肌肉功能障礙在慢性阻塞性肺疾病肺康復(fù)中的治療價值

殷稚飛，周智君，秦義婷，程清，周林福

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限為臨床特征的重大慢性疾病[1]。世界衛(wèi)生組織( World Health Organization，WHO)預(yù)計，2020年全球COPD病死率將躍升至第三位，帶來了沉重的經(jīng)濟和社會負擔。COPD常見進行性肺過度膨脹，這不僅可引起呼吸肌功能下降和胸腹呼吸運動異常，而且可出現(xiàn)周圍肌肉功能障礙和肌肉萎縮，繼而運動耐力下降。這一系列病理生理形成惡性循環(huán)，嚴重影響COPD患者日?；顒幽芰蜕钯|(zhì)量[2]。肺康復(fù)(pulmonary rehabilitation，PR)是基于患者評估和個體化治療并倡導(dǎo)多學科合作的綜合干預(yù)措施，包括但不局限于運動治療、教育、行為改變、心理和生理狀況改善等，旨在矯治COPD患者的心理和病理生理，提高長期健康的行為習慣和生活質(zhì)量[3]。本文將就COPD患者肌肉功能障礙的特點、機制及其在COPD肺康復(fù)中的應(yīng)用價值做一綜述。

1 COPD肌肉功能障礙及其機制

1.1 呼吸肌功能障礙 COPD患者由于氣流受限和肺過度膨脹，膈肌位置下移且變平，肋骨上抬，肋間隙增寬，胸腔擴張度減少，形成桶狀胸?；颊咄ǔＰ枰獎訂T輔助呼吸肌，協(xié)助呼吸過程，氧耗量增加，誘發(fā)呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭。膈肌是主要的呼吸肌。COPD患者膈肌的結(jié)構(gòu)、代謝和收縮功能均發(fā)生改變，包括膈肌結(jié)構(gòu)適應(yīng)性改變、線粒體功能增強、神經(jīng)呼吸解耦等[4]。膈肌長度縮短是一種適應(yīng)性改變，初期有助于恢復(fù)肌肉纖維到胸壁的最佳長度-張力關(guān)系。膈肌位移減少緣于上述病理變化限制了膈肌的提升和擴張能力，導(dǎo)致吸氣時下胸腔直徑減少。一般說來，健康受試者用力呼吸時膈肌的平均位移為63 mm，而COPD患者的平均位移僅為23 mm，并與第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)的減少有關(guān)[5]。不同的膈肌纖維類型具有不同的代謝特點，其中Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維的有氧酶活性較高。COPD患者膈肌需要更強的代謝能力和抗疲勞性，故Ⅰ型纖維比例增加，活性氧(Reactive oxygen species，ROS)過度產(chǎn)生[6]。COPD患者更加依賴輔助呼吸肌，尤其是呼吸負荷增加時，如運動或支氣管痙攣。因此，肌肉纖維向抗疲勞纖維轉(zhuǎn)變和神經(jīng)驅(qū)動增強也存在于輔助呼吸肌[7]。另外，由于肺張力減弱、支氣管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡，患者可出現(xiàn)胸腹矛盾運動，即吸氣時胸廓運動向外、腹壁運動向內(nèi)，也會影響呼吸功能[8]。采用光電容積描記法動態(tài)分析胸壁力學和胸腹呼吸運動，發(fā)現(xiàn)COPD患者在運動期間呼氣末胸腔容積、吸氣末腹腔容積和胸腔容積均有所增加，膈肌收縮對下胸腔擴張的效果較差，呼吸功相應(yīng)增加[9]。

1.2 外周肌肉功能障礙 作為COPD的肺外效應(yīng)，外周骨骼肌功能可影響疾病嚴重程度、患者呼吸困難和運動耐力，成為肺康復(fù)潛在的治療靶點。更多的證據(jù)傾向認為，外周肌肉功能下降的機制是呼吸困難時繼發(fā)廢用性肌萎縮和營養(yǎng)不良，而非COPD全身表現(xiàn)(如炎癥導(dǎo)致周圍肌肉功能障礙)，但目前該觀點尚存在爭議[10]。

