血管周圍脂肪組織與衰老相關(guān)血管疾病研究進(jìn)展

呂彥澤，吳雅婷，鄭月宏*

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院：1血管外科，2神經(jīng)內(nèi)科，北京 100730)

血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue，PVAT)是維持血管穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，在衰老過(guò)程中參與調(diào)節(jié)血管功能。PVAT可通過(guò)內(nèi)分泌和旁分泌的方式釋放各種脂肪細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，從而調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)的信號(hào)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在衰老、動(dòng)脈硬化、肥胖等病理?xiàng)l件下可引起PVAT功能障礙，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能障礙。在這篇綜述中討論了PVAT與年齡相關(guān)血管疾病之間的研究和機(jī)制進(jìn)展，如內(nèi)皮功能障礙、新生內(nèi)膜形成、腹主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈硬化等。PVAT被認(rèn)為是血管疾病的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也是年齡相關(guān)血管疾病治療干預(yù)的潛在治療靶點(diǎn)，盡管在該領(lǐng)域取得了很多進(jìn)展，但當(dāng)前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿杂幸欢ň窒扌裕枰M(jìn)一步研究。

1 PVAT與脂肪的關(guān)系

PVAT被認(rèn)為是血管系統(tǒng)中必不可少的部分，促進(jìn)PVAT的褐變可能對(duì)血管疾病的發(fā)生有保護(hù)作用。因此，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌和PVAT的進(jìn)一步研究有助于加深對(duì)血管衰老發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)[1]。目前研究認(rèn)為PVAT是指分布在大小動(dòng)靜脈和小血管周圍的脂肪組織，以及腎盂中的腎動(dòng)、靜脈周圍的脂肪組織[2]，與神經(jīng)組織無(wú)關(guān)[3]。因此可認(rèn)為PVAT是包圍不同血管(毛細(xì)血管、肺血管和腦血管除外)的脂肪組織。在大血管中，PVAT和血管壁之間有由膠原和彈性纖維、成纖維細(xì)胞、血管和交感神經(jīng)纖維組成的解剖屏障[4]。而在小血管中，PVAT就是血管壁的一部分[2]。PVAT分泌的物質(zhì)可通過(guò)內(nèi)分泌或旁分泌[2,5]來(lái)影響血管中膜和內(nèi)皮細(xì)胞。近十余年研究普遍認(rèn)為PVAT由于其旁分泌及內(nèi)分泌功能，對(duì)血管穩(wěn)態(tài)和功能有巨大的影響[3]，其在生理狀態(tài)下對(duì)血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，但在病理狀態(tài)下也有有害的一面[6-8]。

PVAT被認(rèn)為是一類特殊的脂肪組織[9]，其起源不同于其他的傳統(tǒng)脂肪組織如棕色脂肪組織、白色脂肪組織和米色脂肪組織。PVAT脂肪細(xì)胞的起源仍未完全闡明，并表現(xiàn)出沿全身血管不同區(qū)域的異質(zhì)性。脂肪細(xì)胞是PVAT的主要細(xì)胞類型。此外，PVAT還含有間質(zhì)部分，包括前脂肪細(xì)胞、干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞、神經(jīng)和血管細(xì)胞，形成脂肪組織微血管系統(tǒng)[10]。有研究認(rèn)為PVAT包括的脂肪細(xì)胞呈白色、棕色或兩者兼有。目前認(rèn)為不同部位PVAT的來(lái)源不同。在嚙齒動(dòng)物中，胸主動(dòng)脈中PVAT的棕色脂肪細(xì)胞較多，對(duì)于維持血管穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)血管內(nèi)溫度是必不可少的[11,12]；而腹主動(dòng)脈PVAT主要為白色脂肪細(xì)胞和部分棕色脂肪細(xì)胞。人類胸主動(dòng)脈的表型尚不清楚，棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞均有報(bào)道[13,14]。

1.1 PVAT生理及病理情況下功能

PVAT緊鄰血管壁，通過(guò)PVAT和血管細(xì)胞之間由外向內(nèi)的信號(hào)傳遞，實(shí)現(xiàn)許多因子的旁分泌交換。通過(guò)這種方式，PVAT可以調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞張力、細(xì)胞增殖和遷移。以前的研究已經(jīng)證實(shí)了PVAT受交感神經(jīng)支配[15]，表明PVAT中的脂肪細(xì)胞可以運(yùn)輸和儲(chǔ)存去甲腎上腺素[16]。最近研究表明PVAT可儲(chǔ)存由交感神經(jīng)末梢釋放的兒茶酚胺，避免平滑肌收縮，認(rèn)為PVAT脂肪細(xì)胞和交感神經(jīng)之間存在相互作用，以平衡PVAT的促收縮和抗收縮作用[17]。此外，在衰老過(guò)程中可出現(xiàn)內(nèi)源性腎上腺素受體激動(dòng)劑的釋放，交感神經(jīng)活性增加，從而對(duì)血管系統(tǒng)造成影響。因此PVAT脂肪細(xì)胞中去激素的儲(chǔ)存變化可能與血管衰老及動(dòng)脈硬化相關(guān)。

