三陰性乳腺癌各亞型精準醫(yī)療策略研究進展

史潤澤 綜述 李志高 審校

據(jù)2020年國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌占全球新發(fā)癌癥病例的11.7%，居所有癌癥的首位。三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)臨床病程進展快、侵襲性高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差[1]，缺乏明確的內(nèi)分泌治療及靶向治療靶點，治療手段單一[2]。TNBC一度被認為是最兇險的乳腺癌。由復(fù)旦大學腫瘤醫(yī)院牽頭的一項TNBC精準醫(yī)療研究推出了TNBC的最優(yōu)分型方法“復(fù)旦分型”[3]，并結(jié)合TNBC的基因圖譜和其中500多個基因熱點的檢測數(shù)據(jù)，在復(fù)旦分型的基礎(chǔ)上對各亞型進行精準醫(yī)療。臨床結(jié)果顯示，在69例意向治療(ITT)患者中，有20例患者達到了客觀緩解，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為29.0%。精準醫(yī)療策略將治療后腫瘤縮小的患者比例從不到10%提升至29%；其中部分亞型TNBC患者100%獲得緩解[4]。這些數(shù)據(jù)表明基于分子分型的特點進行個體化用藥可以使TNBC患者獲得臨床獲益。

1 TNBC分子分型

“復(fù)旦分型”將TNBC分為四個亞型：(1)LAR亞型(23%)，以雄激素受體(Androgen reaptor，AR)信號傳導(dǎo)為特征；(2)IM亞型(23%)，具有高免疫細胞信號和細胞因子信號基因表達的免疫調(diào)節(jié)；(3)BLIS亞型(39%)，一種基底細胞樣和免疫抑制亞型，其特征是上調(diào)細胞周期，激活DNA修復(fù)，下調(diào)免疫應(yīng)答基因；(4)MES亞型(15%)，富集乳腺干細胞途徑的間充質(zhì)樣亞型。通過相關(guān)性對比提示復(fù)旦分型結(jié)果與先前Lehmann[5]定義的TNBC亞型高度吻合。臨床上，我們可以通過免疫組化(Immunohistochemistry，IHC)來對TNBC進行分型，通過IHC識別特定分子亞型標記物的蛋白表達，以此來區(qū)分和鑒定TNBC四種亞型。LAR、IM、BLIS和MES亞型分別對應(yīng)的分子亞型標記物是AR、CD8、FOXC1和DCLK1。IHC可以簡易、快捷地鑒別TNBC的分型，以便于指導(dǎo)臨床快速、精準治療，實現(xiàn)了分子分型從基礎(chǔ)實驗到臨床實踐的跨越。研究顯示免疫組化分型與表達譜分型高度吻合(吻合度76.7%)。

2 LAR亞型

2.1 LAR亞型臨床特點

LAR亞型亞洲患病率高，老年患者較多，預(yù)后不良。5年無進展生存率為88%，與頂漿分化有關(guān)，AR陽性，可將AR作為其潛在生物標記物。約70%的LAR在磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路中表現(xiàn)出體細胞突變，表明PI3K和AKT抑制劑對LAR亞型TNBC的治療具有潛在的益處[6]。RB1的缺失在LAR亞型少見(在LAR亞型中為28%，在其他亞型中為58%)，并且LAR亞型顯示出頻繁的CDKN2A改變[3]。由于RB1和CDKN2A的表達與腫瘤細胞對CDK4/6抑制劑的反應(yīng)有關(guān)[7]，所以推測LAR型TNBC患者可能是CDK4/6抑制劑或其他細胞周期抑制劑治療的潛在獲益人群。根據(jù)LAR亞型臨床特點，其精準醫(yī)療策略應(yīng)選擇為抗雄激素內(nèi)分泌治療及靶向治療(CDK4/6抑制劑、PI3K和AKT抑制劑)。