1.2.1 下肢骨骼肌功能障礙 運動不耐受，特別是步行能力下降，乃是COPD患者的主要表現(xiàn)。其中，股四頭肌力量是衡量運動耐力的決定性因素。多種證據(jù)強調(diào)，廢用性肌萎縮在下肢肌肉功能障礙中起中心作用[11]。急性加重期COPD(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者的運動水平在急性加重期和1個月后均顯著降低，股四頭肌萎縮最突出，且股四頭肌力量與第二年再入院風險降低呈正相關(guān)[12]。尤其伴有大腦皮層損傷的COPD患者，伸膝肌的肌力和控制力受損，而且股四頭肌無力患者皮質(zhì)脊髓和脊髓的興奮性下降?；蛟S，皮質(zhì)興奮性降低和運動皮層自發(fā)激活缺陷，是導(dǎo)致COPD肌肉無力最可能的皮層機制[13]。

1.2.2 上肢骨骼肌功能障礙 上肢肌群功能與COPD相關(guān)性尚有爭議。有研究認為，上肢肌肉力量幾乎不受COPD疾病進展所影響，故上肢肌群力量訓(xùn)練不是肺康復(fù)的重點：對194例COPD患者隨訪7年，發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，患者握力顯著降低，但握力下降、每日步數(shù)減少與COPD評估測試(COPD Assessment Test，CAT)得分增加之間相互獨立，而且握力下降與FEV1%預(yù)計值之間無關(guān)聯(lián)[14]。相反，另有研究認為COPD患者上肢握力與FEV1%預(yù)計值相關(guān)，特別是COPD全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)3～4級(重度和極重度)患者握力顯著降低[15]。一項對1582名COPD患者握力與肺功能循環(huán)生物標志物的相關(guān)性分析顯示，血清總唾液酸(Total sialic acid，TSA)和俱樂部細胞蛋白16(Club Cell Protein 16，CC16)是晚期COPD患者握力和FEV1%預(yù)計值的主要預(yù)測因子，女性握力與FEV1%預(yù)計值相關(guān)性更著，健康指數(shù)量表(EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D)異常者COPD加重、握力下降，彰顯肺功能循環(huán)生物標志物表達與患者肺活量和上肢肌肉功能下降有關(guān)[16]。

1.2.3 肌少癥 越來越多的研究揭示肌少癥和COPD相關(guān)，其產(chǎn)生機制主要包括慢性炎癥、氧化應(yīng)激、缺乏活動、低氧血癥、激素異常、蛋白質(zhì)和維生素D等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏以及使用全身糖皮質(zhì)激素[17]。隨著COPD病情加重，體重指數(shù)和相對骨骼肌質(zhì)量指數(shù)均下降，患者活動量減少，最終不能有效地利用氧氣，運動耐力進一步退化，從而形成惡性循環(huán)。研究顯示，肌少癥的發(fā)生并不是直接由肌肉質(zhì)量或氣流阻塞造成，而是由于上述原因?qū)е铝遂o息氧飽和度降低、運動減少和認知能力受損，以及此類患者存在特異性氨基酸代謝紊亂[18]。

2 肺康復(fù)治療COPD肌肉功能障礙的策略

根據(jù)急性加重史和癥狀，將COPD患者分為A組(低風險、少癥狀)、B組(低風險、多癥狀)、C組(高風險、少癥狀)和D組(高風險、多癥狀)。2019年版GOLD推薦，肺康復(fù)可使B組、C組和D組COPD患者臨床獲益[19]。肺康復(fù)是一系列綜合性干預(yù)措施，基本內(nèi)容包括病情評估、運動訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練、外周肌肉訓(xùn)練、氧療、營養(yǎng)治療和社會心理支持等[20]。盡管近年涌現(xiàn)了多種新型訓(xùn)練方式，但仍以運動訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練、外周肌肉訓(xùn)練為肺康復(fù)的核心組成。不過，肺康復(fù)的最佳時間、強度和運動方式等亟待統(tǒng)一標準[21]。

