肝性腦病藥物治療進展

褚玉瑩,王 雪,戴紅良

褚玉瑩,王雪,戴紅良,錦州醫(yī)科大學護理學院 遼寧省錦州市 121001

0 引言

肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)系由肝功能不全和/或門體分流引起的一系列輕重程度不等的非特異性神經精神異常綜合征.程度較輕的HE常無明顯臨床癥狀,只有通過神經心理測試識別; HE程度嚴重時則可能出現(xiàn)肝昏迷和死亡,嚴重影響了患者本人及其照顧者的生活質量[1].

HE依據(jù)患者基礎肝病類型、臨床表現(xiàn)、疾病時程和誘因的不同,目前主要劃分為A、B、C三種類型.其中A型發(fā)生于急性肝衰竭基礎之上,在無明顯誘因的情況下,患者可由輕度意識錯亂迅速陷入深度昏迷或死亡.腦水腫、顱內高壓和腦疝是該類型HE的主要病理改變.B型患者無明顯肝功能障礙,系由門體分流所致.C型HE出現(xiàn)于肝硬化基礎之上,是目前臨床上最為常見的HE類型,患者可出現(xiàn)多種非特異性的神經精神異常表現(xiàn)[2-4].事實上,繼發(fā)于慢性肝病HE臨床表現(xiàn)具有連續(xù)、動態(tài)變化的特征,由輕到重可能表現(xiàn)為輕微型HE(minimal MHE)、顯性HE(overt hepatic encephalopathy,OHE)或肝昏迷.據(jù)統(tǒng)計,高達40%的肝硬化病人會發(fā)生至少一次OHE[1],而最新一項研究顯示MHE在肝硬化患者中的發(fā)生率可達59.7%[5].

HE是導致終末期肝病患者死亡的主要原因之一,早期識別、及時治療對于HE對于改善患者預后具有重要意義.目前,對于HE患者的治療強調遵循及時清除誘因、盡快糾正患者精神神經異常、一級及二級預防的原則.在遵循上述原則的基礎上,臨床上對HE治療的手段包括藥物治療、營養(yǎng)支持、人工肝治療、肝移植等.鑒于藥物治療在HE治療中重要地位,本文就近年來HE藥物治療領域所取得的研究進展進行綜述和評價,旨在為該癥的臨床治療,尤其是其藥物治療提供參考.

1 HE發(fā)病機制概況

HE的發(fā)病機制非常復雜,迄今尚未完全闡明.到目前為止,關于HE發(fā)病機制,最為核心的仍然是氨中毒學說[6].腦內氨濃度的大幅增加是HE的一個重要病理生理特點[7].人體循環(huán)中的氨主要來源于腸道細菌對蛋白質的分解產氨作用,功能正常的肝臟可以通過尿素循環(huán),維持血氨濃度在一個較低的水平35-50 μmol/L.而在肝硬化和(或)門體分流存在時,遂導致血氨濃度的大幅度異常增高.升高的血氨可通過自由擴散(以NH3形式)或借助水通道蛋白、氨轉運體、K+通道及共轉運體(以NH4+形式)等方式進入腦組織細胞,造成一系列的神經精神損害.目前研究發(fā)現(xiàn)高濃度氨主要是損害星形膠質細胞的結構和功能,其損傷機制主要包括誘導細胞水腫、炎癥、氧化應激、線粒體功能異常、細胞生物能學異常、pH值改變、膜電位改變等[8-10].此外,腦內高濃度氨亦可改變神經傳遞過程,引起神經系統(tǒng)的異常.最新的觀點認為,HE的發(fā)生發(fā)展可能與高氨血癥和炎癥介質協(xié)同促進腦功能障礙密切相關.除此之外,γ-氨基丁酸學說、血漿氨基酸失衡學說、假性神經遞質學說、腦內錳過載學說等也都得到了相關證據(jù)的支持[11,12].

2 HE治療藥物

基于目前對于HE發(fā)病機制的理解,HE的藥物治療采用的是以降氨為主,輔以神經系統(tǒng)改善的策略.同時,隨著近年來對于氨誘導腦細胞損傷機理的揭示,研究人員又發(fā)現(xiàn)了一些新的HE治療靶點和相關藥物.本文也將從降氨、神經系統(tǒng)改善、干預氨毒性靶點三個方面,對于目前HE治療藥物的進展做一總結.