2.2 LAR精準醫(yī)療策略研究進展

2.2.1 抗雄激素內(nèi)分泌治療 LAR亞型富集AR陽性特性，因此AR可以作為LAR亞型TNBC的一個潛在治療靶點[8]。Traina等[9]評估了AR抑制劑恩扎魯胺對局部晚期或轉(zhuǎn)移性AR陽性的TNBC患者的抗腫瘤活性和安全性，研究結(jié)果顯示，在ITT人群中16周的臨床獲益率(Clinical benefit rate，CBR)為25%(95%CI：17%～33%)，在可評估亞組中CBR為33%(95%CI：23%～45%)。鑒于BET家族蛋白與AR相互作用，BET抑制劑可能是靶向治療由AR驅(qū)動的癌癥的另一種策略[10]。Park等[11]研究顯示BET抑制劑JQ1阻斷了BRD2、BRD4和AR之間的相互作用，有效抑制AR相關(guān)靶點的表達。此外，在TNBC異種移植小鼠模型中，JQ1作為單一治療和聯(lián)合抗AR治療均表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)抗腫瘤活性，但需要后期臨床試驗加以證實。

2.2.2 CDK4/6抑制劑 CDK4/6抑制結(jié)合內(nèi)分泌治療是晚期激素受體陽性乳腺癌的標準治療方法。與其他分子分型的乳腺癌相比，TNBC的一個子集需要CDK4/6才能增殖，由于TNBC細胞中溶酶體生物活性增強和數(shù)量增加，導(dǎo)致CDK4/6抑制劑被隔離到腫瘤細胞溶酶體中，所以TNBC本質(zhì)上對CDK4/6抑制劑具有耐藥性[12]。Fassl等[13]的一項研究開發(fā)了新的CDK4/6抑制劑化合物，可以逃避溶酶體隔離，對耐藥的TNBC有效。研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用溶酶體或溶酶體破壞化合物(一種抗生素阿奇霉素、一種抗抑郁藥西拉明、一種抗瘧化合物氯喹)可使耐藥腫瘤細胞對目前使用的CDK4/6抑制劑敏感。

3 BLIS亞型

3.1 BLIS亞型臨床特征

BLIS亞型的特征是細胞周期上調(diào)、DNA修復(fù)激活、免疫應(yīng)答基因下調(diào)以及基因組高度不穩(wěn)定[6]。同源重組修復(fù)缺陷(Homologous recombination repair defect，HRD)在BLIS亞型中占65%，Telli等[14]提出的HRD評分有助于識別可能受益于鉑類治療的DNA損傷的患者(包括但不限于種系BRCA1或BRCA2突變攜帶者)以及RARPi治療獲益患者。而HRD評分較低的BLIS患者沒有可用的特殊治療，應(yīng)考慮在復(fù)發(fā)時進行臨床試驗。因此低HRD評分的BLIS亞組的預(yù)后較高HRD評分亞組預(yù)后差。

3.2 BLIS亞型精準醫(yī)療策略研究進展

3.2.1 鉑類 GeparSixto試驗[16]和CALGB 40603試驗[17]均顯示在標準化療方案中加入卡鉑顯著增加了達到病理學完全緩解(pathological complete response，pCR)的患者比例，在新輔助化療中，pCR是TNBC患者無事件生存率和總生存率的強預(yù)測因素[15]。Gluz等[18]實驗研究了白蛋白結(jié)合型紫杉醇與吉西他濱相比白蛋白結(jié)合型紫杉醇與卡鉑的臨床獲益，結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇與卡鉑顯示出更高的pCR率(28.7%vs.45.9%，95%CI：6.2～27.9%，P=0.002)。TNBC與BRCA1/2突變狀態(tài)密切相關(guān)，高達20%的TNBC患者是這些突變的攜帶者[19]。由Wang等[20]最新研究成果顯示在接受鉑類藥物治療的患者中，CBR和無進展生存期(Progression-free survival，PFS)在具有BRCA突變的患者中具有統(tǒng)計學優(yōu)勢(CBR：85.7%vs.35.1%，P=0.039，中位PFS：14.9個月vs.5.3個月，P=0.001)。此外，TNT試驗也發(fā)現(xiàn)[21]，在BRCA基因突變的患者中，鉑類方案獲得了更好的ORR(68.0%vs.33.3%，P=0.03)和中位PFS(6.8個月vs.4.4個月，P=0.002)，而在非鉑類治療組中沒有發(fā)現(xiàn)這種差異，表明BRCA突變患者從鉑類藥物治療方案中獲益更多。因此考慮到毒性和副作用[22]，無鉑是無BRCA基因突變的患者的一種選擇，我們建議TNBC患者化療前應(yīng)進行BRCA基因檢測。

