子宮肌瘤與維生素D 關(guān)系的研究進展

王子豪，周建政，王美雲(yún)，楊玲

子宮肌瘤是最常見的女性生殖系統(tǒng)良性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計，在世界范圍內(nèi)，大約70%以上的育齡期女性患有子宮肌瘤，雖然其中只有25%的患者有嚴重的臨床癥狀[1]，但這些臨床癥狀——包括經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、尿頻甚至不孕等，不僅影響了女性的生活質(zhì)量，而且造成了患病婦女的心理精神創(chuàng)傷。子宮肌瘤的發(fā)病機制復雜，但細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）蛋白的沉積似乎是肌瘤發(fā)生及生長的關(guān)鍵步驟。目前子宮肌瘤的治療方案主要分為藥物治療及手術(shù)治療[2]。其中，促性腺激素受體激動劑（gonadotrophin-releasing hormone agonist，GnRHa）、非甾體類抗炎藥、氨甲環(huán)酸等藥物治療的不良反應較大；子宮動脈栓塞術(shù)和肌瘤剔除術(shù)術(shù)后復發(fā)率高，有二次手術(shù)的可能；高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）相較于其他保留子宮的治療方案可以更徹底地清除病灶，且預后更好、復發(fā)率更低，而子宮全切術(shù)可以完全杜絕子宮肌瘤再生，但是這兩種手術(shù)高額的費用無疑會增加社會醫(yī)療負擔，而且手術(shù)風險也使多數(shù)女性無法接受。此外，對于那些肌瘤較小、癥狀較輕的患者，至今還沒有一種較為契合的治療方案，所以尋找一種或多種高效、廉價的藥物治療方案有著重要意義。

根據(jù)既往研究，Pavone 等[3]總結(jié)了子宮肌瘤發(fā)生的高危因素，如年齡、家族史、高體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)前狀態(tài)、高血壓和黑人種族等。而最近的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏似乎也是導致子宮肌瘤發(fā)生、發(fā)展的危險因素。

維生素D 在人體內(nèi)發(fā)揮重要作用，其發(fā)現(xiàn)源于醫(yī)學界在1920—1930 年對佝僂病的研究。在維生素D 被發(fā)現(xiàn)后的50 多年里，其作用主要被認為是控制鈣磷代謝、維持骨骼的正常結(jié)構(gòu)和功能。之后的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 可以調(diào)節(jié)細胞的增殖和分化，抑制血管生成，刺激細胞凋亡，對人體多系統(tǒng)也有很大影響。目前，醫(yī)學界認為維生素D 在心血管系統(tǒng)、代謝、免疫和腫瘤發(fā)生等方面均發(fā)揮著不可或缺的作用。對于婦產(chǎn)科而言，維生素D 可以通過影響雄激素和胰島素等激素影響月經(jīng)周期，而不孕癥和多囊卵巢綜合征也已經(jīng)被證明與維生素D 水平降低有關(guān)[4-5]。近年來，越來越多的臨床研究也表明血清維生素D 水平與子宮肌瘤的發(fā)病率呈負相關(guān)[6]，并且Mohammadi等[7]的一篇Meta 分析進一步證實了這一觀點。

