局部晚期宮頸癌的放射治療

張 芳

（聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八三醫(yī)院腫瘤放療中心，天津 300142）

宮頸癌（cervical cancer）是女性的高發(fā)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性健康。研究顯示[1]，宮頸癌死亡率在女性腫瘤中居第2位，且多數(shù)患者確診時(shí)以處于中晚期，失去最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。目前，臨床對(duì)于中晚期宮頸癌患者，主要遵循控制局部病灶，防治遠(yuǎn)地端轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量的治療原則。目前，局部晚期宮頸癌患者治療以放射治療為主，可獲得一定療效。但周圍正常組織器官的毒副反應(yīng)限制了常規(guī)放射劑量的進(jìn)一步提高。隨著不斷的發(fā)展，提高靶區(qū)放射劑量、降低周圍組織劑量的放射技術(shù)也日益成熟，現(xiàn)就局部晚期宮頸癌體外照射和近距離照射治療研究綜述如下。

1 體外照射治療

1.1 二維體外照射 當(dāng)前，臨床二維體外照射治療以骨性標(biāo)志確定靶區(qū)。局部晚期宮頸癌放射常規(guī)推薦全盆設(shè)野前后照射或四野箱式照射（40～45 Gy）后腔內(nèi)照射補(bǔ)量。全盆射野可對(duì)亞臨床病灶給予一定照射劑量，使腫瘤明顯縮小，為后期的腔內(nèi)照射和止血奠定良好基礎(chǔ)。增加常規(guī)照射劑量至50 Gy，會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。在張寧等[2]研究顯示，患者經(jīng)傳統(tǒng)二維體外照射（45～50 Gy）后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率增至15.00%。劉亞洲等[3]對(duì)于局部晚期宮頸癌患者采用全盆照射后縮野照射，總劑量為54～70 Gy，隨訪發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)率、5年無病死生存率以及晚發(fā)Ⅰ～Ⅱ級(jí)反應(yīng)（膀胱、陰道和小腸）發(fā)生率均增加。在Torre LA等[4]研究顯示，前后照射與箱式照射治療局部晚期宮頸癌，雖然可一定程度減少小腸受量，但設(shè)野不餓能更好的包完腫瘤邊界，會(huì)增加局部失敗率的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 三維適形放療 三維適形放療（Three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）與傳統(tǒng)體外照射技術(shù)比較，在宮頸癌各個(gè)時(shí)期治療方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，且已經(jīng)廣泛應(yīng)用于局部晚期宮頸癌治療。賈彥召等[5]研究顯示，3D-CRT技術(shù)在治療宮頸癌時(shí)，應(yīng)用側(cè)野照射可減少直腸、膀胱的受照射劑量。同時(shí)選擇4個(gè)規(guī)定適形野照射與前后野照射比較，腸道并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。在Patankar SS等[6]的研究隨機(jī)對(duì)比了傳統(tǒng)治療和3D-CRT晚期宮頸癌近期療效和遠(yuǎn)期并發(fā)癥情況，結(jié)果顯示3D-CRT治療患者直腸反應(yīng)、膀胱反應(yīng)率均小于傳統(tǒng)治療患者，且隨訪2年3D-CRT患者輕中度放射性直腸炎和膀胱炎發(fā)生率12.45%、10.00%，均低于傳統(tǒng)治療患者的37.56%、29.10%。劉培培等[7]研究分別采用3D-CRT和二維放射治療56例宮頸癌患者，結(jié)果顯示3D-CRT腫瘤控制率、處方受照射體積與二維放射治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)3D-CRT治療小腸正常組織并發(fā)癥發(fā)生率為2.45%、膀胱為12.51%，均低于二維放射治療患者的5.00%、20.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，局部晚期宮頸癌采用3D-CRT技術(shù)放射治療，盆腔不同區(qū)域和淋巴結(jié)引流區(qū)均可得到足夠照射劑量，與傳統(tǒng)二維體外照射治療對(duì)比，發(fā)現(xiàn)可有效減少小腸、直腸、膀胱受量，進(jìn)一步降低可腸、膀胱、直腸的不良反應(yīng)發(fā)生率。王承偉等[8]研究中納入680例局部晚期宮頸癌患者，隨機(jī)分為3D-CRT組和二維放療組，結(jié)果顯示3D-CRT組患者5年生存率、腫瘤完全緩解率、部分緩解率以及疼痛緩解率均高于二維放療組（P＜0.05），3D-CRT組患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。由此提示，3D-CRT治療局部晚期宮頸癌具有顯著的療效，可降低直腸、膀胱的毒副反應(yīng)，且可延長(zhǎng)患者生存期，但遠(yuǎn)期療效尚未完全明確，需要臨床進(jìn)一步的深入研究。張基永等[9]利用實(shí)施腫瘤跟蹤的放射治療系統(tǒng)對(duì)12例身體狀況不耐受或不接受腔內(nèi)照射的患者進(jìn)行全盆腔（50 Gy）放射治療后3D-CRT加量（25～30 Gy），隨訪2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1年無局部復(fù)發(fā)生存率和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移均高于2年（P＜0.05）。在治療期間1例發(fā)生皮下膿腫，4例出現(xiàn)急性腹瀉，1例出現(xiàn)遠(yuǎn)期直腸放射損傷。由此，3D-CRT對(duì)照射劑量的要求，符合腫瘤放射物理學(xué)原則，且臨床不良反應(yīng)少，應(yīng)用安全可靠。