2.1 運動訓(xùn)練 運動訓(xùn)練可部分恢復(fù)COPD患者肌肉力量，提高運動耐力。有研究納入327例COPD患者，其中30%的患者合并肺動脈高壓?；颊呓邮苡尚乇谏煺埂⒑粑刂凭毩暫妥孕熊?跑步機組成的個體化肺康復(fù)方案，每天2～3次，每次20～30 min，共4周。結(jié)果顯示，患者的6分鐘步行距離(6-minute walking distance, 6MWD)顯著提高，與BODE指數(shù)、呼吸困難評分和CAT評分的變化最相關(guān)，與吸氣肺活量增加呈中等相關(guān)；吸氣肺活量變化與握力和胸部擴張相關(guān)[22]。因此，COPD肺康復(fù)綜合評估需考慮胸部力學、呼吸肌和外周肌群功能。此外，要考慮到低氧血癥的存在。據(jù)報道，COPD低氧血癥患者運動訓(xùn)練可提高運動耐力。然而，患者骨骼肌檸檬酸合成酶和乳酸脫氫酶的活性無顯著下降，肌肉纖維橫截面積和毛細血管纖維比也無顯著增加，外周血Akt(Ser473)、GSK-3β(Ser9)和p70S6k(Thr389)磷酸化水平則顯著降低。這說明就代謝、組織學和肌肉反應(yīng)分子標志物而言，運動訓(xùn)練對COPD低氧血癥患者的臨床獲益有限，而且低氧血癥在COPD患者骨骼肌適應(yīng)性反應(yīng)中起著一定的作用，故而有必要運動中吸氧[23]。

2.2 呼吸肌牽伸技術(shù) COPD患者由于膈肌上抬幅度縮小，腹肌肌力減弱，輔助呼吸肌群(如胸鎖乳突肌、斜角肌)張力增高，易導(dǎo)致胸廓運動失調(diào)，呼吸困難程度加重，運動耐力下降。呼吸肌的手法牽伸術(shù)或可有助于改變COPD的呼吸力學，增加胸廓順應(yīng)性和膈肌位移，間接提高肺功能和運動耐力。業(yè)已證實，24次膈肌牽伸可顯著改善COPD患者胸廓順應(yīng)性、6MWD，使呼吸困難減輕，且獲得相同肺容積所需的膈肌收縮減少，這與呼吸肌功能增強和胸腹運動學有關(guān)[24]。對于輕中度COPD患者，膈肌牽伸術(shù)和膈肌松解術(shù)均可有效增加膈肌位移[25]。膈肌超聲顯示，雙側(cè)膈肌在鎖骨中線和腋中線的位移皆較治療前顯著改善。究其原因，可能是膈肌牽伸可激活肌梭，刺激本體感受器，增加附著纖維彈性和胸廓順應(yīng)性，導(dǎo)致膈肌張力增加；膈肌松解可增強膈肌收縮和松弛能力，在胸腹部之間建立更大的壓力梯度差。另一方面，COPD肺過度膨脹降低了膈肌活動能力，導(dǎo)致輔助呼吸肌(如斜角肌、胸鎖乳突肌、上斜方肌和胸肌)參與協(xié)助呼吸。這些輔助呼吸肌群在吸氣時促進胸腔上部活動，使呼吸變淺，呼吸頻率和每分鐘通氣量增加。通過肌肉牽伸，可以增加組織延展性和肌肉纖維收縮性，減少膈肌的動力學缺陷。有研究評估了輔助呼吸肌牽伸對COPD患者胸廓運動和體表肌電的即刻影響[26]。結(jié)果顯示，牽伸一次即可增加肺潮氣量，降低呼氣末和吸氣末肺容積；患者呼吸頻率和每分鐘通氣量降低，呼氣時間延長；胸鎖乳突肌和上斜方肌的體表肌電活動即刻降低。該研究支持使用輔助呼吸肌群牽伸來改善COPD患者的胸廓順應(yīng)性，對改善胸壁力學、肌電圖和呼吸功能具有積極的作用。然而，關(guān)于輔助呼吸肌群牽伸術(shù)的有效性，存在研究方法的質(zhì)量不高，缺乏準確的測量工具，文獻報道的一致性有所降低。

