL-1β、IL-6）等與CVD進(jìn)程密切相關(guān)。TNF-α 是一種炎癥介質(zhì)，可刺激膠原酶、前列腺素、細(xì)胞因子和骨吸收相關(guān)因子的產(chǎn)生[30]。TNF-α 可以與IL-6、MMP-9及其他炎癥介質(zhì)一并促進(jìn)脂質(zhì)在血管內(nèi)皮上沉積膽固醇，縮窄血管，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破裂[29]。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝臟受到炎癥刺激（主要為IL-6）后產(chǎn)生的反應(yīng)物，因此可作為機(jī)體處于炎癥狀態(tài)的重要標(biāo)志物之一[30]。CRP被認(rèn)為是CVD的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，由于牙周炎患者體內(nèi)CRP水平異常，故推斷牙周炎患者升高的CRP在CVD的發(fā)展中的有著極為重要的病理作用[31，32]。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高是診斷感染或炎癥最為傳統(tǒng)的方法。白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞總數(shù)與牙周炎的嚴(yán)重程度（探診深度、附著喪失程度等）呈正相關(guān)，全身中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加趨勢(shì)與牙周局部組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度相同[33]。從牙周感染部位釋放的炎癥因子可能介導(dǎo)白細(xì)胞水平升高對(duì)牙周炎病原菌的局部和全身反應(yīng)，推進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)程。

2.3 免疫反應(yīng) 隨著研究的不斷深入，學(xué)者們認(rèn)識(shí)到牙周炎患者自身的免疫反應(yīng)也會(huì)在一定程度上促進(jìn)CVD的發(fā)生[34]。自身免疫學(xué)說(shuō)認(rèn)為進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的牙周致病菌在激活機(jī)體免疫細(xì)胞后觸發(fā)一系列生理反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而增加了CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如，牙周致病菌可激活巨噬細(xì)胞，提高其對(duì)低密度脂蛋白（LDLs）的攝取能力，進(jìn)一步加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[35]。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的晚期，淋巴細(xì)胞或髓樣細(xì)胞在牙周致病菌的刺激下可產(chǎn)生大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、CVD發(fā)生[36]。此外牙周致病菌表達(dá)的熱休克蛋白（HSP）可以激活T細(xì)胞，HSP所激活的T細(xì)胞已被證實(shí)存在于動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊中，推動(dòng)CVD的進(jìn)展[37]。是否可以通過(guò)免疫抑制劑的干預(yù)減少牙周炎患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步研究。

2.4 內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)為牙周炎與CVD的聯(lián)系機(jī)制提供了新的思路。該學(xué)說(shuō)提出牙周致病菌及其毒性產(chǎn)物會(huì)破壞內(nèi)皮的抗凝表面，使內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌硇停瑢?dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)而促進(jìn)CVD的發(fā)生[38]。牙周炎病變過(guò)程中釋放的炎癥產(chǎn)物IL-1，TNF-α，CRP，MMPs和前列腺素等進(jìn)入到體循環(huán)中，會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷發(fā)生、加重內(nèi)皮損傷程度[39]。此外，Roth GA等[40]發(fā)現(xiàn)牙周致病菌通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附和趨化分子的表達(dá)，吸引單核細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面聚集黏附導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)而推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。針對(duì)牙周炎患者內(nèi)皮損傷進(jìn)行臨床干預(yù)可能是牙周炎患者CVD的防治策略之一。

3 牙周治療對(duì)心血管疾病的影響

越來(lái)越多的研究通過(guò)從牙周治療對(duì)CVD的影響方面來(lái)探究牙周炎與CVD的聯(lián)系機(jī)制。一項(xiàng)臨床干預(yù)研究[41]對(duì)牙周炎患者治療前后炎癥標(biāo)志物水平及CVD相關(guān)標(biāo)志物水平進(jìn)行了評(píng)估。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，接受規(guī)范化牙周治療的牙周炎患者外周血炎癥標(biāo)志物水平（包括IL-6，TNF-α）以及CVD相關(guān)標(biāo)志物水平（CRP）全面下降。同樣，Taylor BA等[42]也發(fā)現(xiàn)，重度牙周炎患者在拔除無(wú)保留價(jià)值牙齒的3個(gè)月后白細(xì)胞數(shù)、CRP、PAI-1、纖維蛋白原水平顯著降低。提示牙周治療可以通過(guò)減輕牙周炎患者炎癥負(fù)擔(dān)來(lái)降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

有學(xué)者也關(guān)注到牙周治療對(duì)內(nèi)皮功能的積極影響。Tonetti MS等[43]通過(guò)對(duì)120例重度牙周炎患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，規(guī)范化牙周治療組患者與對(duì)照組患者相比內(nèi)皮激活標(biāo)志物水平（FMD及可溶性E選擇素）明顯降低。目前來(lái)看，牙周治療確實(shí)可以降低牙周炎患者炎癥水平、提高內(nèi)皮功能，一定程度上的減少牙周炎患者CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但依舊缺乏可靠度優(yōu)的大樣本報(bào)告以及對(duì)患者預(yù)后情況的長(zhǎng)期追蹤。

4 總結(jié)

雖然大量研究描述了牙周炎與CVD之間的生物學(xué)聯(lián)系，牙周炎也被認(rèn)為是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，但牙周炎促進(jìn)CVD發(fā)生的機(jī)制眾說(shuō)紛紜，在世界范圍內(nèi)尚未達(dá)成一致共識(shí)。因此，為了更好地理解牙周炎及CVD之間的復(fù)雜關(guān)系，需要進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究、臨床干預(yù)研究以及更加深入的機(jī)制學(xué)研究進(jìn)行深入分析。此外，雖然尚無(wú)足夠證據(jù)證明CVD患者牙周治療與臨床預(yù)后改善存在明顯的因果關(guān)系，但現(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)足以清楚地表明牙周治療可以有效降低患者全身炎癥水平、改善內(nèi)皮功能。鑒于牙周炎是可預(yù)防和治療的，通過(guò)牙周治療消除CVD危險(xiǎn)因素可能可能是降低CVD發(fā)病率的有效手段。同時(shí)，將個(gè)人口腔衛(wèi)生和專(zhuān)業(yè)牙周評(píng)估和治療作為CVD的預(yù)防保健措施有待探討及推廣。