1.3 靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療 靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是新型治療技術(shù)，應(yīng)用于宮頸癌的治療時(shí)間較短，但具有較大的發(fā)展?jié)摿?。IMRT屬于3D-CRT的一種，可實(shí)現(xiàn)靶區(qū)與各處輻射野相一致，并可隨腫瘤形態(tài)、性質(zhì)變化，實(shí)施不同照射劑量和關(guān)鍵組織的限制劑量。運(yùn)用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)技術(shù)，將腫瘤和關(guān)鍵組織位置、組織不均勻性、照射量等相關(guān)指標(biāo)僅反復(fù)進(jìn)行迭代運(yùn)算，最終得到每個(gè)照射野束最佳的強(qiáng)度分布，實(shí)現(xiàn)實(shí)際體內(nèi)空間劑量分布最大化接近醫(yī)生處方劑量。IMRT空間劑量的準(zhǔn)確運(yùn)算，實(shí)現(xiàn)了單個(gè)輻射野內(nèi)有效劑量分布，提高治療精確度。同時(shí)IMRT與常規(guī)放療和3D-CRT比較，一定程度可精確靶區(qū)劑量，減輕正常組織照射劑量，特別是在直腸、小腸和膀胱位置更明顯。毛世華等[10]研究中對(duì)74例局部晚期宮頸癌患者分別采用IMRT（10個(gè)非共平面照射野）與傳統(tǒng)二維放射（常規(guī)2野）治療，結(jié)果顯示IMRT患者靶區(qū)劑量61.50 Gy，小腸、膀胱、直腸平均照射體積為96、68、39 cm3，而傳統(tǒng)二維組（靶區(qū)劑量50.81 Gy）686、360、90 cm3。由此提示，IMRT可明顯改善小腸、直腸、膀胱的受量。在Mazeron R等[11]報(bào)道中采用IMRT技術(shù)的小腸、直腸、膀胱照射大于45 Gy劑量體積百分比均低于常規(guī)技術(shù)（P＜0.05）。陳艷等[12]分別對(duì)90例宮頸癌患者采用常規(guī)箱式計(jì)劃、IMRT以及三維適形計(jì)劃治療，隨訪結(jié)果顯示INRT正常器官處方劑量為92.03%，低于常規(guī)箱式和三維適形計(jì)劃，且小腸、直腸和膀胱位置處方劑量均下降，分別為30.00%、30.00%、33.00%。齊曼等[13]研究納入130例宮頸癌患者，分別采用MRT和二維放療計(jì)劃，結(jié)果顯示IMRT治療患者5年無進(jìn)展生存率為64.89%，高于二維放療的44.33%（P＜0.05），但是1、2、3、4年無進(jìn)展生存率與二維放療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此IMRT治療宮頸癌可提高宮頸癌患者遠(yuǎn)期生存期率，但還需要更多長(zhǎng)期的研究證實(shí)。

