缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防藥物對(duì)消化系統(tǒng)損傷的研究進(jìn)展

魏志強(qiáng)

魏志強(qiáng), 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 天津市 300211

0 引言

腦卒中是造成我國(guó)居民死亡的首要原因,并可導(dǎo)致大多數(shù)患者遺留殘疾.我國(guó)在40歲以上人群中患病達(dá)1242萬(wàn)人,年發(fā)病率為120/10萬(wàn),缺血性腦卒中年發(fā)病高達(dá)700多萬(wàn)人次,且患病率以每年8.7%的速率增長(zhǎng)[1].國(guó)內(nèi)外研究證據(jù)表明,規(guī)范的二級(jí)預(yù)防是降低腦卒中復(fù)發(fā)率、減少死亡率的最重要手段.主要是促進(jìn)健康行為和管理健康因素,包括在急性缺血性腦卒中后盡早開(kāi)始抗栓(抗血小板、抗凝)、他汀類藥物降脂、積極控制血壓、盡早血糖達(dá)標(biāo)等治療.但是在這些藥物中,尤其是抗栓治療的藥物可導(dǎo)致消化系統(tǒng)損傷,出現(xiàn)消化道黏膜的潰瘍、出血,甚至導(dǎo)致死亡.如何平衡缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防和消化系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)是目前討論的熱點(diǎn).

1 抗血小板藥物

在缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防策略中,在除外心源性栓塞后,指南推薦在抗血小板藥物中可以選用阿司匹林或氯吡格雷[2].但是這兩種藥物均可造成消化道損傷,增加出血的風(fēng)險(xiǎn).特別是聯(lián)合使用這兩種藥物治療的患者中,雙重抗血小板治療與大出血和胃腸道出血的早期高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[3].

1.1 血栓素A2抑制劑 阿司匹林可抑制血小板環(huán)氧化酶、減少前列腺素(prostaglandin,PG)的生成,也可直接破壞胃黏膜疏水保護(hù)屏障,導(dǎo)致黏膜受損.長(zhǎng)期服用阿司匹林使消化道黏膜損傷的危險(xiǎn)提高,并與劑量相關(guān).小劑量使用阿司匹林10 mg/d即可抑制PG合成,對(duì)胃腸道黏膜造成損傷.阿司匹林100 mg/d可使消化道出血的發(fā)生率增加1.5倍[4],無(wú)癥狀消化道損傷的發(fā)生率也增加4倍[5].國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),服用阿司匹林的患者,消化道潰瘍的發(fā)生率為4.79%,其中上消化出血(upper gastrointestinal hemorrhage,UGIB)的發(fā)生率為5.30%,消化道穿孔的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)甚至達(dá)到6.64%[6].共9項(xiàng)長(zhǎng)期口服阿司匹林進(jìn)行心腦血管病一級(jí)預(yù)防的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn),薈萃分析顯示消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加1.37倍[7].其中下消化道出血(lower gastrointestinal hemorrhage,LGIB)的死亡率更高.

1.2 血小板二磷酸腺苷受體抑制劑 血小板二磷酸腺苷受體(adenosine diphosphate receptor,ADP)抑制劑,目前臨床應(yīng)用最多的是氯吡格雷,它不會(huì)直接造成消化道黏膜損傷,但會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮的增生及增加血管前因子,阻礙新生血管的生成,延長(zhǎng)黏膜修復(fù)時(shí)間,并可引起無(wú)臨床癥狀的潰瘍性出血[8].CAPRIE研究[9]受試者平均隨訪1.6年,顯示氯吡格雷組相比阿司匹林組消化道出血事件降低31.8% (0.7%vs1.1%,P=0.012).但是也有其他一些觀察性研究顯示氯吡格雷比阿司匹林的消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)或更高[10].多項(xiàng)RCT研究結(jié)果顯示氯吡格雷分別使UGIB出血風(fēng)險(xiǎn)率增加3.66倍,LGIB出血風(fēng)險(xiǎn)率增加3.52倍[11].

