妊娠合并干燥綜合征干預(yù)措施研究進展

盧玉玉，潘 瑩

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 新鄉(xiāng) 453003)

干燥綜合征(Sjogren′s syndrome,SS)是一組以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體、B淋巴細胞異常增殖、組織淋巴細胞浸潤為特征的彌漫性結(jié)締組織病。臨床上主要表現(xiàn)為干燥性角膜炎、口腔干燥癥，還可累及其他多個器官而出現(xiàn)復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國原發(fā)性干燥綜合征(primary sjogren′s syndrome,pSS)的患病率為0.29%～0.77%。此病女性多發(fā)，好發(fā)年齡為30～60歲[1]。近年來，隨著診斷技術(shù)的提高和對健康的重視,越來越多的SS患者得以確診，同時，因二孩政策的放開，許多SS患者的妊娠次數(shù)也日益增多。故妊娠與SS之間的關(guān)系也受到了關(guān)注。

SS的確切病因和發(fā)病機制尚不明確。遺傳、感染、環(huán)境等多因素可參與疾病的發(fā)生。研究顯示，SS本身不會影響女性的生育能力,但當患者存在血清學(xué)異常、血液學(xué)異常和(或)繼發(fā)性SS合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)時，易引起妊娠并發(fā)癥，對母嬰結(jié)局產(chǎn)生不良影響?，F(xiàn)將SS合并妊娠對母嬰結(jié)局的影響，SS患者孕期、孕期以及產(chǎn)后的相關(guān)干預(yù)措施進展進行綜述。

1 SS對母兒結(jié)局的影響

1.1 對母體妊娠結(jié)局的影響SS易感人群在感染某些病毒時，可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，異常增殖的B細胞分化為漿細胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白和自身抗體，尤其是抗SS-A抗體和抗SS-B抗體。當SS患者妊娠時，母體內(nèi)的抗核抗體、抗SS-A、抗SS-B等IGg類抗體通過胎盤進入到胎兒體內(nèi)，胎兒及胎盤可作為靶器官而受到免疫損害，造成胎盤功能損傷及胎兒的發(fā)育異常；因此，SS患者妊娠時其發(fā)生流產(chǎn)、引產(chǎn)終止妊娠、子癇前期、胎膜早破、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)等概率均高于非SS患者，而且胎兒發(fā)生宮內(nèi)生長受限、先天畸形的可能性更高[2-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，若無先天性心臟傳導(dǎo)阻滯或胎兒宮內(nèi)生長受限等并發(fā)癥，抗SS-A抗體陽性患者的早產(chǎn)發(fā)生率與健康人群相同[5]。也有研究認為，pSS患者所分娩嬰兒的平均出生體質(zhì)量較低與病理性宮內(nèi)生長受限直接相關(guān)，不受分娩時間影響[6]，而此類患者剖宮產(chǎn)率增加可能是由于胎兒生長受限的風(fēng)險增加而導(dǎo)致嚴重胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險增加所致[7]。

1.2 對圍生兒的影響先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block,CHB)是SS患者妊娠時胎兒嚴重且常見的并發(fā)癥之一。有研究發(fā)現(xiàn)，胎兒房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block,AVB)與抗SS-A 和抗SS-B抗體有關(guān)[5]。當母體存在這2種抗體時，AVB的發(fā)生風(fēng)險是健康人群的3倍。目前，關(guān)于SS患者體內(nèi)抗體對胎兒心臟方面的影響的具體發(fā)病機制尚不明確。母源型自身抗體與胎兒心臟抗原之間的交叉反應(yīng)被認為在CHB的發(fā)病中起作用。層粘連蛋白和抗SS-B抗體之間的分子擬態(tài)可能作為特異性的母體自身抗體的靶點，并在胎兒心臟發(fā)育的關(guān)鍵階段參與了CHB的發(fā)病機制[7]。約于孕12周開始，SS患者母體內(nèi)的IGg類抗體可通過胎盤進入到胎兒體內(nèi)，阻斷胎兒心肌細胞L型鈣通道的內(nèi)流，導(dǎo)致房室結(jié)傳導(dǎo)信號受阻，使胎兒發(fā)生CHB；嚴重者可引起竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束纖維化，導(dǎo)致胎兒Ⅲ度AVB,若不及時治療，可能會出現(xiàn)胎兒水腫及胎兒和新生兒死亡[2]；同時這些抗體還可導(dǎo)致胎兒特發(fā)性心肌病、新生兒紅斑狼瘡和新生兒血色病等。在妊娠18周前胎兒AVB一般不能被發(fā)現(xiàn)，在妊娠28周后發(fā)病也較少，但如果出現(xiàn)完全性AVB，病情則是不可逆的[8]?？筍S-A抗體不僅影響胎兒的心電傳導(dǎo)功能，還可降低胎兒的心臟機械性能,該研究結(jié)果對檢測胎兒CHB風(fēng)險的房室傳導(dǎo)時間間隔的解釋也具有重要意義[9]。