1.4 旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療 旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated are therapy，IMAT）可減少腫瘤周圍正常器官和組織受照射劑量，充分體現(xiàn)靶區(qū)良好的適形度特點(diǎn)。目前，弧形容積IMAT技術(shù)應(yīng)用最廣泛，和固定野技術(shù)比較，是在機(jī)架等中心旋轉(zhuǎn)照射的同時(shí)，可改變多葉準(zhǔn)直器射野形狀，即對(duì)加速器輸出劑量率進(jìn)行改變，實(shí)現(xiàn)在完全不同射野方向上進(jìn)行線束調(diào)整，表現(xiàn)最理想計(jì)劃，具有最顯著的計(jì)劃質(zhì)量和實(shí)施效率的可行性。陰駿等[14]研究比較了IMAT與IMRT計(jì)劃的適形性和均勻性，發(fā)現(xiàn)IMAT用于治療宮頸癌可比IMRT減少8 min，并可降低治療中正常器官位置移動(dòng)造成的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究顯示，容積IMAT腫瘤控制率與常規(guī)野IMRT基本相當(dāng)，但容積IMAT不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有降低不良反應(yīng)和保護(hù)器官的優(yōu)勢(shì)。

1.5 圖像引導(dǎo)放療 圖像引導(dǎo)放療（image-guided radiotherapy，IGRT）是繼3D-CRT和調(diào)強(qiáng)放療之后發(fā)展起來的技術(shù)，是通過先進(jìn)的影像設(shè)備在放療過程中對(duì)腫瘤和正常器官進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，并可依據(jù)不同次放療器官位置變化，有效調(diào)整治療計(jì)劃，充分體現(xiàn)對(duì)照射野的適形性，使放射治療更精確化。金紅艷等[15]對(duì)31例局部晚期宮頸癌進(jìn)行90次CT掃描，治療前60次，在線匹配后驗(yàn)證掃描23次，頭、腳、前后和左右方向的擺放誤差均顯著減少（P＜0.05），提示IGRT用于宮頸癌放射治療可減少并修正患者擺位誤差，降低和預(yù)防腫瘤靶區(qū)脫靶現(xiàn)象，有效縮小臨床靶區(qū)外擴(kuò)。孫小梅等[16]研究采用IGART與IMRT治療晚期宮頸癌，結(jié)果自適應(yīng)放療對(duì)直腸、膀胱、腹腔照射劑量分別為20.00%、13.00%、7.00%，低于IMRT的45.00%、22.00%、13.00%（P＜0.05），表明IGART不僅可增加照射劑量，還可降低危及器官的受照量，進(jìn)一步降低膀胱、直腸照射體積。因此，IGRT技術(shù)治療局部晚期宮頸癌可減小體位擺放誤差，增加照射劑量，降低正常器官的受照量，但臨床還需要不斷的進(jìn)行研究驗(yàn)證。

2 近距離照射治療

近距離是宮頸癌放射治療的一部分，主要包括腔內(nèi)、組織間照射，腔內(nèi)照射治療是將放射源密封直接放入人體官腔內(nèi)，后將放射源直接插植腫瘤組織間進(jìn)行照射。