2.3 神經(jīng)肌肉電刺激技術(shù) COPD合并慢性低氧血癥、高碳酸血癥可導(dǎo)致骨骼肌萎縮。值得一提的是，AECOPD患者即使在靜息狀態(tài)下，也存在嚴重呼吸困難或運動不耐受[27]。神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)通過刺激肌肉，對特定肌肉(如股四頭肌)進行被動訓(xùn)練。主要優(yōu)點在于不增加呼吸困難，患者可居家治療，且效果等同于居家耐力訓(xùn)練。NMES是改善中重度COPD患者股四頭肌力量和運動耐力的有效手段[28]。NMES對骨骼肌的治療機制，可能與經(jīng)MicroRNA-486/PTEN/FoxO1通路調(diào)控肌肉蛋白質(zhì)合成和降解有關(guān)。大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，NMES可通過該通路抑制慢性低氧血癥所致的腓腸肌萎縮[29]。輕、中度AECOPD患者給予股四頭肌神經(jīng)肌肉電刺激術(shù)治療，每天2次，每周5d，共8周，并設(shè)立高頻75 Hz和低頻15 Hz進行療效比較。其中，75 Hz更有利于提高患者股四頭肌肌力和6MWD[30]。這證明輕、中度AECOPD患者接受NMES治療能夠減少下肢肌肉功能障礙。然而，與肺康復(fù)組比較，重度和極重度COPD患者單純接受NMES治療(35 Hz，30 min，每周5次，共8周)，卻不能顯著改善6MWD，提示NMES需要與其他肺康復(fù)方案聯(lián)合實施才能提高COPD患者的運動耐力[31]。于是，對重度穩(wěn)定期COPD患者行肺康復(fù)聯(lián)合NMES治療(每周2h，共8周)，干預(yù)方案包括熱身訓(xùn)練(如放松練習、縮唇呼吸和呼吸控制訓(xùn)練等)10 min、50 Hz股四頭肌NMES治療45 min和放松練習5 min，并于NMES治療時進行肌肉有氧運動。在聯(lián)合治療后，患者6MWD、5次坐站試驗、心率、呼吸頻率、改良Borg量表、肌肉疲勞視覺模擬評分、日常生活能力等指標均顯著改善[32]。這印證聯(lián)合呼吸控制訓(xùn)練、有氧運動和NMES有助于提高穩(wěn)定期COPD患者的心肺功能。