1 子宮肌瘤的發(fā)生機制

目前子宮肌瘤的發(fā)病機制尚不明確。不過，大多數(shù)學者都認可ECM 蛋白的沉積在子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。這一學說的核心思想為傷口的愈合和修復過程會在子宮發(fā)生炎癥或受到損傷后被激活，這一過程如果失衡會引起ECM 蛋白過度積累，最終導致子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展[8-10]。該學說認為，除有害刺激、機械力、缺氧和氧化應激外，女性的排卵、月經(jīng)和著床等都會造成子宮損傷，從而導致腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、激活素A 和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的產(chǎn)生。其中，TGF-β 是成纖維細胞分化為肌成纖維細胞的中心因子，而肌成纖維細胞產(chǎn)生ECM 蛋白——包括膠原蛋白、纖維連接蛋白、層蛋白、纖維蛋白和蛋白多糖等，修復受損的子宮肌層。在修復過程中，TNF-α 和激活素A 可以直接或間接激活Smad1、Smad2 信號通路，增強TGF-β對成纖維細胞的轉(zhuǎn)化；而雌激素可以通過激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶激酶/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（MEK/ERK）信號通路，促進成纖維細胞的增殖。此外，ECM蛋白在損傷部位不斷沉積可產(chǎn)生機械壓力，這種機械信號會形成異二聚體跨膜整合素-黏著斑激酶-RAS 同源基因-ERK-p38 絲裂原活化蛋白激酶（integrin-FAK-Rho-ERK-p38 MAPK）信號通路，進一步促進成纖維細胞增殖和ECM 蛋白的產(chǎn)生。在正常的機體中，當受損的組織修復完成后，多余的肌成纖維細胞和ECM 蛋白會發(fā)生凋亡水解。而在子宮肌瘤患者體內(nèi)，肌成纖維細胞和ECM 蛋白凋亡水解的過程被抑制，這一情況的發(fā)生可能與中介體復合物亞基12（MED12）基因的突變有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，85%的子宮肌瘤患者體內(nèi)的肌瘤細胞存在MED12基因突變[11]。El Andaloussi 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，MED12基因突變可導致Wnt4/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）通路激活，并誘導哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表達。mTOR 作為磷酸肌醇激酶相關(guān)激酶家族的成員，在人體組織中調(diào)節(jié)細胞生長及增殖。Crabtree 等[13]在較早期的研究中發(fā)現(xiàn)，長期應用雷帕霉素類似物阻斷mTOR 信號可顯著縮小子宮肌瘤的體積。

2 維生素D 治療子宮肌瘤的機制

維生素D 已被證實可以通過多種機制抑制子宮肌瘤細胞的增殖。Al-Hendy 等[14]在體外培養(yǎng)永生化人子宮肌瘤細胞系（HuLM 細胞）時，加入了不同濃度的維生素D（0、10、100、1 000 nmol/L），發(fā)現(xiàn)維生素D 雖然不能干擾MED12 基因的表達，但可顯著抑制Wnt4/β-catenin 通路的信號轉(zhuǎn)導，同時降低mTOR蛋白的表達；且這一抑制作用會隨著維生素D 濃度的增加而持續(xù)加強。Halder 等[15]研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）并激活金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）。而MMP 在ECM 的降解、合成及重構(gòu)中有重要作用，是促進膠原沉積及纖維化發(fā)生的激動劑[16]。Ali 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可以增強子宮肌瘤細胞的抗炎作用，將加入100 nmol/L 的1,25 二羥維生素D[1,25（OH）2D]的HuLM檢胞作為實驗組，未處理的HuLM 細胞作為對照組，監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)實驗組的細胞培養(yǎng)液中白細胞介素1α（IL-1α）、IL-1β、IL-6、IL-8 及TNF-α 的濃度明顯低于對照組。另外，Ali 等[17]還證明維生素D 不僅可以誘導維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）發(fā)揮功能，還會增加VDR 的表達。而此前Ito 等[18]在腎纖維化的研究中證明，VDR 可以特異性地阻斷TGF-β/Smad 信號通路，抑制腎纖維化。雖然尚未有研究在子宮肌瘤中證實維生素D 可以抑制Smad 信號通路，但Ito 等[18]的研究提供了一種思路。Hemida 等[19]一項關(guān)于乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，血清25 羥維生素D[25（OH）D]的水平與雌激素受體的表達呈負相關(guān)。

除上述機制外，Ali 等[20]的另外一項研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏會導致子宮平滑肌細胞的DNA 損傷，而足量的維生素D 不僅可以抑制子宮肌瘤細胞繼續(xù)發(fā)生DNA 損傷，還能夠緩慢修復部分已損傷的DNA。但這一發(fā)現(xiàn)尚未被深入研究，而且Ali 等[20]也沒有證明這種機制是否會修復MED12 基因。