2.1 降氨藥物

2.1.1 腸道不吸收雙糖:目前在臨床上,腸道不吸收雙糖主要應用乳果糖、乳糖醇、拉克替醇等藥物.乳果糖(lactulose)的組成成分為半乳糖與果糖,屬人工合成的雙糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-果糖),亦是目前HE治療的一線藥物[1].乳果糖可口服和保留灌腸治療.該藥經口服后,可在腸道被分解為乳酸和醋酸.這兩種物質使腸道環(huán)境酸化,不利于氨的產生和吸收.此外,乳果糖還具有導瀉功能,促進氨排出體內,并可防治自發(fā)性細菌性腹膜炎.乳果糖還可改善MHE患者的預后,提高其生活質量.乳果糖對肝硬化HE患者還表現(xiàn)出強大的預防OHE發(fā)展的效應.長期用藥可最大限度預防HE的再次發(fā)作.乳果糖的不良反應主要包括惡心、厭食、腹部絞痛、腹瀉、腹脹等.但總的來說,這些不良反應少且不嚴重,且多數(shù)為一過性,可通過調整藥物劑量將其降至最低.加之其治療優(yōu)勢遠勝于其不良反應,故目前仍是HE治療的主要和基礎性藥物[13].對乳果糖不耐受的患者可應用乳糖醇或其他降血氨藥物,隨機雙盲臨床試驗顯示乳果糖和乳糖醇具有相似療效[14].除此之外,在治療HE的療效上,拉克替醇也可替代乳果糖,并且拉克替醇還可長期用于行經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)治療的肝硬化患者,以預防其HE的發(fā)作[15].

2.1.2 腸道非吸收抗生素:腸道非吸收抗生素可減少腸道產氨細菌的數(shù)量,降低腸道內氨的形成與吸收.新霉素、甲硝唑、萬古霉素和巴龍霉素等抗菌藥物過去都曾一度用于HE的治療.臨床實踐顯示這些藥物的臨床效果不佳,而不良反應嚴重,目前已很少使用.目前臨床上用于HE治療的抗生素主要是利福昔明,可用于對乳果糖不耐受患者的替代治療,或作為HE的二線藥物使用[16].利福昔明是利福霉素的衍生物,其生物利用度＜0.4%,對革蘭氏陽性和陰性的需氧和厭氧菌均有效[17].此外,綜合考慮藥效和價格兩方面因素,目前主張利福昔明與乳果糖的聯(lián)合使用.與單用乳果糖相比,二者聯(lián)合能增強療效,降低死亡率[18,19].

2.1.3 L-鳥氨酸L-門冬氨酸:L-鳥氨酸L-門冬氨酸(l-ornithine-l-aspartate,LOLA) 是由鳥氨酸和門冬氨酸構成的穩(wěn)定鹽.LOLA可通過刺激肝臟尿素循環(huán)和骨骼肌谷氨酰胺合成,促進氨的代謝清除,明顯降低空腹及餐后血氨,目前已批準用于高氨血癥的治療[20].LOLA可單獨應用,亦可與乳果糖聯(lián)合應用,能改善患者HE分級和神經心理測試結果,縮短OHE患者的住院時間,提高其生命質量,主要用于對HE的替代治療或對無反應患者的常規(guī)治療[21,22].盡管LOLA最初會降低血氨水平,但其治療的劑量和給藥的持續(xù)時間,需要進一步研究[23].

2.1.4 微生態(tài)制劑:微生態(tài)制劑可以通過調整腸道菌群,降低腸道細菌脲酶的活性,從而減少氨的吸收生成,其中益生菌是最具代表性的微生態(tài)制劑.Sharma等[24]發(fā)現(xiàn)益生菌能有效降低血氨水平,并改善心理測驗結果.在改善MHE和預防OHE方面,益生菌和乳果糖具有相似功效,但對死亡率無明顯影響[25].益生菌治療HE的作用尚不確切,因現(xiàn)有的證據(jù)質量低,需要更多的試驗以明確其療效和安全性.

2.1.5 糞便菌群移植:肝硬化病人傾向于發(fā)生腸道菌群失調,有益菌(如毛螺菌科和瘤胃菌科)的水平會降低,而病原菌(如腸桿菌科和鏈球菌科)的水平會升高.除了使用微生態(tài)制劑外,糞便菌群移植是改善腸道菌群,調節(jié)血氨水平的另一有效策略.研究顯示,糞便菌群移植可降低肝硬化復發(fā)性肝硬化患者的住院率和改善認知功能[26].其在預防HE的長期復發(fā)方面可能是安全的,但是需要更大樣本量,更長時間的進一步研究來證實其療效[27].