1.3 新型血小板ADP-P2Y12受體拮抗劑 此類藥物可與P2Y12受體特異性的結(jié)合,達(dá)到抗血小板聚集作用.普拉格雷起效快、抗血小板聚集作用強(qiáng),不受CYP450基因多態(tài)性影響[12,13].替格瑞洛為非前體藥物,抑制血小板起效更快,并無(wú)需經(jīng)肝酶代謝激活.長(zhǎng)期服用普拉格雷或替格瑞洛這兩種藥物,會(huì)使出血的風(fēng)險(xiǎn)平均升高32%,文獻(xiàn)報(bào)道[14]普拉格雷可升高46%,替格瑞洛則會(huì)升高32%致命性出血增加率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.坎格雷洛目前只有靜脈劑型,半衰期極短,停藥30-60 min內(nèi)60%血小板可恢復(fù)正常水平,可以更加安全和方便[15],大出血的發(fā)生率與氯吡格雷相似.依諾格雷可直接作用于血小板,無(wú)需轉(zhuǎn)換為活性代謝物[16,17],與氯吡格雷比較,在抗血小板聚集作用方面略強(qiáng),出血事件無(wú)明顯增加[18].總體而言,新型P2Y12受體拮抗劑在心血管疾病尤其經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后的隨訪中,相比氯吡格雷療效更優(yōu),但在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),所以均未受到指南推薦.

1.4 雙聯(lián)抗血小板治療 在急性冠脈綜合征尤其PCI術(shù)后的患者,通常使用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合作為雙重抗血小板治療.雙抗治療對(duì)消化道黏膜損傷以胃體部最多見(jiàn).與阿司匹林單藥相比,雙抗治療可使消化道出血絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加0.6%-2.0%.雙抗治療致消化道出血多在開(kāi)始治療的前30 d,出血幾率可達(dá)1.3%.有研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論使用何種雙聯(lián)抗血小板治療,在胃腸道出血患者中,UGIB和LGIB的發(fā)生率都是相似的[19].對(duì)于既往消化道出血的患者,持續(xù)使用雙重抗血小板治療后出現(xiàn)消化道再出血的風(fēng)險(xiǎn)高于任一單藥治療[20].所以CHANCE研究表明[21],對(duì)于輕型卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者給予雙聯(lián)抗血小板治療要在24 h內(nèi)開(kāi)始,并不超過(guò)21 d.

1.5 血小板膜G PⅡb/Ⅲa受體抑制劑 血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑是目前被允許使用的抗血小板作用最強(qiáng)的藥物,替羅非班、阿昔單抗和依替巴肽僅被推薦用于ST段抬高型/非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征接受PCI但未使用氯吡格雷的患者,并限于靜脈使用[22].該類藥物會(huì)引起出血和血小板減少,臨床需嚴(yán)密監(jiān)測(cè).

2 抗凝藥物

2.1 維生素K拮抗劑 維生素K拮抗劑,華法林可通過(guò)抑制肝臟維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成所需的維生素K環(huán)氧化物還原酶達(dá)到抗凝目的.在心房顫動(dòng)多項(xiàng)一級(jí)預(yù)防心腦血管病的薈萃分析顯示,長(zhǎng)期服用華法林治療,可以使腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)下降68%,病死率下降3%.心房顫動(dòng)多項(xiàng)腦卒中的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)已證明華法林可以減少腦卒中的復(fù)發(fā)率,由12%降至4%.多年臨床實(shí)踐,華法林的抗凝效果早就被證實(shí),但是在藥物代謝過(guò)程中容易受到多種因素影響(如合用藥物及食物、種族、基因多態(tài)性等),難以維持穩(wěn)定的凝血指數(shù),為減少出血還需要頻繁監(jiān)測(cè)INR,影響了依從性,達(dá)不到治療水平.長(zhǎng)期服用華法林的不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)顯示,年出血風(fēng)險(xiǎn)為1.1%-8.1%,消化道出血風(fēng)險(xiǎn)為5%-15%.