由于SS對母嬰結(jié)局均有不同程度的影響，因此，在SS患者孕前、孕期和產(chǎn)后做好相應(yīng)的干預(yù)措施，可顯著改善母嬰結(jié)局。

2 妊娠合并SS的干預(yù)

2.1 孕前監(jiān)測SS目前尚無根治方法，對于有生育要求的患者，建議在其病情得到控制、抗體滴度最低且未服藥、各項免疫指標正?；蚍盟幬镉绊懽钚r或未服用藥物時進行計劃性妊娠[10]。非妊娠期常用的藥物包括：糖皮質(zhì)激素(如地塞米松、潑尼松等固醇類)、免疫抑制劑(如羥氯喹、氯喹)、靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)、阿司匹林、生物制劑類(如利妥昔單抗)等。研究認為，羥氯喹和氯喹治療SS有效且相對安全[11]。利妥昔單抗(rituximab，RTX)在治療SS方面具有潛在的應(yīng)用價值，但同時要避免在RTX治療期間妊娠，特別是在妊娠中期和晚期應(yīng)用RTX會增加母親和新生兒感染的風(fēng)險[12]?；颊咴趹言星皯?yīng)進行產(chǎn)前咨詢，了解孕期可能出現(xiàn)的妊娠并發(fā)癥及新生兒并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險以及孕前控制疾病的需要。計劃妊娠的患者進行孕前咨詢具有重要意義[2,13-15]。在SS不活躍期計劃受孕并通過維持與妊娠相適應(yīng)的治療方案，有利于孕產(chǎn)婦和胎兒健康[16]。而對于正處于藥物治療的計劃外妊娠女性，應(yīng)盡早進行產(chǎn)前咨詢，了解治療藥物對胎兒的毒副作用后，決定是否需調(diào)整藥物及是否可以繼續(xù)妊娠。

2.2 妊娠期干預(yù)

2.2.1 治療措施目前，關(guān)于治療妊娠合并SS的各類藥物的療效，各研究結(jié)果不一。地塞米松能抑制母體和胎兒的炎癥反應(yīng)和重復(fù)的血漿置換，降低患者自身抗體的水平[17]。血漿置換和地塞米松藥物治療是SS患者妊娠合并胎兒CHB的安全療法，且二者聯(lián)合治療能降低SS患者自身抗體對SS-A和SS-B抗體的反應(yīng)，從而降低血漿黏度[18]。此外，除了血漿置換和固醇類藥物的應(yīng)用，孕期使用IVIG也是安全的，可以減少炎癥、消除傷害母體的抗體、并維持母體抗體在較低水平，且三者聯(lián)合應(yīng)用能直接作用于胎兒心臟的炎癥調(diào)節(jié)，阻止抗SS-A抗體陽性患者胎兒心臟疾病的自然發(fā)展[19]。部分個案研究也表明，妊娠中期的SS患者可使用高劑量IVIG(400～1 000 mg·kg-1)治療胎兒CHB[20-22]。但由于大多數(shù)研究是個案研究，故IVIG的治療效果仍需大樣本的研究結(jié)果來驗證。英國風(fēng)濕病學(xué)會制定的成人pSS的治療指南指出，小劑量阿司匹林在SS患者妊娠時可能會改善胎盤植入，羥氯喹在妊娠和哺乳期間可持續(xù)使用[23]。同時也有研究證實，羥氯喹能降低胎兒發(fā)生Ⅲ度AVB的風(fēng)險[5,24]。國外的一項系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示,雖然IVIG和羥氯喹均可能會有效降低CHB的發(fā)生風(fēng)險，但證據(jù)并不確切；在缺乏足夠的臨床證據(jù)的情況下和現(xiàn)有的治療方案中，綜合IVIG和羥氯喹的免疫學(xué)理論和風(fēng)險分析，大部分病例的治療方案更偏向于使用IVIG，并建議盡早在妊娠期或在胚胎植入前使用IVIG治療[25]。也有研究證實，β-交感神經(jīng)能擬似藥(特布他林)治療妊娠合并SS也是有效的[2]。妊娠是一種免疫耐受狀態(tài)，在這種狀態(tài)下胎兒受到母體免疫系統(tǒng)的保護，人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)有助于這種耐受性，因此，也有研究認為，HCG可作為一種潛在的治療方案[26]，但此結(jié)論需進一步證實。

2.2.2 妊娠期監(jiān)測對于妊娠期SS患者來講，需要密切監(jiān)測自身抗體和胎兒心臟功能。孕期實施及時有效的監(jiān)測措施，可降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。孕期檢查的項目中應(yīng)納入抗SS-A和抗p200抗體篩查[27]。如果孕期抗SS-A和(或)抗SS-B抗體呈陽性，則可用連續(xù)超聲監(jiān)測胎兒的宮內(nèi)情況，并考慮轉(zhuǎn)至?？浦委熤行倪M行妊娠期管理[24]。

