高強(qiáng)度聚焦超聲在中晚期肝癌中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳誠，王俊杰，吳涯昆

（1.遵義醫(yī)科大學(xué) 研究生院，貴州 遵義 563000；2.遂寧市中心醫(yī)院 肝膽外科，四川 遂寧 629000）

據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，肝癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率居第六位，是癌癥相關(guān)死亡的第三大常見病因[1]；在我國為第五位常見惡性腫瘤及第二位腫瘤致死病因，5年生存率約為12.1%[2-3]。手術(shù)切除是肝癌的首選治療方式，但因肝癌起病隱匿，僅有約20%～30%的患者擁有手術(shù)機(jī)會，且手術(shù)切除后5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%～70%[4]。對失去手術(shù)機(jī)會的中晚期肝癌患者，目前治療方式主要有肝移植、局部消融、放化療、介入栓塞、免疫治療及分子靶向治療等。肝移植雖能獲得較好的療效，但受眾較少，除此之外的其他單一或聯(lián)合治療方案均已出現(xiàn)“天花板效應(yīng)”，對患者生存率的提升幫助非常有限，因此亟需尋找新的治療方式。高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是我國具有原創(chuàng)性、領(lǐng)先性的非侵入性腫瘤消融治療方法，超聲通過聚焦后對腫瘤組織進(jìn)行破壞，而正常組織得以保留，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤無創(chuàng)治療目的，其適應(yīng)證主要為子宮肌瘤、子宮腺肌病、原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性肝癌、胰腺癌、乳腺癌、骨腫瘤等[5-6]。筆者所在單位近10 余年應(yīng)用HIFU治療良、惡性腫瘤的總體治療量已近萬例，是迄今全球HIFU治療量最大的中心和全球HIFU手術(shù)培訓(xùn)基地?，F(xiàn)結(jié)合我們的經(jīng)驗(yàn)，對HIFU在中晚期肝癌中的應(yīng)用綜述如下。

1 HIFU的發(fā)展與原理

HIFU的發(fā)展歷史可追溯到80多年前，Lynn等[7]在1942年進(jìn)行聚焦超聲的第一次動物實(shí)驗(yàn)，發(fā)表了第一份實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。1950年Fry兄弟[8]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HIFU無創(chuàng)治療疾病的設(shè)想。隨后HIFU開始被嘗試用于臨床上治療疾病，但由于技術(shù)上的不成熟，其臨床應(yīng)用受到限制。1997年我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的“超聲監(jiān)控聚焦超聲消融治療系統(tǒng)”在重慶誕生。隨后HIFU技術(shù)得到快速發(fā)展，認(rèn)知度及實(shí)用性顯著提高，開始被廣泛應(yīng)用到多種良惡性腫瘤的治療中。臨床應(yīng)用初期，HIFU主要用于子宮肌瘤、子宮腺肌病等良性腫瘤的治療，之后逐漸拓展到肝癌、胰腺癌、乳腺癌、骨腫瘤等實(shí)體腫瘤中，并顯示出較好的安全性和療效，目前已成為實(shí)體腫瘤局部消融治療的一種重要手段。

HIFU的原理主要通過熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)引起組織壞死和細(xì)胞破壞，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的消融目的[9]。其中，熱效應(yīng)起主要作用，超聲通過聚焦后非常精準(zhǔn)地到達(dá)腫瘤組織，腫瘤組織吸收超聲能量后溫度升高到60 ℃以上，從而引起蛋白質(zhì)變性和凝固性壞死，而不會損傷周圍健康組織。機(jī)械效應(yīng)包括微流、輻射力和聲空化，其中聲空化包含慣性空化和穩(wěn)定空化，這兩種空化產(chǎn)生的局部高溫、高壓環(huán)境會引起靶區(qū)組織的壞死和細(xì)胞損傷[10-12]。此外，HIFU不僅直接破壞腫瘤細(xì)胞，減少其分泌免疫抑制細(xì)胞因子，還能引起血液循環(huán)中自然殺傷細(xì)胞、CD4淋巴細(xì)胞數(shù)量增加及CD4/CD8淋巴細(xì)胞比例升高，從而參與人體免疫功能調(diào)節(jié)[13-15]。HIFU消融后壞死的腫瘤細(xì)胞可釋放出腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子，人體抗原呈遞細(xì)胞識別到這些腫瘤抗原后，引起免疫細(xì)胞大量增加，發(fā)生免疫應(yīng)答，人體抗腫瘤能力得到增強(qiáng)[12,16]。

2 HIFU在中晚期肝癌中的應(yīng)用

在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的綜合治療中，肝癌與胰腺癌是HIFU最早的適應(yīng)證之一。肝癌患者確診時(shí)大多為中晚期，其治療雖已進(jìn)入多學(xué)科綜合治療為基礎(chǔ)的診療模式，但總體而言療效有限。HIFU技術(shù)經(jīng)過20 多年的發(fā)展，以無創(chuàng)、精準(zhǔn)、無輻射、可重復(fù)和適形治療等優(yōu)勢在中晚期肝癌中取得不錯效果。

