IL-17與COPD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

喻 姝，陳紹平

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥是慢阻肺的特征性改變。COPD的高患病率及死亡率嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及勞動(dòng)能力，造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)到2020年，COPD將成為全球死亡原因的第三位[1]，這對COPD的防治提出了更高更急迫的要求。隨著對COPD發(fā)病機(jī)制的研究越來越深入，人們發(fā)現(xiàn)COPD慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展中有多種細(xì)胞、炎癥因子及信號通路參與。近年較多研究發(fā)現(xiàn)IL-17可參與、介導(dǎo)多種炎癥和自身免疫應(yīng)答反應(yīng)。同時(shí)越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17 可能在COPD的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的影響和作用。

1 IL-17簡介

1.1 IL-17及其家族 Rouvier E等[2]于1993年在活化的嚙齒類動(dòng)物T細(xì)胞雜交瘤中分離出一種cDNA序列（CTLA-8），該段序列與松鼠猴皰疹病毒的第13 個(gè)開放閱讀框具有58%的同源性。CTLA-8可被分泌到細(xì)胞外并能激活成纖維細(xì)胞的NF-κB，促使IL-6、IL-8及G-CSF 等分泌[3]，故基于CTLA-8 類似于細(xì)胞因子功能的性質(zhì)，將其更名為IL-17。Li H等[4]通過大規(guī)?；驕y序定義了一個(gè)新興的細(xì)胞因子家族—IL-17家族，包括IL-17A～F，IL-17A 即為IL-17，它們均為150-180個(gè)氨基酸組成的分泌蛋白。除IL-17B以外，其余成員均為共價(jià)二聚體[5]。它們以同源或異源二聚的形式行使功能[6,7]。抗菌活性主要與IL-17A、IL-17F和IL-17A∕F異二聚體成員相關(guān)[8]。

1.2 IL-17受體家族 IL-17R包括IL-17RA～E，它們均為I 型單次跨膜蛋白。不同的IL-17R 家族成員之間可組合形成不同的受體復(fù)合物，與不同的IL-17 家族成員結(jié)合后發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[9]。細(xì)胞對IL-17A、IL-17F和IL-17A∕F的反應(yīng)由IL-17RA-IL-17RC復(fù)合物介導(dǎo)[10]。支氣管上皮細(xì)胞的IL-17R活化后可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，同時(shí)還可誘導(dǎo)抗菌肽的分泌[11]。

1.3 IL-17的來源

1.3.1 來源于Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞因能特征性的分泌大量IL-17而得名。IL-17的差異性表達(dá)受到不同轉(zhuǎn)錄因子的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，孤核受體RORγt是Th17細(xì)胞分化過程中不可或缺的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子可被不同的細(xì)胞因子之間的組合激活[12]。TGF-β1+IL-6或IL-1β+IL-6+IL-23可以誘導(dǎo)兩種類型的Th17細(xì)胞(保護(hù)性、致病性Th17細(xì)胞)，它們在功能上和轉(zhuǎn)錄上都不同。在IL-23存在的情況下可賦予Th17細(xì)胞致病功能。

1.3.2 IL-17 的其他細(xì)胞來源 除Th17 細(xì)胞，γδT 細(xì)胞、3 型天然淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞都可產(chǎn)生IL-17A，IL-17F 和IL-22[13,14]。在CD8+T 細(xì)胞、CD3+CD4-CD8-細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等亦能表達(dá)IL-17。

1.4 IL-17的生物學(xué)效應(yīng)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

1.4.1 IL-17 的生物學(xué)效應(yīng) IL-17 是一個(gè)強(qiáng)大的促炎因子，同時(shí)在機(jī)體防御細(xì)菌、病毒等感染中也起著關(guān)鍵作用。在促炎方面，IL-17可增加IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、生長趨化因子α 等局部趨化因子產(chǎn)生，從而促進(jìn)單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的募集，增加局部炎癥細(xì)胞的浸潤；可刺激IL-6、PGE2 的產(chǎn)生，增強(qiáng)局部炎癥環(huán)境；還可通過誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子從而驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞反應(yīng)。在機(jī)體抵御細(xì)菌感染方面，IL-17 可促進(jìn)人支氣管上皮細(xì)胞碳酸氫鹽和氯化物的分泌，使粘膜表面的液體堿化[15]，從而促進(jìn)粘液的抗菌活性[16]。由此可看出，IL-17 在誘導(dǎo)氣道炎癥細(xì)胞浸潤及發(fā)揮抗菌作用中均有體現(xiàn)。IL-17究竟是發(fā)揮正向或負(fù)向作用，主要取決于它的相對產(chǎn)量[17]。