2.1.6 乙酰左旋肉堿:乙酰左旋肉堿(acetyl-l-carnitine,ALC)是左旋肉堿的一種內源性酯,具有降低血氨和腦氨的生物活性.ACL能夠穿過血腦屏障,其乙?；捎糜诰€粒體脂肪酸氧化.同時,ALC也參與合成膜磷脂,為星形膠質細胞提供能量,從而為周圍神經元提供代謝支持[28].之前有研究表明,左旋肉堿可降低肝硬化患者的血漿氨水平,改善認知功能[29].而最近一項Cochrane系統(tǒng)評價顯示,與安慰劑相比,ALC能有效降低血氨水平,提高血清白蛋白水平,并對MHE患者顯示出很好的治療效果[30].由于現(xiàn)有證據(jù)中存在設計和執(zhí)行中的缺陷導致研究質量低,研究人員需要進一步的隨機臨床試驗來評估其安全性和耐受性.

2.1.7 苯甲酸鈉:因腎臟對氨的清除能力低下,苯甲酸鈉通過與甘氨酸結合形成馬尿酸,從而促進氨的排出.當苯甲酸鹽與甘氨酸結合時,每摩爾苯甲酸鹽可去除1摩爾氮.目前關于苯甲酸鈉的應用情況的數(shù)據(jù)還比較缺乏.一項旨在比較苯甲酸鈉與乳果糖療效的前瞻性、隨機、雙盲研究顯示,80%對乳果糖無效的HE患者對苯甲酸鈉仍然有效[31,32].

2.1.8 苯丁酸甘油酯:苯丁酸甘油酯(glycerol phenylbutyrate,GPB)以苯乙酰谷氨酰胺的形式清除體內蓄積的氨.GPB組的病人血漿氨水平明顯低于安慰劑組.患者GPB耐受性良好,未發(fā)現(xiàn)嚴重的副作用.GPB對肝硬化和復發(fā)性HE均有效[33].GBP還可降低患者的HE住院風險和延長初次HE發(fā)生的時間,并減少HE的總發(fā)生率[34].因此,GPB作為一種潛在的治療方法需要進一步研究.

2.1.9 球形碳AST-120:AST-120是供口服應用的工程碳微球,可以從胃腸道吸收氨及其它有機物質.AST-120能有效地去除血液中產生的氨,從而減輕腦水腫,但對全身氧化應激沒有影響[35].需要指出的是,盡管AST-120有效降低血氨水平,但未發(fā)現(xiàn)其能顯著改善患者認知功能[36].尚需更多研究,以評估其對晚期肝病患者HE預后的影響.

2.1.10 甘露醇:作為一種緩瀉劑,甘露醇進入腸道后,刺激腸蠕動,減少氨在腸道滯留時間,從而減少氨的吸收.同時甘露醇還可以酸化腸道環(huán)境,減少氨的產生和吸收.此外,甘露醇還具有透析作用,通過血管膜來濾過血中有害或有毒物質.研究顯示,其對慢性肝病導致的HE效果很好,且不良反應少[37].目前尚缺乏其對MHE療效的研究證據(jù).

2.1.11 聚乙二醇:聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)通常用于患者慢性便秘的治療以及腸鏡檢查前腸道準備常用的瀉劑.PEG能夠促進糞便的排出,清除氨及內毒素等有害物質.一項隨機對照研究表明,與乳果糖組相比,PEG組顯著縮短住院時間,改善患者的生活質量[38].有研究顯示,PEG可能優(yōu)于乳果糖治療肝硬化急性HE住院患者[39].對于PEG能否替代乳果糖治療HE,尚需進一步的臨床研究進行驗證.

2.1.12 中醫(yī)中藥:中醫(yī)應用“通腑開竅法”用于輕微型肝性腦病,不但治療有效,而且還可有效預防其發(fā)生[40].它的作用機制可能與控制腸道產氨細菌數(shù)量、清除氨并使毒素加快排出、改善肝功能有關.臨床中藥治療HE中,含大黃煎劑保留灌腸能降低血氨和清除血清內毒素,對改善肝功能具有良好效果.針刺十三鬼穴結合西醫(yī)治療有利于降低血氨濃度,保護肝細胞[41].此外,最近研制出的八寶丹具降血氨活性,可防治慢性和急性肝病引起的肝性腦病[42].雖然中醫(yī)臨床療效研究有所進展,但目前臨床仍缺乏系統(tǒng)的中醫(yī)治療方案.