2.2 直接口服抗凝藥物 關(guān)于達(dá)比加群酯(300 mg/d)、利伐沙班(20 mg/d)、艾多沙班(60 mg/d)的出血事件的報(bào)告顯示[22-28],直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulant,DOACs)較華法林的胃腸道出血率高25%.達(dá)比加群酯的4項(xiàng)國(guó)際性Ⅲ期臨床研究(RE-COVER,RE-COVERⅡ,RE-MEDY,RE-SONATE)的結(jié)果顯示[23],達(dá)比加群酯與華法林比較,總出血率較低,但在胃腸道出血方面有更高的風(fēng)險(xiǎn).達(dá)比加群酯在不同劑量(110 mg/d和150 mg/d)與華法林在預(yù)防卒中和血栓栓塞事件獲益及出血風(fēng)險(xiǎn)比較,低劑量獲益相似風(fēng)險(xiǎn)較低,高劑量獲益明顯風(fēng)險(xiǎn)相似.而且出血風(fēng)險(xiǎn)和年齡正相關(guān),出血部位以胃腸道為主[28].RE-ALIGN臨床試驗(yàn)[29]證實(shí)在機(jī)械瓣膜置換的患者中達(dá)比加群酯較華法林增加了出血的風(fēng)險(xiǎn),也同時(shí)增加了血栓事件.最近一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放隊(duì)列研究顯示,與華法林相比,阿哌沙班降低了大出血、顱內(nèi)出血和胃腸出血的風(fēng)險(xiǎn)[30].DOACs治療的患者中UGIB和LGIB的發(fā)生率無(wú)明顯差別,而服用VKA的患者則以UGIB更為常見(jiàn),其潰瘍的發(fā)生率為54.1%,而DOACs治療的潰瘍發(fā)生率為27.0%,并且有更好的短期預(yù)后[31].

3 他汀類藥物

高膽固醇血癥是缺血性腦卒中重要危險(xiǎn)因素之一.強(qiáng)化降脂治療,尤其降低低密度脂蛋白膽固醇水平,可使腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獲益約16%[2].在2011年的《歐洲血脂異常管理指南》、《美國(guó)的全國(guó)膽固醇教育計(jì)劃》以及《中國(guó)成年人血脂異常防治指南》中,都推薦他汀類藥物在降脂治療占據(jù)重要地位.他汀類藥物的不良反應(yīng)主要發(fā)生在肌肉、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等,較為嚴(yán)重的包括橫紋肌溶解與肌病、肝酶異常等,這些不良反應(yīng)通常為程度較輕、時(shí)間較短.汪衛(wèi)東等[32]的回顧性分析結(jié)果顯示,他汀類藥物引發(fā)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以嘔吐及腹痛居多,發(fā)生率約為20.2%.患者如果出現(xiàn)黃疸、昏睡、厭食和疲憊,谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶水平高于3倍正常值,同時(shí)伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),則提示他汀類藥物的肝毒性,需立即停藥,并應(yīng)用保護(hù)肝臟類藥物.在開(kāi)始治療的前4 mo是出現(xiàn)肝損傷的高發(fā)階段,多在停藥后數(shù)周至6 mo內(nèi)癥狀緩解.

4 降壓藥物

目前我國(guó)高血壓人群已接近3億,是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素.在急性缺血性腦卒中的患者中,同時(shí)合并高血壓的高達(dá)70%.缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中,降血壓治療是重要策略,尤其收縮壓降低幅度越大,獲益越多,這種獲益是來(lái)自于降壓本身的,所以各類降壓藥物均可以用于腦卒中二級(jí)預(yù)防.

4.1 鈣離子拮抗劑 具有血管擴(kuò)張的作用[33],主要不良反應(yīng)有顏面潮紅、胃部不適、頭暈、心悸、頭痛、周圍型水腫、低血壓、心力衰竭以及心律失常等[34],胃腸道不適程度通常較輕.

4.2 β受體拮抗劑 主要不良反應(yīng)有低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、眩暈、四肢厥冷等,還可產(chǎn)生惡心、消化不良、大便性狀改變等消化系統(tǒng)癥狀.