3 子宮肌瘤的治療現(xiàn)狀

目前為止，治療子宮肌瘤的首選方案仍為子宮切除術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)、子宮動脈栓塞術(shù)和HIFU 等通過外科手術(shù)清除肌瘤的方式。但這些手術(shù)不僅價格高昂，所產(chǎn)生的費用會加重社會醫(yī)療負擔，而且手術(shù)治療存在著相應的風險，有時導致患者產(chǎn)生排斥心理，更重要的是，目前尚未完全明確手術(shù)對未來生育產(chǎn)生的影響。并且，除子宮切除術(shù)外，其他保留子宮的手術(shù)都無法避免肌瘤的二次發(fā)生，而二次手術(shù)不僅可能會因為盆腔粘連而變得困難，還會對患者的精神心理健康造成創(chuàng)傷。在藥物治療方面，目前認為最有效的是GnRHa 類藥物和選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）。其中，GnRHa 類藥物可以有效改善月經(jīng)量過多的問題，但由于長期使用不僅會導致骨質(zhì)疏松、潮熱盜汗和頭痛等更年期癥狀外，且其價格也比較昂貴，所以目前這種藥物主要用作子宮肌瘤合并貧血患者手術(shù)前的短期治療，以糾正患者血紅蛋白含量達到可耐受手術(shù)的范圍[21]。既往研究發(fā)現(xiàn)，SPRMs 是一種高效的治療子宮肌瘤的藥物，不僅可以迅速、明顯減輕月經(jīng)量過多的問題，甚至可以縮小肌瘤體積[22-23]。但歐洲各國在應用SPRMs 時卻發(fā)生問題，醋酸烏利司他（Ulipristal）作為孕酮調(diào)節(jié)劑，于2012 年在歐盟各國批準上市，但之后的報道中指出，每10 萬使用Ulipristal的婦女中，約有14～19 人發(fā)生嚴重肝損傷，1 人肝衰竭甚至死亡，現(xiàn)該藥已被歐洲藥品管理局停止市場授權(quán)[24]。無獨有偶，另一種SPRMs 藥物Vilaprisan，雖然在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中均表現(xiàn)出等同于甚至超過Ulipristal 的療效，但長期的動物實驗也發(fā)現(xiàn)該藥物具有較高的毒性，目前所有對Vilaprisan 的研究都因此而被迫停止[25]。至于其他藥物，如非甾體類抗炎藥、氨甲環(huán)酸和激素類避孕藥等，由于不良反應大、療效較差，在臨床上已較少使用。

4 維生素D 治療子宮肌瘤的展望

維生素D 是一種脂溶性的類固醇化合物，包括動物來源的維生素D3 和植物來源的維生素D2[26]。被胃腸道消化的維生素D 在肝臟中被25α 羥化酶轉(zhuǎn)化為25（OH）D，后經(jīng)過1α 位羥化為1,25（OH）2D，其中25（OH）D 為體內(nèi)主要貯藏形式，而1,25（OH）2D為最活躍形式。維生素D 由維生素D 結(jié)合蛋白（vitamin D-binding protein，VDBP）攜帶運輸，其受體為VDR。根據(jù)內(nèi)分泌學會的定義，維生素D 不足指25（OH）D＜30 ng/mL，當25（OH）D＜20 ng/mL 為維生素D 缺乏。據(jù)統(tǒng)計，全球維生素D 不足或缺乏的人數(shù)約占總?cè)丝诘?0%～80%。

