不同療程枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效對比研究

謝若欣，婁文飛，梁玉梅

珠海市婦幼保健院兒科，廣東珠海 519000

早產(chǎn)兒呼吸暫停屬于目前臨床中較為常見的病癥類型，為呼吸中樞尚未發(fā)育完全所致，可發(fā)生于任何胎齡的新生兒，但尤以早產(chǎn)兒為主，足月兒十分少見[1]。該病癥在胎齡<34 周及極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒中十分常見，＜32 周的早產(chǎn)兒發(fā)生率高達50%[2]。枸櫞酸咖啡因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，能夠特異性的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高其興奮程度及通換氣效果，緩解機體存在的缺氧狀態(tài)，將體內(nèi)潴留的二氧化碳排出體外，自2013年被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市后迅速成為原發(fā)性呼吸暫停的首選藥物，臨床療效矚目且不良反應發(fā)生率低，安全性高[3]。既往研究指出，早產(chǎn)兒降生后72 h 內(nèi)預防使用該藥物所取得的效果較降生后4～10 d更佳，預后更好[4]。最近一項對早產(chǎn)新生兒開展的大型多中心臨床研究顯示，療程的中間值為37 d[5]。然而，關于枸櫞酸咖啡因理想的療程時間仍無定論，故該研究隨機選取2018 年1 月—2019 年6 月該院收治的早產(chǎn)兒60 例為研究對象，圍繞不同療程枸櫞酸咖啡因取得的療效展開分析，以探討枸櫞酸咖啡因理想的療程，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院新生兒科收治的早產(chǎn)兒共60 例。孕周27+2～34 周，平均孕周30+5周；出生體質(zhì)量830～2 000 g，中位體質(zhì)量1 448 g；順產(chǎn)26 例、剖宮產(chǎn)34 例。其中咖啡因療程＞14 d 的患兒納入長療程組（30 例），咖啡因使用≤14 d 的患兒納入短療程組（30 例）。該研究已經(jīng)獲得了醫(yī)學倫理委員會批準且患兒家屬知情同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①出生胎齡27～34 周；②由產(chǎn)科出生后即刻轉(zhuǎn)入新生兒專科；③長療程組使用枸櫞酸咖啡因＞14 d；④短療程組使用咖啡因≤14 d。

1.2.2 排除標準 ①出生窒息史患兒；②先天發(fā)育異常、染色體畸形及遺傳代謝病患兒；③已確診的顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、腦室周圍軟化及嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒。

1.3 方法

長療程組患兒于生后3 d 內(nèi)給予枸櫞酸咖啡因注射液（進口藥品注冊證H20181129，規(guī)格：1 mL∶20 mg），負荷量20 mg/kg，24 h 后予維持量5 mg/kg，1 次/d，用至糾正胎齡滿34 周，且呼吸暫停無發(fā)作5 d 以上即停藥，使用咖啡因總時間＞14 d 者納入長療程組；短療程組患兒在出現(xiàn)嚴重呼吸暫停時給予咖啡因治療（用法用量同上），呼吸暫停無發(fā)作5 d 即停用，使用咖啡因總時間≤14 d 者納入短療程組。兩組均按照《早產(chǎn)兒管理指南》進行方案一致的基礎治療和管理[6]，包括常規(guī)保暖、對癥治療，動態(tài)心率監(jiān)測、血氧飽和度及呼吸監(jiān)護等。

1.4 觀察指標

①觀察兩組患兒用藥后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、復蘇囊使用次數(shù)、經(jīng)皮血氧飽和度。

②觀察治療期間兩組患兒心動過速、煩躁不安、喂養(yǎng)不耐受和電解質(zhì)紊亂不良反應情況。

③觀察用藥后兩組患兒腦室內(nèi)出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用（）表示，進行t 檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般情況比較

長療程組男18 例，女12 例；胎兒宮內(nèi)情況正常17例，異常13 例。短療程組男16 例，女14 例；胎兒宮內(nèi)情況正常16 例，異常14 例。兩組患兒在性別、出生后1 min Apger 評分、5 min Apger 評分、宮內(nèi)情況方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較