3.2.2 多聚ADP核糖聚合酶抑制劑(PARPi) 美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準兩種PARPi，奧拉帕利和他拉唑帕利作為BRCA1/2突變患者的首選方案。研究顯示BRCA突變的TNBC對PARPi尤為敏感[23]。Robson等[24]進行的Ⅲ期臨床試驗將BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(n=302)隨機分配為奧拉帕利組(n=205)和醫(yī)生選擇的非鉑類藥物化療(卡培他濱、艾日布林或長春瑞濱)組(n=97)，結(jié)果顯示在接受奧拉帕利治療的患者中觀察到PFS改善(7.0個月vs.4.2個月，HR=0.58，95%CI：0.43～0.80，P<0.001)。本研究包括的所有乳腺癌分子分型中，TNBC患者中PFS的改善最大。他拉唑帕利是通過EMBRACA試驗[25]批準用于BRCA突變的晚期乳腺癌。在這項試驗中，有BRCA突變的患者隨機按2∶1的比例接受他拉唑帕利或醫(yī)生選擇的單藥治療。在287例接受他拉唑帕利治療的患者中，45%的患者為TNBC。研究結(jié)果顯示他拉唑帕利組患者的中位PFS長于醫(yī)生選擇的單藥治療組(8.6個月vs.5.6個月，HR=0.54，95%CI：0.41～0.71，P<0.001)。

4 IM亞型

4.1 IM亞型臨床特點

IM亞型預(yù)后一般好于其他亞型，其特征是在基因表達數(shù)據(jù)中觀察到免疫細胞信號升高。HE染色發(fā)現(xiàn)在間質(zhì)和瘤內(nèi)均密集分布腫瘤浸潤淋巴細胞，臨床和基因組學特征都證實了免疫識別在IM亞型中被激活，因此，這些腫瘤實現(xiàn)免疫逃逸的機制可能涉及到免疫抑制細胞的招募或免疫檢查點分子的激活。雖然免疫抑制細胞的數(shù)量在IM亞型中沒有增加，但表達譜顯示免疫抑制劑特別是IDO1，在該亞型中顯著過表達，這為使用免疫檢查點封鎖作為治療方法提供了充足的理由。

4.2 IM亞型精準醫(yī)療策略研究進展

根據(jù)IM亞型臨床特點我們知道拮抗免疫檢查點的免疫治療對IM亞型有臨床獲益。FDA已批準阿替利珠單抗加白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于PD-L1陽性晚期TNBC患者的一線治療。阿替利珠單抗全身治療HR陽性、三陰性、復(fù)發(fā)性或Ⅳ期乳腺癌的療效在一項隨機試驗(IMpassion 130)[26]中被證實。在PD-L1高表達腫瘤患者亞組中，應(yīng)用阿替利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療顯示PFS顯著改善(7.5個月vs.5.0個月，HR=0.62，95%CI：0.49～0.78)。在I-SPY 2實驗中[27]，ITT人群被隨機分配接受基于紫杉烷和蒽環(huán)類藥物的標準治療，聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗，聯(lián)合帕博利珠單抗組與不聯(lián)合帕博利珠單抗組在不同乳腺癌分子分型中的pCR分別為44%vs.17%(Luminal型)、30%vs.13%(Her-2型)、60%vs.22%(三陰型)。結(jié)果表明在TNBC中帕博利珠單抗聯(lián)合標準化療pCR獲益最為顯著。GeparNuevo試驗[28]入組174名患者，所有患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇序貫表阿霉素和環(huán)磷酰胺(EC)標準化療，隨機分為兩組，實驗組：88名德瓦盧單抗+標準化療，對照組：86名安慰劑+標準化療。結(jié)果顯示德瓦盧單抗組的pCR率為53.4%，對照組為44.2%。有趣的是，這種增加的pCR率明顯見于化療開始前單獨使用德瓦盧單抗的患者(pCR率為61%)。