1.4.2 IL-17 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 在銜接分子Act1 參與下，IL-17可作用于上皮細(xì)胞等的IL-17RA和IL-17RC受體復(fù)合物來激活NF-κB、MAPKs信號通路引起下游炎性因子的釋放，介導(dǎo)一系列炎癥反應(yīng)。盧永申等[18]發(fā)現(xiàn)IL-17能通過STAT3信號通路上調(diào)體外培養(yǎng)的Ha?caT 細(xì)胞K17 表達(dá)。一些對IL-17 信號通路起負(fù)性調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)分子也有被報(bào)道[19]，如TRAF3 和TRAF4，它們可競爭性抑制Act1。去泛素化酶USP25和A20 可抑制IL-17 信號，其機(jī)制是去除TRAF5 與TRAF6上的泛素分子。近年一些研究[20]發(fā)現(xiàn)miR-23b也參與IL-17信號通路的負(fù)向調(diào)節(jié)。

2 IL-17與COPD

2.1 IL-17 在COPD 慢性氣道炎癥中的作用 COPD是一種慢性氣道炎性疾病，中性粒細(xì)胞的激活和聚集是COPD 炎癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。眾所周知，香煙煙霧暴露是導(dǎo)致COPD 主要的危險(xiǎn)因素，過度暴露于香煙煙霧可引起氣道中性粒細(xì)胞活化和聚集。研究[21]表明：香煙煙霧提取物（CSE）可通過PI3K∕Akt 途徑使糖原合酶激酶3β（GSK-3β）失活，增加了IL-17RA∕RC的轉(zhuǎn)錄和支氣管上皮細(xì)胞IL-17R 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)IL-8 產(chǎn)生，IL-8 是主要的中性粒細(xì)胞趨化因子，也即增加了趨化中性粒細(xì)胞在氣道聚集的作用。除此之外，Gouda M M 等[22]分別測定了吸煙COPD 患者、吸煙非COPD 患者及健康對照組的IL-17 血漿濃度及mRNA表達(dá)，結(jié)果提示，吸煙COPD組上述指標(biāo)均高于吸煙非COPD 組及健康對照組，該研究表明IL-17 在吸煙者中促進(jìn)了COPD的發(fā)生。有研究[23]發(fā)現(xiàn)AECO?PD患者血漿IL-17、IL-1β水平顯著高于穩(wěn)定期COPD患者及健康對照組，且和CRP、中性粒細(xì)胞百分比正相關(guān)，與FEV1%pred 負(fù)相關(guān)，提示血清中IL-17 可作為預(yù)測COPD急性加重及持續(xù)中性粒細(xì)胞氣道炎癥的生物學(xué)標(biāo)志。在小鼠氣道炎癥模型中，IL-17 可通過誘導(dǎo)IL-8或rMIP-2的釋放來動(dòng)員中性粒細(xì)胞在氣道中浸潤[24-26]。在氣道內(nèi)，COPD患者痰液中細(xì)胞因子的定量顯示，IL-17濃度較高，并與中性粒細(xì)胞趨化介質(zhì)CXCL8 和IL-6 的濃度呈正相關(guān)[27]?？偠灾?，IL-17可通過誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子及炎性因子的釋放而參與中性粒細(xì)胞募集和活化的多個(gè)環(huán)節(jié)。