2.2 兩組患兒臨床療效比較

長療程組患兒用藥后發(fā)生呼吸暫停共35 例次，呼吸暫停人均發(fā)生次數(shù)為（1.17±0.70）次，復蘇囊使用共6例次，患兒經(jīng)皮血氧飽和度為（92.27±1.10）%。短療程組用藥后發(fā)生呼吸暫停共73 例次，呼吸暫停人均發(fā)生次數(shù)為（2.43±1.19）次，復蘇囊使用共15 例次、經(jīng)皮血氧飽和度為（89.30±1.02）%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較（）

表2 兩組患兒臨床療效比較（）

2.3 兩組患兒不良反應比較

長療程組出現(xiàn)不良反應19 例，不良反應發(fā)生率63.33%；短療程組不良反應17 例，不良反應發(fā)生率為56.67%。兩組不良反應發(fā)生率數(shù)值相當，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒不良反應比較

2.4 兩組患兒并發(fā)癥比較

用藥后長療程組患兒并發(fā)癥5 例，并發(fā)癥發(fā)生率16.67%；短療程組患兒并發(fā)癥6 例，并發(fā)癥發(fā)生率20.00%。兩組并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒并發(fā)癥比較

3 討論

呼吸暫停是早產(chǎn)兒臨床上一種較為常見的急危病癥，呼吸暫停的時間過長可誘發(fā)腦及機體各主要臟器發(fā)生缺氧性損傷，重癥者甚至導致死亡[7]。用藥治療是該病癥的基礎治療方案之一，枸櫞酸咖啡因可對患兒的呼吸中樞形成刺激，能夠阻斷腺苷受體，優(yōu)化呼吸肌的功能[8]。除此之外該藥物還可以增強患兒膈肌舒縮能力、提高肺順應性，為機體提供充足的血氧供給解除缺氧狀態(tài)[9]。一項針對AOP 展開的大型、多中心隨機對照試驗證實，枸櫞酸咖啡因既可以用于早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的治療，又可以作為一種預防手段加以使用[10]。目前我國AOP 臨床上枸櫞酸咖啡因的應用逐漸普及，已經(jīng)逐步取代氨茶堿成為AOP 的首選治療藥物[11]。枸櫞酸咖啡因應用于AOP 治療的療效與安全性已經(jīng)得到臨床廣泛認可，但其應用方式、療程尚無統(tǒng)一標準[12]。咖啡因的理想療程時間仍在研究中。

該研究中，短療程組的咖啡因用藥時間為3～14 d，平均療程為9 d；長療程組的用藥時間為16～42 d，平均療程為27 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長療程組呼吸暫停人均發(fā)生次數(shù)（1.17±0.70）次，明顯小于短療程組（2.43±1.19）次，提示長療程組取得的總體療效優(yōu)于短療程組。Hwang J 等[13]在其研究中同樣發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過25 d 的枸櫞酸咖啡因治療，早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)（1.50±0.50）次，較療程僅為7 d 的患兒（3.00±1.00）次顯著更低，所得結(jié)果與該研究相似，證實早期預防性、長療程使用該藥物可以顯著降低呼吸暫停次數(shù)，促使患兒從中獲得更大收益。但與之不同的是，該研究選取的觀察指標更加多樣，所得結(jié)果的說服力更高。結(jié)合以上研究可知，長療程枸櫞酸咖啡因治療不增加心動過速、煩躁不安、喂養(yǎng)不耐受和電解質(zhì)紊亂不良反應的發(fā)生率[14]。不增加腦室內(nèi)出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、支氣管肺發(fā)育不良并發(fā)癥的發(fā)生率[15]。早期長療程防治性應用枸櫞酸咖啡因的臨床療效顯著、安全性好，值得臨床推廣應用[16-18]。但關于最理想的療程時間卻無法做出定論，期待更多的多中心大樣本臨床研究證實枸櫞酸咖啡因理想療程時間。

綜上所述，早期長療程應用枸櫞酸咖啡因防治早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效顯著、安全性好，值得臨床推廣應用。