2.2 神經系統(tǒng)改善藥物

2.2.1 支鏈氨基酸:肝硬化發(fā)生時,血漿氨基酸總體失衡.亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等支鏈氨基酸(branched chain amino acids,BCAAs)水平降低,而芳香族氨基酸(aromatic amino acids,AAAs)增加.AAAs比例過高時可抑制興奮性神經遞質,導致HE神經行為的發(fā)生.Okada等[43]發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸對改善肝性腦病的預后和降低死亡率具有良好效果.最近的臨床研究BCAAs對傳統(tǒng)藥物無效的HE患者也顯示出了相對較好的效果[44].同時,證據(jù)顯示BCAAs只有口服時才有效,而靜脈應用無效[1].此外,支鏈氨基酸(BCAAs)的代謝可導致谷氨酰胺合成酶活性增加,促進蛋白質合成,抑制骨骼肌蛋白水解,從而支持谷氨酰胺形成和隨后的氨解毒[45].合生元和BCAAs的聯(lián)合治療可改善認知功能,代表一種安全有效的HE治療手段[46],但需要更多的研究來進一步驗證這些結果.

2.2.2 納絡酮:HE患者血漿中β-內啡肽(β-endorhin,β-EP)含量增高,其與HE的發(fā)生關系密切.β-EP可通過與大腦阿片受體結合,抑制大腦皮層血液循環(huán),損傷腦功能.而阿片受體拮抗劑納絡酮可通過競爭結合阿片受體抑制β-EP導致的HE腦功能障礙,消除HE中樞神經系統(tǒng)的抑制.此外,納洛酮可改善大腦代謝,增加腦血流量,促進意識恢復.研究顯示,LOLA與納絡酮聯(lián)合使用治療HE患者時,可顯著改善患者血氨水平、肝細胞功能及神經心理學評分[47].最新研究認為納絡酮雖具改善HE的潛力,但由于目前報道的數(shù)據(jù)有限,其實際有效性有待進一步證實[48].

2.2.3 丙泊酚:丙泊酚是目前最常用的短效靜脈鎮(zhèn)靜藥物,具有良好的鎮(zhèn)靜、催眠效果.對于處于代償期或失代償期的肝硬化患者,單用異丙酚可能都是最佳的鎮(zhèn)靜策略,而且不會加重隱性或顯性HE[49].丙泊酚較咪達唑侖更能加快患者認知功能的恢復[50].

2.2.4 苯二氮?類鎮(zhèn)靜藥:HE患者通常有鎮(zhèn)靜催眠藥或止疼藥物使用史,而這些藥物可以誘發(fā)HE.氟馬西尼是一種苯二氮?類受體拮抗劑,能有效緩解苯二氮?類藥物對中樞系統(tǒng)的抑制作用.隨機雙盲對照研究顯示,氟馬西尼可短期改善HE,但沒有證據(jù)表明其對HE的恢復和生存率有效[51].但研究人員尚需通過一系列高質量的研究來確認氟馬西尼的臨床療效,目前并不推薦常規(guī)使用.

2.2.5 GABAA受體甾體拮抗劑:GABA屬中樞神經系統(tǒng)抑制性神經遞質,HE的病理生理過程與GABA能張力的增加有關[27].Johansson等[52]發(fā)現(xiàn)GABAA受體甾體拮抗劑可以改善實驗性HE大鼠的運動功能,促進其空間學習和記憶能力.同時,GABAA受體甾體拮抗劑對于HE患者的認知和運動能力也均有益處[12].

2.3 干預氨毒性靶點藥物 目前,自20世紀30年代就提出“氨中毒學說”仍然是學術界理解HE發(fā)病機制的主流觀點.同時,星形膠質細胞是氨毒性作用的主要靶細胞,以至于目前越來越多的學者將HE視為一種“星形膠質細胞病”[10,53,54].在此基礎上,隨著信息生物學、分子生物學、細胞生物學等學科的飛速發(fā)展,研究人員從“氨中毒致星形膠質細胞病”這一角度對HE的發(fā)病機制進行了深入細致的研究,并在此基礎上提出了一些可能的治療靶點和治療藥物.以下將從分子生物學等研究中獲知的新靶點角度,介紹可能具有HE治療效應物質.雖然這部分藥物分子目前仍處于基礎研究階段,但由于其直接針對HE發(fā)病機制的關鍵靶點而提出,可能具有更強的針對性和效應,我們希望這些藥物能成為該癥治療的新選擇.

2.3.1 哇巴因拮抗劑:研究顯示,慢性氨刺激能顯著增加Na,K-ATP酶(Na,K-ATPase,NKA)的活性[55].我們之前的研究顯示該效應與氨誘導Src/EGFR/Ras/Raf/MEK/ERK信號級聯(lián)激活,進而促進NKA α2亞單位的上調有關[10,56].同時,氨刺激又能顯著增加星形膠質細胞內哇巴因樣化合物的水平.最重要的是,我們之前的研究也證實哇巴因拮抗劑坎利酮可有效抑制氨誘導的星形膠質細胞水腫[10].基于以上事實,我們推測哇巴因拮抗劑有望成為新一代的HE治療藥物.目前可能開發(fā)用于HE治療的除了坎利酮外,還包括螺內酯(坎利酮的前藥)、Rostafuroxin (PST 2238)、Digibind等[53].