2.2 IL-17在COPD肺氣腫中的作用 肺氣腫是慢阻肺共有的特征[28]，肺終末氣道異常持久的擴(kuò)張是肺氣腫的病理改變。目前認(rèn)為肺氣腫發(fā)生與蛋白酶與抗蛋白酶比例失衡、氧化應(yīng)激損傷肺實(shí)質(zhì)等有關(guān)。在彈性蛋白酶誘導(dǎo)的小鼠肺氣腫模型中，研究者發(fā)現(xiàn)用豬胰彈性蛋白酶（porcine pancreatic elatase,PPE）處理的野生型小鼠的靜態(tài)肺順應(yīng)性、氣腔增大程度及肺泡壁的破壞程度顯著高于生理鹽水處理的野生型小鼠及PPE 處理的IL-17A+組小鼠。有研究者[29]發(fā)現(xiàn)，暴露于香煙煙霧的野生型小鼠肺組織經(jīng)HE 染色顯示，肺泡增大、炎性浸潤增加，相反，IL-17A+小鼠，肺活量及肺氣腫情況得到部分改善，肺組織中炎性浸潤亦減少，提示IL-17 在肺氣腫發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[30]。早期發(fā)作的肺部炎癥被認(rèn)為是肺氣腫發(fā)展的主要因素，研究[31]表明，野生型小鼠肺泡灌洗液中的炎性因子，如KC,MIP-2 及IL-1β 均高于敲除IL-17 的小鼠。提示IL-17A在急性中性粒細(xì)胞炎癥和隨后釋放的大量彈性蛋白酶導(dǎo)致的肺氣腫性變化的發(fā)展中起著重要作用。IL-17還可通過增加MMPs的釋放參與肺氣腫的蛋白酶-抗蛋白酶失衡機(jī)制[32]，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解、支氣管結(jié)構(gòu)破壞、小氣道和肺實(shí)質(zhì)異常重塑，從而導(dǎo)致小氣道阻塞和肺氣腫。還有研究者發(fā)現(xiàn)IL-17可促進(jìn)體內(nèi)氧化劑的產(chǎn)生導(dǎo)致氧化-抗氧化失衡。可見，IL-17可參與早期肺部炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激等多個(gè)環(huán)節(jié)促進(jìn)肺氣腫的發(fā)生發(fā)展。

2.3 IL-17在COPD急性加重中的作用 慢性阻塞性肺疾病的急性加重（acute exacerbations of chronic ob?structive pulmonary disease,AECOPD）即患者在某種誘因下，短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難加重，是COPD患者死亡的主要原因[33]。感染是導(dǎo)致AECOPD 最常見的原因，其中40%-60%與細(xì)菌感染相關(guān)，與穩(wěn)定期COPD 相比，AECOPD 誘導(dǎo)痰中微生物負(fù)荷增加。巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌后釋放IL-1β、IL-6、IL-23 等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，促使中性粒細(xì)胞活化并在炎癥局部浸潤，活化的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶可水解IL-22R，IL-22R活化后，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分泌抗菌肽的功能被削弱，從而對病原體的免疫反應(yīng)不良，導(dǎo)致肺損傷引起AECOPD。未分型流感嗜血桿菌（NTHi）是AECOPD 患者氣道中最常分離出的微生物，研究[34]發(fā)現(xiàn)，在NTHi 相關(guān)的慢性阻塞性肺疾病惡化中，IL-17水平升高。人流感病毒（human rhinovirus,HRV）也是與AECOPD 相關(guān)的常見病原體。有研究[35]表明，HRV 感染可使60%的COPD 患者繼發(fā)于細(xì)菌二重感染而導(dǎo)致病情加重。IL-17在HRV-16誘導(dǎo)CXCL8和β-防御素2的產(chǎn)生及抑制CCL5的產(chǎn)生中發(fā)揮協(xié)同作用[36]，在預(yù)先存在高水平的IL-17的情況下，病毒感染可能導(dǎo)致炎癥和癥狀加劇。另外，DING G Z等[37]發(fā)現(xiàn)在AECOPD 組中的IL-17、hs-CRP、D2 聚體水平顯著高于穩(wěn)定期COPD 組及健康對照組?？梢姡琁L-17 在多種病原體導(dǎo)致的COPD急性加重過程中可能發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

3 展 望

慢性阻塞性肺疾病是全球性的健康問題，發(fā)病率與死亡率均居高不下，該疾病的臨床癥狀主要與肺部慢性炎癥、氣道結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致氣流受限以及肺泡壁的破壞導(dǎo)致肺氣腫有關(guān)。IL-17 作為Th17 細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子在COPD發(fā)病機(jī)制及病理生理變化中發(fā)揮著重要作用，以往的治療通常是舒張支氣管及糖皮質(zhì)激素減輕炎癥反應(yīng)，而目前多種研究發(fā)現(xiàn)，使用抗IL-17 抗體治療在減輕中性粒細(xì)胞聚集、減輕炎癥方面有一定療效，為今后慢阻肺的預(yù)防和治療提供了新的思路。同時(shí)，IL-17 在COPD 中的作用尚未完全闡明，未來仍需要更多的研究了解IL-17 在COPD 發(fā)生發(fā)展中的更加細(xì)節(jié)的機(jī)制。