4.3 其他 血管緊張素受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)氨酶抑制劑常見(jiàn)不良反應(yīng)為喉嚨發(fā)癢、干咳等,這些癥狀發(fā)生的頻率約為10%-20%.利尿劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)多為電解質(zhì)紊亂(低鉀血癥)、高脂血癥、血糖、血鈣增高等.4.4 α受體阻滯劑類 常見(jiàn)不良反應(yīng)是體位性低血壓,引起頭暈眼花、惡心、心悸.這四類降壓藥的胃腸道反應(yīng)均未見(jiàn)報(bào)道.

5 降糖藥物

糖尿病是缺血性腦卒中死亡或致殘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,總體建議HbA1c≤7%.指南尚未推薦某一類型降糖藥物在腦卒中二級(jí)預(yù)防方面更有優(yōu)勢(shì).

5.1 雙胍類 該類降糖藥的毒副反應(yīng)主要是二甲雙胍相關(guān)的胃腸道反應(yīng)(gastrointestinal adverse events,GIAEs)、肝腎功能受損以及乳酸酸中毒,還有腹瀉、惡心、嘔吐等,其中腹瀉是最常見(jiàn)的,1.2%-5%患者在服用二甲雙胍即釋片后可出現(xiàn)腹瀉癥狀[35].GIAEs與腸道機(jī)制有關(guān)系.GIAEs多出現(xiàn)在開(kāi)始服藥的早期(一般是前10 wk)[36].國(guó)內(nèi)報(bào)道[37],GIAEs發(fā)生率為15%,國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)約30%患者可出現(xiàn)GIAEs,并可導(dǎo)致5%的患者放棄治療.二甲雙胍劑量與GIAEs無(wú)明顯影響,但為減少治療初期GIAEs,二甲雙胍可在餐時(shí)或餐后立即服用,滴定劑量或使用二甲雙胍緩釋片.

5.2 α糖苷酶抑制劑 該類藥物的不良反應(yīng)主要是胃腸系統(tǒng)紊亂,如腹脹和排氣增加,過(guò)敏反應(yīng)、肝損害等

5.3 噻唑烷二酮類胰島素增敏劑 代表藥物有吡格列酮、羅格列酮等.這類藥物的主要不良反應(yīng)是體重增加、水腫、胃腸道反應(yīng),也有肝功能損害、貧血、心血管系統(tǒng)損害、上消化道出血、皮炎、腮腺腫脹等報(bào)道.

5.4 胰島素促泌劑 包括磺脲類藥物和格列奈類藥物(包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、瑞格列奈),主要不良反應(yīng)為:消化系統(tǒng)癥狀(腹瀉、惡心、嘔吐、上腹脹滿、肝功能損害)、皮膚過(guò)敏、低血糖、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、血小板減少等.瑞格列奈除消化道癥狀外最常見(jiàn)不良反應(yīng)為低血糖等.

5.5 二肽激肽酶-4抑制劑 二肽激肽酶-4抑制劑,代表藥物有西格列汀、沙格列汀、維格列汀等.程軍等［38］報(bào)道了西格列汀引起的不良反應(yīng)主要造成胃腸系統(tǒng)及皮膚、肌肉骨骼系統(tǒng)損害.

5.6 噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1類似物 噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1類似物(glucagon-like peptide 1,GLP-1)包括艾塞那肽、艾塞那肽長(zhǎng)效制劑、利拉魯肽、LY2189265、阿必魯肽、利西拉來(lái)、他司魯肽和索馬魯肽,可能通過(guò)直接作用于胃腸道或通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于胃腸道發(fā)揮抑制胃排空的作用,但這可引起惡心、嘔吐等不適,這些不適可隨使用時(shí)間延長(zhǎng)而減弱和緩解,持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)4 wk.利拉魯肽的延遲胃排空效應(yīng)具有快速脫敏作用,而艾塞那肽導(dǎo)致血漿中藥物濃度迅速增高,延遲胃排空的作用更強(qiáng)且持久,故其胃腸道反應(yīng)更嚴(yán)重些,有罕見(jiàn)報(bào)道急性胰腺炎發(fā)生.