對于子宮肌瘤的治療而言，維生素D 似乎有望成為一種廉價、安全且高效的藥物治療方式。Bl?uer等[27]在體外培養(yǎng)子宮肌瘤和正常子宮肌層組織時，于培養(yǎng)液中加入25（OH）D，發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤細胞和正常子宮肌層細胞的增殖均出現(xiàn)不同水平的抑制。此后，越來越多的研究也證實維生素D 的活性衍生物對子宮肌瘤的生長具有抑制作用。Ciavattini 等[28]對小肌瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D 的患者體內(nèi)的子宮肌瘤似乎停止增長，但未補充維生素D 的患者的子宮肌瘤則繼續(xù)生長。Hajhashemi 等[29]對伊朗婦女的研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤患者補充維生素D 10 周后，肌瘤體積比對照組明顯縮小。而最近的一項研究中，Arjeh 等[30]發(fā)現(xiàn)維生素D 可以抑制子宮肌瘤生長，但無法縮小肌瘤體積。以上3 項研究雖然都證明維生素D 對子宮肌瘤的生長具有抑制作用，但在維生素D 是否可以縮小肌瘤體積方面存在爭議。Corachán等[31]將人子宮肌瘤移植到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)高濃度（1 μg·kg-1·d-1）維生素D 長期（60 d）治療顯著縮小肌瘤體積，而長期（60 d）低濃度（0.5 μg·kg-1·d-1）和短期（21 d）高濃度（1 μg·kg-1·d-1）的維生素D 治療均未見肌瘤體積的縮小。這說明，要想抑制子宮肌瘤細胞的生長，必須使用足夠劑量的維生素D，除此之外，補充維生素D 時也應考慮人種、年齡和光照射等差異。如我國內(nèi)分泌學先驅(qū)劉士豪曾提出的“腎性骨營養(yǎng)不良”學說，這是由于維生素D 在人體內(nèi)的活性形式主要為1,25（OH）2D，而老年人腎臟功能不足，無法將25（OH）D 轉(zhuǎn)化為1,25（OH）2D；另外，既往研究發(fā)現(xiàn)，黑色人種對維生素D 的吸收效果更差。這些干擾因素不僅提醒研究人員制定更為嚴格縝密的試驗計劃，也為將來臨床如何高效應用維生素D 治療子宮肌瘤提出了挑戰(zhàn)。

另外，維生素D 相較于其他的一些藥物治療存在著明顯的優(yōu)點。相較于以往的治療方式，其最大的優(yōu)勢便是不良反應少。中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會在2018 年的《維生素D 及其類似物臨床應用共識》[32]中便指出，維生素D 安全劑量范圍廣，中毒病例極少，且活性維生素D 半衰期短，及時停藥就可以迅速改善中毒癥狀。而在保守治療中最有效的GnRHa 類藥物不僅引起較嚴重的更年期癥狀，而且需要在停藥1～2 個月后才可恢復正常月經(jīng)；更不用說與HIFU 和子宮肌瘤剔除術(shù)相比，應用維生素D沒有損傷周圍臟器的風險，也不會影響生育功能，反而可改善生育能力。

但維生素D 的應用也存在著最明顯的劣勢，即應用劑量難以確定。如前所述，維生素D 的吸收會因為光照、年齡和人種的不同而改變，甚至個體間也存在差異，但只有足夠劑量的維生素D 才會起到抑制子宮肌瘤瘤體生長的作用。所以，在子宮肌瘤患者應用維生素D 后，可能需要較長時間的密切隨訪，如1周1 次或1 個月1 次的婦科超聲檢查，明確肌瘤的體積是否縮小。

5 結(jié)語

作為一種嚴重影響女性生理及心理健康的常見疾病，子宮肌瘤一直備受國內(nèi)外專家學者的關(guān)注。一直以來，手術(shù)似乎是子宮肌瘤患者的必然選擇，但為了提供更多治療方案的選擇，降低治療成本，國內(nèi)外的專家都在尋找著成本低、安全且有效的預防甚至治療子宮肌瘤的藥物。在所有的藥物中，毒性較小的天然化合物備受關(guān)注。在目前的研究中，除維生素D外，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）、姜黃素、白藜蘆醇和異黃酮等天然化合物也被發(fā)現(xiàn)對子宮肌瘤的治療有積極作用[33]。不過，生物利用率低是應用這些天然化合物的一個重大挑戰(zhàn)。但這些天然化合物的人工合成類似物似乎更具治療效用，比如維生素D 的替代品帕立骨化醇（Paricalcitol）比維生素D 有更好的生物利用率和更低的毒性。然而目前尚無任何有效的臨床試驗可以評價維生素D 在治療子宮肌瘤時的安全性和有效性，更無任何關(guān)于維生素D 在治療子宮肌瘤時有效劑量的指導方針。所以，根據(jù)患者情況量身定制一種個性化的藥物治療方案，仍需進行長期、有效的研究。