在病理?xiàng)l件下，PVAT具有雙重作用。在最初階段，PVAT具有血管保護(hù)性，但隨著危險(xiǎn)因素的持續(xù)存在和病理的進(jìn)展，它會(huì)改變表型，并對(duì)血管壁產(chǎn)生不利影響。迄今描述的危害血管的表現(xiàn)包括：(1)PVAT抗血管收縮作用的喪失或減少；(2)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、血管高血壓、炎癥、氧化應(yīng)激、重構(gòu)和鈣化；(3)促進(jìn)血管胰島素抵抗、炎癥和缺氧；(4)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；(5)增加與年齡相關(guān)的動(dòng)脈硬化；(6)增加更年期的心血管風(fēng)險(xiǎn)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腹主動(dòng)脈瘤和糖尿病的患者中，可在血管病理中觀察到廣泛的PVAT功能或形態(tài)的改變。

2 衰老的定義

細(xì)胞衰老是指引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞功能受損的應(yīng)激和損傷反應(yīng)[9]。細(xì)胞衰老有兩種類型：復(fù)制性衰老和應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞過(guò)早衰老[18]。血管系統(tǒng)(包括內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞)的年齡依賴性的結(jié)構(gòu)或生物學(xué)變化稱為血管老化。內(nèi)皮細(xì)胞衰老可能導(dǎo)致血管功能的促動(dòng)脈粥樣硬化、促炎癥和血栓前病變，并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的血管疾病[1]。

衰老的內(nèi)皮細(xì)胞由于內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表達(dá)和磷酸化的減少而減少NO的生成[19]。在老化動(dòng)脈中，內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管舒張的能力由于內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS表達(dá)減少或可溶性鳥苷酸環(huán)化(soluble Guanylate Cyclase,sGC)活性而顯著降低。研究表明，NO供體可抑制與年齡相關(guān)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞端粒酶活性下調(diào)和隨后的衰老[20]。除內(nèi)皮細(xì)胞衰老外，其他血管組織如平滑肌或PVAT的衰老也可能導(dǎo)致血管衰老。最近的研究表明，PVAT線粒體中的鹽皮質(zhì)激素受體被激活，導(dǎo)致肥胖小鼠脂肪組織過(guò)早老化和衰老，導(dǎo)致PVAT抗收縮功能喪失[21]。提示PVAT線粒體功能障礙可能與衰老表型有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

同時(shí)衰老會(huì)增加糖尿病等代謝紊亂及其相關(guān)血管并發(fā)癥的患病率。已有文獻(xiàn)證實(shí)PVAT可能通過(guò)控制肌肉灌注、炎癥反應(yīng)、胰島素分泌和基礎(chǔ)代謝率等因素間接導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病[22]。而在代謝性疾病中，PVAT可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥、促進(jìn)PVAT表型改變等變化加劇血管功能障礙。

2.1 衰老與PVAT關(guān)聯(lián)

衰老是血管疾病的一個(gè)獨(dú)立的、不可逆轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素，涉及動(dòng)脈的功能和結(jié)構(gòu)變化。血管老化的特征包括內(nèi)皮功能障礙、血管彈性降低和僵硬度增加[23]。此外，由于一些危險(xiǎn)因素，如血壓升高、糖脂平衡受損、生活方式因素(吸煙、酒精、鹽攝入)和疾病狀況等，血管衰老速度可能會(huì)加快。

衰老促進(jìn)PVAT中的超氧化物生成，并導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬[24]。既往研究表明，衰老通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和增加血管平滑肌細(xì)胞對(duì)增殖刺激的敏感性，從而加重血管球囊擴(kuò)張術(shù)后的新生內(nèi)膜病變[25]。另有研究表明衰老通過(guò)降低血管PVAT抗收縮作用[26]及通過(guò)降低棕色脂肪細(xì)胞分化能力促進(jìn)血管重構(gòu)[27]。同時(shí)，老化期間的PVAT修飾可能涉及脂肪細(xì)胞表型的棕色到白色轉(zhuǎn)變，并且可能是血管疾病的驅(qū)動(dòng)因素[28]。重建PVAT的棕色表型可能成為改善年齡相關(guān)性血管疾病中血管功能障礙的潛在新靶點(diǎn)[29]。