2.1 近距離治療的放射源 目前，腔內(nèi)常規(guī)治療宮頸癌采用γ 射線放射性核素60鈷（60Co）、137銫（137Cs）、192銥（192Ir）等作為放射源[15-17]。隨著不斷的發(fā)展锎（252Cf）誕生，252Cf是一種人工放射性同位素，可發(fā)射中子射線，和常規(guī)γ 射線比較，其生物和物理特性不同。中子射線相較常規(guī)射線生物效應(yīng)高，對(duì)細(xì)胞殺傷力大，具體表現(xiàn)為致死性損傷，難以修復(fù)[18]。同時(shí)具有氧增比率低的特點(diǎn)，對(duì)乏氧癌細(xì)胞具有較高的抑制作用。此外，不同時(shí)相內(nèi)細(xì)胞增殖對(duì)快中子的放射敏感性基本相似，均具有較高的敏感性，可有效提高惡性腫瘤細(xì)胞殺傷性。最后在組織內(nèi)運(yùn)行距離短，可實(shí)現(xiàn)集中殺滅腫瘤細(xì)胞，減輕對(duì)正常組織的影響，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。Tuntipumiamorn L[19]等研究中，分析不同腔內(nèi)放射源治療Ⅰ～Ⅲ期宮頸癌的生存率，結(jié)果Ⅲ期252Cf治療宮頸癌患者5、10年生存率分別為70.89%、64.60%，高于60Co治療的43.56%、41.89%和137Cs治療的57.67%、51.30%（P＜0.05）。在王嘉琪等[20]的研究回顧性分析98例局部晚期宮頸癌患者，采用252Cf和192Ir分別聯(lián)合體外照射治療，結(jié)果顯示252Cf治療宮頸癌患者腫瘤控制率為93.11%，高于192Ir的89.11%（P＜0.05）。在劉艷等[21]的研究應(yīng)用252Cf腔內(nèi)治療聯(lián)合體外放射治療宮頸癌患者3年總生存率為89.76%、無病復(fù)發(fā)率為87.81%，且在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率為9.37%，其中5例為輕微放射性直腸炎，4例為放射性膀胱炎。由此可見，腔內(nèi)放射治療效果確切，可提高患者生存率，且臨床不良反應(yīng)少、輕微，應(yīng)用具有良好的安全性，尤其是252Cf放射源治療效果最顯著。

2.2 近距離治療計(jì)劃系統(tǒng) 常規(guī)近距離放射治療方式，應(yīng)用ICRU劑量為參考點(diǎn)，通過二維圖像進(jìn)行空間劑量評(píng)估[22]，不能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，缺乏一定的廣泛性。在欒朝輝等[23]的研究改變傳統(tǒng)二維圖像，應(yīng)用CT進(jìn)行引導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)三維腔內(nèi)放療，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2年局部控制率為98.00%，高于傳統(tǒng)腔內(nèi)后裝的81.00%，且并發(fā)癥發(fā)生率為2.00%，低于傳統(tǒng)腔內(nèi)后裝放療的12.00%（P＜0.05）。余進(jìn)進(jìn)等[24]研究比較了CT和MRI在宮頸癌近距離治療中對(duì)正常組織受量和靶區(qū)照射量的影響。結(jié)果顯示MRI在目標(biāo)靶區(qū)、器官形狀、腫瘤形狀精確勾畫方面顯著優(yōu)于CT，但足夠評(píng)估劑量差異。MRI對(duì)軟組織的極好分辨力，可準(zhǔn)確計(jì)算腫瘤體積[25，26]，估算正常組織所受劑量，進(jìn)一步減少對(duì)腫瘤靶區(qū)周圍組織和正常器官的維護(hù)，提高整體腫瘤控制效果。

3 總結(jié)

放射治療在局部晚期宮頸癌治療中具有重要的地位，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)放療包括盆腔外照射和腔內(nèi)近距離治療。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)全盆腔照射治療逐漸被3D-CRT、IMRT、IMAT、IGRT技術(shù)逐漸取代，尤其是在減小正常組織受量、放射靶區(qū)位置選定、減小小腸和直腸以及膀胱照射量以及靶區(qū)劑量提高等方面具有顯著的改善。同時(shí)現(xiàn)代的體外治療方法放射治療并發(fā)癥較少，具有良好的應(yīng)用安全性。特別是IGART技術(shù)可減小治療體位擺放誤差，放射治療分次靶區(qū)位移誤差，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤和正常器官的監(jiān)測(cè)，最大化減小靶區(qū)外擴(kuò)，有效實(shí)現(xiàn)提高照射劑量的同時(shí)，且可減小不良反應(yīng)。此外，目前應(yīng)用發(fā)射快中子射線252Cf放射源近距離治療方法，以先進(jìn)的圖像引導(dǎo)為基礎(chǔ)，療效比常規(guī)γ 射線提高，不僅可集中殺滅腫瘤細(xì)胞，而且可減小對(duì)正常組織的損傷，降低并發(fā)癥發(fā)生率?？傊?，期待更多的宮頸癌適應(yīng)性腔內(nèi)近距離治療研究的進(jìn)展，以進(jìn)一步判斷治療的安全性、有效性，并進(jìn)一步發(fā)展新的近距離治療劑量學(xué)體系，為宮頸癌的有效治療奠定基礎(chǔ)。