抗SS-A或SS-B抗體陽性患者妊娠時發(fā)生Ⅰ度和Ⅱ度胎兒AVB的概率較低，并可通過異常PR間隔對2種AVB進行鑒別[28]。自孕16周開始，密切監(jiān)測胎兒心率變化可盡早發(fā)現(xiàn)胎兒AVB，并治療這一并發(fā)癥，從而降低胎兒CHB的發(fā)生率和死亡率[29]。胎兒心磁圖(fetal magnetocardiography,fMCG)在孕18周時就能檢測到PR段延長；連續(xù)的胎兒多普勒超聲心動圖聯(lián)合fMCG是監(jiān)測和明確早期房室傳導(dǎo)阻滯的有效辦法，可實現(xiàn)對SS妊娠患者的最佳監(jiān)測[8]。胎兒心電圖可作為孕期心臟病篩查的輔助手段,因其能描述心臟傳導(dǎo)通路與胎兒心臟的結(jié)構(gòu)形態(tài)之間的關(guān)系，尤其適合于監(jiān)測先天性心臟病的繼發(fā)效應(yīng)，如：心肌萎縮、肥厚和傳導(dǎo)中斷[30-31]。胎心監(jiān)護(fetal heart rate and rhythm monitoring,FHRM)可以為SS孕婦提供持續(xù)的隨訪監(jiān)測，并能為成功治療胎兒AVB確定時間窗，Ⅱ度AVB在12 h內(nèi)用地塞米松和IVIG治療可使其恢復(fù)竇性心律[32]。有研究認為，對Ⅲ度AVB的胎兒行超聲及超聲心動圖監(jiān)測具有重要意義[33]。還有學(xué)者認為，胎兒預(yù)后不良與低心室率、低左心室短軸縮短率和高阻力指數(shù)有關(guān)[34]；這些指標的測定有賴于胎兒超聲心動圖。

除了監(jiān)測自身抗體及胎兒心臟功能外，SS患者妊娠期也要與當?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院或孕檢定點醫(yī)院建立密切合作，告知既往病史及可能存在的妊娠危險因素。對于出現(xiàn)重要臟器損害或胎兒宮內(nèi)窘迫的孕婦，應(yīng)及時終止妊娠并治療原發(fā)病。有效的產(chǎn)前胎兒心臟護理及產(chǎn)科醫(yī)生、新生兒科醫(yī)生、心臟外科醫(yī)生之間的密切合作是取得良好妊娠結(jié)局的關(guān)鍵[2,16,33]。

2.3 產(chǎn)后處理

2.3.1 產(chǎn)婦干預(yù)研究顯示,許多自身免疫性疾病的抗體在未發(fā)生臨床表現(xiàn)前就已經(jīng)可在患者體內(nèi)檢測到，且約一半的無癥狀患者在生下患有CHB的孩子后最終發(fā)展為SS，表明有關(guān)抗體先于疾病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)[35]。對患有SS的產(chǎn)婦來講，產(chǎn)后應(yīng)定期復(fù)查相關(guān)抗體，盡早干預(yù)，規(guī)范治療，減輕或延緩各器官損傷，并為以后的妊娠打下基礎(chǔ)。如果在無結(jié)構(gòu)性心臟病的新生兒中診斷出AVB，則需考慮新生兒AVB是否由功能性或免疫性疾病所引起，因此，應(yīng)該對母親進行自身免疫性疾病的研究[24]。

2.3.2 新生兒干預(yù)對有房室傳導(dǎo)阻滯和風(fēng)濕病表現(xiàn)的新生兒出生后的隨訪是非常必要的，及時有效的處理和干預(yù)可提高新生兒的預(yù)后[17]。因SS患者所分娩的新生兒為高危兒，為了盡早確定干預(yù)時機，出生后應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診新生兒科，由新生兒科醫(yī)師和心臟外科醫(yī)生共同合作制訂干預(yù)措施。

3 總結(jié)與展望

SS患者應(yīng)做好孕前咨詢，控制好自身疾病，把握最佳妊娠時機；孕期規(guī)律產(chǎn)檢時提供既往不良病史、與產(chǎn)科醫(yī)生相互信任，密切監(jiān)測自身抗體變化及胎兒情況，發(fā)現(xiàn)異常后及時干預(yù)處理，可取得較好的妊娠結(jié)局。產(chǎn)后也應(yīng)做好產(chǎn)婦及新生兒的隨訪，定期復(fù)查。總之，患有SS的育齡期婦女需要包括產(chǎn)科、新生兒科、心臟外科及免疫風(fēng)濕科等多學(xué)科共同協(xié)作的系統(tǒng)管理；且對于新生兒來講，及時有效的監(jiān)測和干預(yù)是提高預(yù)后最重要的一步。目前關(guān)于妊娠合并SS對母兒結(jié)局影響的研究結(jié)果仍有爭議，且已有的研究樣本量較小，因此，仍需要大樣本的臨床研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為該病提供最佳的治療方法。