衰老同樣也會(huì)影響主動(dòng)脈周圍脂肪組織的形態(tài)。老年小鼠的主動(dòng)脈PVAT含有棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞的混合物。PVAT向白色脂肪轉(zhuǎn)化可促進(jìn)炎癥和促氧化因子水平的提高。同樣，老年大鼠的胸部PVAT表現(xiàn)出脂質(zhì)沉積和CD11c表達(dá)(促炎性巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物)的增加，表明炎性PVAT在老齡化血管功能障礙中的潛在作用[30]。

衰老同樣會(huì)加劇肥胖誘導(dǎo)的PVAT氧化應(yīng)激和炎癥。[31]肥胖衰老模型小鼠的PVAT表現(xiàn)出氧化應(yīng)激增加，這是由于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶上調(diào)、內(nèi)皮eNOS表達(dá)減少和炎癥增加所致[31]。通過(guò)小鼠的PVAT獲得的培養(yǎng)基發(fā)現(xiàn)PVAT分泌的促炎細(xì)胞因子和趨化因子引起氧化應(yīng)激和血管功能障礙，證明了PVAT在衰老和肥胖中的作用。最近的研究表明，鹽皮質(zhì)激素受體激活導(dǎo)致肥胖小鼠脂肪組織線粒體功能障礙和過(guò)早衰老，并使PVAT抗收縮性減少[21]。與年齡相關(guān)的血管組織功能障礙包括炎癥、分子損傷、細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞衰老等[14]。PVAT在年齡相關(guān)性血管疾病中的作用至關(guān)重要，值得進(jìn)一步研究。

2.2 PVAT與動(dòng)脈硬化

動(dòng)脈老化引起的動(dòng)脈彈性減低和僵硬常對(duì)搏動(dòng)性血流動(dòng)力學(xué)有負(fù)面影響，大型研究證實(shí)了動(dòng)脈硬化進(jìn)展與年齡相關(guān)[32]，動(dòng)脈僵硬是衰老過(guò)程的結(jié)果，也是血管疾病發(fā)展的早期表現(xiàn)。血管老化可以通過(guò)動(dòng)脈硬化分析評(píng)估。衰老的血管在結(jié)構(gòu)上，動(dòng)脈管徑增大，內(nèi)膜下增厚，血管平滑肌細(xì)胞肥大(內(nèi)膜/中膜厚度增加)，膠原堆積，彈性蛋白變性和碎裂，出現(xiàn)纖維化和鈣化(動(dòng)脈纖維化和僵硬增加)。在功能上，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，NO生物利用度降低，血管舒張功能受損，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，增加了對(duì)血管功能障礙的易感性。先前的研究表明PVAT可能與動(dòng)脈硬化有關(guān)。一些文章認(rèn)為PVAT具有一種“由外向內(nèi)”的作用機(jī)制[14]，這種機(jī)制通過(guò)PVAT中補(bǔ)體C3和C4與外膜膠原和彈性蛋白纖維結(jié)合而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。

3 衰老與血管外科常見(jiàn)疾病

3.1 衰老與腹主動(dòng)脈瘤

腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是動(dòng)脈粥樣硬化后較常見(jiàn)的腹部疾病[33]。先前的研究表明，胸主動(dòng)脈周圍棕色類PVAT減少促進(jìn)了小鼠動(dòng)脈瘤的形成[33]。腹主動(dòng)脈瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是主動(dòng)脈直徑擴(kuò)張至正常腹主動(dòng)脈的1.5倍以上[35]。目前普遍認(rèn)為腹主動(dòng)脈瘤形成是由于慢性炎癥、金屬蛋白酶激活、血管平滑肌減少、氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管壁細(xì)胞外蛋白降解和破壞，導(dǎo)致腹主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)完整性喪失和血管壁變?nèi)鮗35]。PVAT功能障礙在AAA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[36]。

研究表明PVAT中的基因表達(dá)與AAA的關(guān)系是動(dòng)脈瘤擴(kuò)張部分和正常部分有不同的基因表達(dá)[6,36]。功能障礙的PVAT表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)基因表達(dá)增強(qiáng)，并證實(shí)PVAT的改變與AAA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[14]。這些發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了PVAT可以招募免疫細(xì)胞如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)入外膜層，導(dǎo)致血管壁的炎癥，從而促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)展[6]。衰老、肥胖和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素增加可引起白細(xì)胞進(jìn)入血管系統(tǒng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在更易發(fā)展為動(dòng)脈瘤的主動(dòng)脈區(qū)域積聚。巨噬細(xì)胞及其前體細(xì)胞的募集在腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在心血管疾病中，血管緊張素-Ⅱ(angiotensin， Ang-Ⅱ)在調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥和氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用[14,37]。Ang-Ⅱ廣泛用于在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭姓T發(fā)主動(dòng)脈瘤。動(dòng)脈瘤的形成往往與動(dòng)脈粥樣硬化并存，并伴有多種炎癥細(xì)胞的積極參與。真實(shí)世界中臨床患者的AAA研究通常處于腹主動(dòng)脈擴(kuò)張后AAA疾病的中后期，而很少研究導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張的早期條件。在AAA動(dòng)物模型中的活體研究有助于了解先天免疫和獲得性免疫在動(dòng)脈瘤形成初期的作用。但因?yàn)閷W(xué)界對(duì)于研究動(dòng)脈瘤形成的最佳動(dòng)物模型還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。不同處理方法如彈性蛋白酶灌注、Ang-Ⅱ灌注或CaCl2局部處理等均會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物模型動(dòng)脈瘤的形成，這些治療方法使用生理上無(wú)法找到的非常高的劑量來(lái)誘導(dǎo)主動(dòng)脈擴(kuò)張。因此，這些模型并非為在人類身上復(fù)制觸發(fā)動(dòng)脈瘤形成的炎癥過(guò)程的最佳解決方案。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明PVAT在人類AAA進(jìn)展中的作用。