5 MES亞型

5.1 MES亞型臨床特點

基因表達譜顯示，MES亞型表現(xiàn)出乳腺癌干細胞(CSCs)的特征。Balko等[29]研究了在乳腺CSCs維持中起關(guān)鍵作用的JAK/STAT3信號通路。結(jié)果顯示，該亞型中JAK1和IL6表達較高，這是JAK/STAT3激活的重要驅(qū)動因子。JAK/STAT信號通路靶向抑制劑STAT3抑制劑可能作為TNBC中MES亞型一個潛在的治療策略。

5.2 MES亞型精準醫(yī)療策略研究進展

5.2.1 PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑 PI3K/PTEN/AKT途徑的改變(包括PIK3CA突變、PTEN失活突變和AKT1激活突變)發(fā)生在25%的原發(fā)性TNBC中，并且可能在LAR亞型中發(fā)生率更高[30]。在Ⅱ期LOTUS試驗中[31]，所有患者靜脈注射紫杉醇80 mg/m2(第1、8、15天)，被隨機分配(1∶1)為每28天接受一次Ipatasertib(400毫克的pan-AKT抑制劑)的實驗組和安慰劑對照組。ITT人群對比安慰劑組中位PFS延長(6.2個月vs.4.9個月，HR=0.60，95%CI：0.37～0.98)。PAKT實驗[32]對比AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期TNBC，研究結(jié)果顯示，中位PFS為5.9個月vs.4.2個月(HR=0.74，95%CI：0.50～1.08)，中位總生存期(Overall survival，OS)為19.1個月vs.12.6個月(HR=0.61，95%CI：0.37～0.99)。在P13K/AKT1/PTEN改變的腫瘤患者(n=28)中，中位PFS為9.3個月vs.3.7個月(HR=0.30，95%CI：0.11～0.79)。研究結(jié)果證實，在一線紫杉醇治療TNBC中加入AKT抑制劑Capivasertib可顯著延長PFS和OS，PIK3CA/AKT1/PTEN改變的腫瘤患者獲益更明顯。

5.2.2 抗血管生成治療 貝伐單抗可與VEGF結(jié)合阻斷其生物活性。GBG44試驗[33]入組T1c-T4d TNBC(n=678)，在標準化療方案基礎(chǔ)上加入貝伐單抗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐單抗組和單純化療組pCR率為39.3%和27.9%(P=0.003)。CALGB 40603研究[17]入組Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者(n=443)，研究表明新輔助化療方案中加入貝伐單抗組與單純化療組的pCR率分別為59%和48%(P=0.0089)。

6 小結(jié)與展望

與其他類型的乳腺癌相比，雖然TNBC整體預(yù)后較差，更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。但精準醫(yī)療模式的發(fā)展將為改善TNBC預(yù)后提供機遇，隨著二代測序技術(shù)、高通量測序技術(shù)和基因組學技術(shù)的發(fā)展，基于TNBC分子分型的治療也會有進一步的研究?；蚪M學的進步推動了“精確腫瘤學”的發(fā)展，即根據(jù)癌癥的基因突變來靶向癌癥。分子分型和靶向測序相結(jié)合是治療轉(zhuǎn)移性TNBC的一種有前途的策略，精準醫(yī)療的成果為未來開展更多TNBC的治療研究提供了思路，進一步證實在TNBC中推廣復(fù)旦分型及精準檢測非常有必要，也為后續(xù)開展針對國人精準醫(yī)療的臨床試驗提供了數(shù)據(jù)和證據(jù)的支持。這些新成果還將促進精準治療藥物的研發(fā)。各亞型治療方式、藥物選擇以及聯(lián)合治療獲益依舊需要臨床試驗加以對比，從而篩選出針對不同亞型最為獲益的精確治療方式。