2.3.2 表皮生長因子受體抑制劑:我們的前期研究顯示,在氨的刺激下,星形膠質細胞內出現(xiàn)了明顯的“表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)轉激活”的現(xiàn)象-氨可在不依賴于外源性表皮生長因子(EGF)的情況下,導致EGFR的磷酸化激活,進而引起其下游通路的活化[9,10,56,57].因此,我們推測EGFR抑制可能是緩解氨星形膠質細胞毒性的潛在手段.在前期研究中我們發(fā)現(xiàn)天然物質染料木黃酮可通過抑制EGFR及其下游信號通路,顯著抑制高氨刺激引起的星形膠質細胞水腫[57].而與染料木黃酮同屬大豆異黃酮類的大豆苷元卻沒有顯示出類似的抗EGFR磷酸化及抗星形膠質細胞水腫活性,表明染料木黃酮對于星形膠質細胞水腫的抑制作用可能是結構特異性的[58].

2.3.3 抗氧化劑:氧化應激(oxidative stress,OS)在肝硬化所致腦損傷中起到了至關重要的作用.線粒體通透性轉運孔和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶亞型是氨應激時星形細胞內活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要來源.研究證實,星形膠質細胞在病理濃度氨的刺激下存在著OS和星形膠質細胞水腫正反饋自我放大的效應[59].因此,抗氧化可作為HE治療的一個重要策略.

抗氧化反應的主調節(jié)因子核因子紅系2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)在OS中出現(xiàn)了明顯的失調.而最近的研究證實硫化氫(H2S)可通過Nrf/ARE通路拮抗氨引起的星形膠質細胞OS和細胞毒性[59].這樣,H2S供體藥物如硫化氫鈉(NaHS)就有可能開發(fā)用于HE的治療.事實上,從抗氧化角度治療HE的候選化合物還有很多,如維生素E、左卡尼汀、染料木黃酮、白藜蘆醇等[60-63].

2.3.4 自噬流促進劑:最新的研究顯示,自噬抑制在氨誘導的星形膠質細胞損傷的重要機制[54].因而,恢復星形膠質細胞的自噬過程對于HE的治療可能有益.Lu等[54]最近研究顯示,?；撬嵩诓煌腍E模型中前顯示出強大的促星形膠質細胞自噬活性.據(jù)此可推測?；撬岬淖允闪鞔龠M活性可能是其緩解氨誘導的星形膠質細胞增殖抑制和老化,降低高氨血癥所致肝損傷和腦水腫的重要機制[64-66].同時,我們最近的研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍也可通過促進自噬緩解氨誘導的星形膠質細胞老化[67].目前,從自噬調控角度探討降低高氨條件下星形膠質細胞損傷的研究尚處于初步研究階段,相信隨著研究的不斷深入,更多療效確切、安全性好的具自噬流促進活性的HE治療藥物可能會陸續(xù)出現(xiàn).

3 結論

總體來說,HE由于其發(fā)病機制的復雜性,臨床上目前對于HE的治療首先要求及時清除誘因,盡快糾正患者精神神經異常,并強調對該癥的預防.而包括藥物治療在內的所有HE治療策略都是在此基礎上進行的.本文在對HE發(fā)病機制有限理解的基礎上,從降氨、神經系統(tǒng)改善、干預氨毒性靶點三個方面,對于目前HE治療藥物的進行了總結.

總體而言,由于HE發(fā)病機制的高度復雜性,目前的藥物治療手段尚存在療效不確切、特異性差、副作用大等問題,嚴重影響了HE患者的臨床預后.令人欣慰的是,隨著生物信息學、細胞生物學和分子生物學等學科的迅猛發(fā)展,近年來人們對HE發(fā)病機制有了更加深刻的理解.在這種背景下,我們在現(xiàn)有臨床HE治療藥物基礎上,對于可干預氨星形膠質細胞毒性靶點的藥物如哇巴因拮抗劑、EGFR抑制劑、抗氧化劑、自噬流促進劑等進行了總結.相信隨著醫(yī)學科學技術的進步和研究的不斷深入,一批經濟高效、耐受性和安全性好的藥物將陸續(xù)問世,并因此改善HE患者及其照顧者的生活質量.