2.4 全身振動訓(xùn)練 全身振動訓(xùn)練(whole-body vibrating training，WBVT)是借助于專門的振動臺，通過機械振動和外在抗阻負荷刺激機體，引起肌肉振蕩和神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)，從而改善肌肉功能的訓(xùn)練方法[33]。與NMES類似，WBVT強度與呼吸困難嚴重程度無關(guān)，可降低患者在訓(xùn)練期間出現(xiàn)急性呼吸困難或低氧血癥的風險。WBVT可用于不同嚴重程度COPD患者的訓(xùn)練，即使重度患者亦適用。COPD患者使用的振動頻率多為20～35 Hz，因為該頻率對下肢肌肉的神經(jīng)肌肉活動刺激作用最大。有人對比研究了35 Hz、25 Hz和無振動三種WBVT對COPD患者代謝和通氣功能的影響[34]。結(jié)果顯示，無振動組最大攝氧量(VO2)/心率較35 Hz低10.7%，但35 Hz和25 Hz兩組之間無顯著差異；與35 Hz組相比，25 Hz組VO2少9.43%，無振動組則少13.9%；同時，無振動組平均呼氣容積比35 Hz組低9.43%。這證實WBVT可提高COPD患者的代謝和呼吸反應(yīng)，其中35 Hz給患者提供了更佳的心肺適應(yīng)性。對中度穩(wěn)定期COPD患者進行WBVT(在振動平臺上靜態(tài)蹲坐，每周3d，共12周)，并檢測患者血漿IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α受體、氧化/抗氧化標志物水平，以及白細胞計數(shù)、6MWD、最大攝氧量、握力、生活質(zhì)量、起立-行走試驗[35]。患者接受WBVT后，6MWD、最大攝氧量和握力顯著增加，而血漿炎癥生物標志物和白細胞計數(shù)均無顯著性差異。這說明WBVT改善患者運動功能指標與生物標志物無關(guān)聯(lián)?？赡艿臋C制是，WBVT產(chǎn)生的強直振動刺激高爾基肌腱器官，使其電信號釋放增加，既促進肌力增強，又促進機體外周血循環(huán)[36]。對10例重度COPD患者進行WBVT，按照隨機順序連續(xù)進行6次反復(fù)蹲下運動，每次1、2或3 min。有趣的是，深蹲運動聯(lián)合WBVT 3 min后的攝氧量從339±40 mL·min-1猛增到1060±160 mL·min-1，而不聯(lián)合WBVT組僅增至988±124 mL·min-1；然而，在氧飽和度、心率和呼吸困難Borg量表等指標方面，不管深蹲運動是否聯(lián)合WBVT，組間并無顯著差異[37]。不過，鑒于WBVT周期短，雖然重度COPD患者的呼吸功能未見顯著提高，但確實是一種安全可行的運動方式。

2.5 吸氣肌訓(xùn)練 最大吸氣壓(maximal inspiratory pressure，Pimax)低的COPD患者運動時會出現(xiàn)較大的呼吸不適或呼吸困難。吸氣肌訓(xùn)練(inspiratory muscle training，IMT)可提高呼吸肌的肌力和耐力，使用閾值裝置有助于改善患者吸氣肌肌力、運動耐力和生活質(zhì)量[38]。控制性吸氣肌訓(xùn)練中重度COPD患者8周，然后評估其對恒速循環(huán)運動期間呼吸肌功能、呼吸困難、呼吸力學和膈肌肌電的影響[39]。與對照組相比，吸氣肌訓(xùn)練后吸氣肌肌力和耐力均增加，單獨提高了最大吸氣壓，這與勞力性呼吸困難和運動耐力時間的改善有關(guān)；吸氣肌訓(xùn)練后膈肌肌電相對其峰值的表達降低，呼吸困難緩解，而通氣量、潮氣量吸氣壓、呼吸模式或運動時肺容積均無顯著變化。然而，在肺康復(fù)過程中，由于吸氣肌訓(xùn)練緩解COPD患者呼吸功能障礙的結(jié)果并非一致，故目前尚不建議將其作為肺康復(fù)的常規(guī)治療手段[40]。

3 總結(jié)

迄今，COPD是全球唯一一個死亡率呈上升趨勢的重大慢性疾病[41]。肌肉功能障礙是導(dǎo)致COPD患者勞力性呼吸困難和生活質(zhì)量下降的重要瓶頸問題。深入剖析肌肉功能障礙發(fā)生發(fā)展的機制，是制定COPD肺康復(fù)治療方案的前提。肺康復(fù)是COPD管理的核心組成，其中運動訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練、外周肌肉訓(xùn)練等有助于改善COPD患者肌肉功能障礙，提高運動耐力和生活質(zhì)量。然而，現(xiàn)有文獻報道的COPD肺康復(fù)治療方案存在較大差異，對療效判斷和疾病預(yù)后帶來諸多干擾，尚需更深入的研究加以證實。