目前文獻(xiàn)報(bào)道HIFU治療中晚期肝癌的常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、疼痛及治療區(qū)域皮膚燒傷、水腫等，經(jīng)過對癥處理后均實(shí)現(xiàn)痊愈，很少出現(xiàn)肝膿腫、膽道梗阻等并發(fā)癥。隨著HIFU在肝癌消融領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，越來越多研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者可以從中獲益，患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量均得到改善[17-19]。一項(xiàng)針對經(jīng)HIFU治療的85 例原發(fā)性肝癌和190 例轉(zhuǎn)移性肝癌[直徑分別為（4.94±1.67）cm和（5.37±1.90）cm]的回顧性研究表明：原發(fā)性肝癌患者和轉(zhuǎn)移性肝癌患者均取得較好治療效果且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后1 年生存率分別為70.69%和48.00%[20]。Sehmbi等[21]對24篇文獻(xiàn)中HIFU治療的940例肝癌患者進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示HIFU應(yīng)用于肝癌是安全、可行的，并且通過和其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，可以在不增加不良反應(yīng)的情況下提升療效。

筆者團(tuán)隊(duì)從2010 年開始將HIFU應(yīng)用于不可手術(shù)切除中晚期肝癌，已累計(jì)300多例。我們的經(jīng)驗(yàn)，總體而言HIFU在中晚期肝癌的治療中是安全、有效的，能實(shí)現(xiàn)與微波消融和射頻消融類似的消融效果，且并發(fā)癥更少，總治療費(fèi)用更低。特別是對有少量腹水、輕度凝血功能異常、穿刺風(fēng)險(xiǎn)高等有創(chuàng)操作有相對禁忌證的中晚期肝癌患者，HIFU則可作為更適宜的選擇。HIFU在消融肝臟腫瘤細(xì)胞時(shí)受到患者呼吸運(yùn)動及肋骨對聲通道的影響，患者腫瘤具備安全的聲通道是其治療的前提條件。由于HIFU在中晚期肝癌的應(yīng)用目前僅在較少的中心開展，文獻(xiàn)報(bào)道最多的病例數(shù)為275例[20]，樣本量尚較小，其治療的安全性和有效性還有待更多前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 HIFU聯(lián)合其他治療在中晚期肝癌中的應(yīng)用

單一的治療方式對中晚期肝癌患者獲益非常有限，現(xiàn)階段的腫瘤治療理念應(yīng)是在多學(xué)科診療模式（MDT）下，對患者選擇個體化的綜合診療方案。同時(shí)，基于肝癌的特性，HIFU作為一種局部消融治療手段，對于腫瘤體積較大，數(shù)量較多，臨近大血管或重要臟器的中晚期肝癌患者，HIFU作為一種姑息性治療方式，療效有效，還需聯(lián)合其他治療方式協(xié)同提高療效。

3.1 聯(lián)合TACE

經(jīng)動脈化療栓塞（trans arterial chemoembolization，TACE）是常用的肝癌非手術(shù)治療方法，主要通過化療藥物的直接細(xì)胞毒性作用和栓塞供血動脈，間接引起細(xì)胞缺氧、壞死[22]。然而，TACE治療后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及周圍組織缺氧，這種缺氧環(huán)境會刺激血管內(nèi)皮生長因子活化，從而促進(jìn)新生血管形成，使得殘留腫瘤細(xì)胞容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[23]。HIFU與TACE聯(lián)合能達(dá)到“1+1 ＞2”的效果，腫瘤組織經(jīng)TACE治療后血供減少，從而減少因血液流動帶走的能量損失；同時(shí)殘留于腫瘤組織中的碘油等物質(zhì)又能提高HIFU消融的能量沉積[21]，從而提高聯(lián)合治療的效果。文獻(xiàn)報(bào)道HIFU與TACE聯(lián)合應(yīng)用于中晚期的肝癌患者，能夠明顯增加患者的生存時(shí)間，與單一TACE治療中晚期肝癌相比不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[24-26]。Cao等[27]對9篇文獻(xiàn)中736例中晚期肝癌患者分別接受TACE治療（369例）和HIFU聯(lián)合TACE治療（367 例）的療效進(jìn)行Meta分析顯示聯(lián)合治療可明顯提高腫瘤細(xì)胞反應(yīng)和肝癌患者的1、2、3年生存率。TACE聯(lián)合HIFU可達(dá)到協(xié)同增效的目的，與單一TACE相比患者的獲益更大，且不良反應(yīng)的發(fā)生率未見明顯增加，對于臨床上合適的肝癌患者應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合治療。