5.7 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2抑制劑的代表藥物是達(dá)格列凈、恩格列凈,此類藥物降糖機(jī)制是通過(guò)降低腎糖閾,排出尿糖,進(jìn)而降低血糖.長(zhǎng)期使用會(huì)影響腎功能并增加泌尿、生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率.罕見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)的報(bào)道.

6 總結(jié)

缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防藥物中造成消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高的主要是抗血小板藥物和抗凝藥物,特別是在特殊人群,如高齡、幽門螺桿菌感染以及聯(lián)合應(yīng)用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或吸煙飲酒等不良嗜好人群中風(fēng)險(xiǎn)更高.在《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》、《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2019》中均推薦阿司匹林小劑量使用(75-100 mg/d),并可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)進(jìn)行防治.對(duì)于服用阿司匹林造成胃腸道潰瘍出血,專家共識(shí)推薦阿司匹林聯(lián)合PPI繼續(xù)預(yù)防治療,并不推薦替換為氯吡格雷.Ruiz等[39]的研究結(jié)果強(qiáng)化了在完全遵守有效劑量下添加PPI以防止單或雙抗血小板治療引起的UGIB的建議.與單藥治療相比,聯(lián)合抗血小板治療或血小板抑制劑和抗凝劑聯(lián)合用藥會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn).一級(jí)和二級(jí)預(yù)防方案包括根除H.pylori和與PPI的聯(lián)合用藥[40].PPI與抗血小板藥物聯(lián)用可以降低消化道黏膜損傷及出血風(fēng)險(xiǎn),但應(yīng)盡量選用不影響CYP2C19代謝的種類,各國(guó)指南及共識(shí)均指明要避免合用奧美拉唑或埃索美拉唑.研究表明華法林所致出血的發(fā)生率和抗凝強(qiáng)度有關(guān),合理的INR強(qiáng)度為2.0-3.0,一旦INRI＞3.0時(shí)出血危險(xiǎn)可成幾何倍數(shù)增加.對(duì)于華法林抗凝治療發(fā)生消化道出血,經(jīng)積極治療后,在7 d后即恢復(fù)抗凝治療與30 d相比,死亡率有降低趨勢(shì)且出血率無(wú)明顯差異[41].DOACs通常不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo),也不應(yīng)根據(jù)凝血指標(biāo)進(jìn)行劑量調(diào)整.對(duì)于沙班類藥物監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)沒(méi)有臨床意義.對(duì)于不同劑量達(dá)比加群酯尚可監(jiān)測(cè)激活的部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,aPTT),指南指出用量在150 mg/d時(shí),aPTT在40.3-76.4 s相對(duì)安全; 110 mg/d時(shí),aPTT在37.5-60.9 s是安全的,當(dāng)測(cè)量值達(dá)到上限值的2倍時(shí),提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加.而消化道出血事件后恢復(fù)抗凝或抗血小板治療的血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)較低,再出血風(fēng)險(xiǎn)較高.早期恢復(fù)抗凝/抗血小板治療的益處大于胃腸道相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[42].他汀類藥物引發(fā)胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)大多為嘔吐或腹痛,多癥狀較輕.降壓藥物的胃腸道不適程度通常較輕,其中腹瀉是最常見(jiàn)的.二甲雙胍所致惡心、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)多出現(xiàn)在開(kāi)始治療的前10 wk,之后可逐漸耐受.GLP-1類降糖藥可導(dǎo)致惡心、嘔吐等不適,這些效應(yīng)隨使用時(shí)間延長(zhǎng)而減弱和緩解,持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)4 wk.所以要加強(qiáng)對(duì)腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)人群的評(píng)估,早期識(shí)別消化道損傷的癥狀,對(duì)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防治療藥物的使用也會(huì)更加科學(xué)和合理,達(dá)到降到腦卒中復(fù)發(fā)的目的.