3.2 衰老與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的心血管疾病的主要病因之一[38]。動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素、復(fù)雜的慢性疾病，影響全身動(dòng)脈血管[39,40]。普遍認(rèn)為低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)顆粒和免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞)在血管內(nèi)膜中積聚、血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚和硬化。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素是老齡化、高血壓病、吸煙和糖尿病[40]。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化病因和進(jìn)展的標(biāo)志之一，也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵因素41。炎癥標(biāo)志物與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，已有研究證實(shí)為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39,42]。在人類和動(dòng)物模型上的幾項(xiàng)研究都將PVAT與動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)系起來(lái)[1]。PVAT參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的理論之一是“由外向內(nèi)”的信號(hào)傳導(dǎo)[43]。這一假說(shuō)表明，外部因素刺激PVAT釋放促炎介質(zhì)，進(jìn)而刺激巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞滲透到血管壁，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、單核細(xì)胞黏附、高凝和斑塊形成。與PVAT相關(guān)的炎癥是肌成纖維細(xì)胞募集和增殖的原因，有助于血管重塑。此外，PVAT炎癥觸發(fā)基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的產(chǎn)生增加。血管損傷將下調(diào)PVAT中抗炎性脂聯(lián)素的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)促炎性脂肪因子的產(chǎn)生。這種促炎狀態(tài)促進(jìn)巨噬細(xì)胞和B/T細(xì)胞在人主動(dòng)脈外膜界面聚集，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。因此，PVAT在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中起著決定性的作用[39]。

4 總 結(jié)

PVAT不僅是圍繞血管的起支持組織作用的一種特殊的脂肪組織，同時(shí)也是內(nèi)分泌器官，參與血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)肥胖、高血壓和外周血管疾病相關(guān)的血管功能障礙。PVAT在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。在生理?xiàng)l件下，PVAT能夠儲(chǔ)存和燃燒脂質(zhì)，產(chǎn)生熱量，并從血液中吸收脂肪酸。PVAT還釋放多種血管活性分子，如NO、H2S、脂聯(lián)素，它們可以防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。在病理生理?xiàng)l件下(如肥胖、高脂血癥和糖尿病)，PVAT會(huì)出現(xiàn)功能紊亂，導(dǎo)致生熱能力降低，并且功能障礙的PVAT可釋放促炎脂肪因子，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管平滑肌細(xì)胞遷移，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。因此，識(shí)別其正常和功能紊亂的分泌狀態(tài)，可為調(diào)控PVAT與血管壁的關(guān)系開(kāi)辟新的途徑。衰老是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。與多種機(jī)制相關(guān)，氧化應(yīng)激可增強(qiáng)衰老導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。氧化過(guò)程中LDL-C導(dǎo)致血管最初的動(dòng)脈粥樣硬化。免疫細(xì)胞的滲透導(dǎo)致了促炎狀態(tài)與氧化應(yīng)激形成惡性循環(huán)。促氧化劑刺激導(dǎo)致不同組織和細(xì)胞類型的凋亡細(xì)胞死亡和細(xì)胞過(guò)早衰老，這兩個(gè)過(guò)程緊密交織在一起。內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的基礎(chǔ)，并隨著年齡的增長(zhǎng)而加劇。調(diào)節(jié)PVAT表型變化與其他細(xì)胞類型(如炎癥細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、前體細(xì)胞)的互相作用機(jī)制尚不清楚。盡管這一領(lǐng)域最近取得了較多進(jìn)展，但目前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷木窒扌允谷藗冊(cè)谡J(rèn)識(shí)上存在許多差距。涉及免疫與PVAT相互作用的研究?jī)H限于衰老和老年相關(guān)疾病，應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展，以闡明相關(guān)機(jī)制，并確定新的治療靶點(diǎn)。PVAT被認(rèn)為是血管疾病的預(yù)測(cè)因子和血管的潛在治療靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究。