3.2 聯(lián)合放療

肝癌的放射治療是一種局部治療方式，主要通過電離輻射起治療作用，直接或間接引起腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[28]。既往肝臟定向放療通常需要對整個肝臟進(jìn)行治療，由于輻射導(dǎo)致的放射性肝損傷等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，因此放療在肝癌的綜合治療中受到限制[29]。但隨著放療技術(shù)的突破，使得放療輻射能夠得到精準(zhǔn)傳遞，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的破壞作用，同時(shí)還能減輕放療所帶來的副作用[30]。HIFU與放療聯(lián)合治療中晚期肝癌患者可以彌補(bǔ)彼此間的缺陷，起到優(yōu)勢互補(bǔ)，協(xié)同增敏作用。HIFU的熱效應(yīng)可改善腫瘤細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，增加放療的敏感性；同時(shí)HIFU能夠抑制放療后腫瘤細(xì)胞的自我損傷修復(fù)，并對S期的腫瘤細(xì)胞具有直接的破壞作用[31]。Wang等[32]將160例直徑為12.5～18 cm巨大肝癌分為聯(lián)合治療組（HIFU+放療）和單一治療組（放療），結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組1年、3年、5年生存率分別為33%、20%、13%，而單一治療組1年、3年、5年生存率分別為21%、14%、1%，聯(lián)合治療組生存率高于單一治療組，兩組并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。王磊等[33]將80例中晚期肝癌患者隨機(jī)分為2組，給予觀察組放療聯(lián)合HIFU治療，對照組進(jìn)行放療，結(jié)果顯示，觀察組腫瘤治療總有效率高于對照組（73.68%vs26.19%），中位生存時(shí)間較對照組長（33.6個月vs18.0個月）；觀察組1、2、3、5年總生存率明顯優(yōu)于對照組。上述研究表明，HIFU聯(lián)合放療可使肝癌患者從中獲益，在不增加不良反應(yīng)的前提下能延長中晚期肝癌患者的存活時(shí)間。但目前HIFU與放療相聯(lián)合治療肝癌的臨床研究較少，其臨床療效和安全性還需要進(jìn)一步去探索。

3.3 聯(lián)合中醫(yī)藥治療

近年來，中醫(yī)藥在惡性腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，已成為一種流行的抗腫瘤療法。研究顯示，中醫(yī)藥具有抗腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，免疫調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)痛作用，可通過多種機(jī)制來抑制腫瘤的生長、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[34-35]。HIFU與中醫(yī)藥相結(jié)合可治療包括肝癌、胰腺癌在內(nèi)的多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，并取得不錯療效。一項(xiàng)對128例中晚期肝癌患者的研究結(jié)果顯示，使用HIFU聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療的肝癌患者，其總體有效率要顯著高于單純使用HIFU治療的肝癌患者（P＜0.05），聯(lián)合治療方案在緩解疼痛、腹脹、發(fā)熱、黃疸等癥狀上效果更好[36]。王宇立等[37]的研究也得出類似的結(jié)果。HIFU技術(shù)與中醫(yī)藥都誕生于我國，兩者聯(lián)合在緩解中晚期肝癌患者的臨床癥狀和延長患者的生存時(shí)間相較于單一療法占有優(yōu)勢。

3.4 聯(lián)合分子靶向及免疫治療

臨床上以索拉非尼為主的分子靶向藥物和納武利尤單克隆抗體為主的免疫藥物得到廣泛應(yīng)用，已成為肝癌綜合治療的重要組成部分[4]。但對于中晚期肝癌患者，單一分子靶向治療或免疫治療效果往往有限，部分患者在治療后不久便出現(xiàn)耐藥和疾病進(jìn)展[38]。為進(jìn)一步提高肝癌的治療效果，制定不同的聯(lián)合治療方案已成為研究熱點(diǎn)。Wu等[39]發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)HIFU治療相比，HIFU聯(lián)合索拉非尼治療可抑制小鼠HepG2肝癌移植瘤的生長，使其HIF-2α、VEGFA和微血管密度降低，提示聯(lián)合治療在破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還能抑制腫瘤細(xì)胞合成與分泌HIF-2α、VEGFA等細(xì)胞因子，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。但在臨床上將HIFU與分子靶向或免疫治療相聯(lián)合的方案是否能增加中晚期肝癌的總體療效，還需要進(jìn)一步去探索。

4 小結(jié)與展望

HIFU作為具有無創(chuàng)、可重復(fù)治療、安全性較好、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值高等特點(diǎn)，在治療中晚期肝癌時(shí)可以提高患者的生存期，增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力，且其與TACE、放療、中醫(yī)藥聯(lián)合治療可進(jìn)一步延長患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。近年來，肝癌的免疫治療與靶向治療正在臨床上廣泛應(yīng)用，其與HIFU聯(lián)合的療效將值得期待。相信隨著HIFU技術(shù)的不斷發(fā)展，將在中晚期肝癌患者綜合治療中發(fā)揮更大的作用。