鹽水負(fù)荷試驗(yàn)在原發(fā)性醛固酮增多癥診斷中的研究進(jìn)展

李可立 駱 秦 洪 靜

一、原發(fā)性醛固酮增多癥的定義及危害

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是由單側(cè)或雙側(cè)腎上腺自主分泌過多的醛固酮而造成的以高血壓為主，伴或不伴有低血鉀為特征的疾病，其在高血壓患者中的發(fā)生率為5%～10%，在難治性高血壓患者中的發(fā)生率可達(dá)17%～23%[1]。醛固酮過量分泌不僅會(huì)導(dǎo)致高血壓，一些動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明醛固酮過量與血管、血管周圍炎癥、氧化應(yīng)激及纖維化相關(guān)[2]。1篇納入了31項(xiàng)研究，包括3838例PA患者和9284例原發(fā)性高血壓患者的Meta分析中顯示了PA患者的心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。PA患者還可表現(xiàn)出代謝改變，如代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生率增加[3]。

二、原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷步驟

PA的診斷主要包括篩查試驗(yàn)、確診試驗(yàn)及分型診斷3步。根據(jù)2016年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南，PA的篩查主要依據(jù)血漿醛固酮與腎素的比值(aldosterone-to-renin ratio, ARR)，當(dāng)該值升高[多數(shù)中心以20～30(ng/ml/h)/(ng/dl)為切點(diǎn)]時(shí)，提示篩查試驗(yàn)陽性，但影響該檢測的干擾因素較多，在初篩陽性的高血壓患者中，有30%～50%會(huì)出現(xiàn)假陽性[4]。為了排除這些假陽性結(jié)果，需進(jìn)行確診試驗(yàn)以明確PA的診斷。目前指南推薦的PA診斷試驗(yàn)主要包括鹽水負(fù)荷試驗(yàn)、卡托普利試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)及口服鈉負(fù)荷試驗(yàn)4種。在PA所有診斷試驗(yàn)中，氟氫可的松抑制試驗(yàn)是公認(rèn)診斷PA最可靠的方法，但由于其診斷過于繁瑣、費(fèi)用昂貴、藥物難以獲得等原因難以廣泛開展。與氟氫可的松抑制試驗(yàn)比較，鹽水負(fù)荷試驗(yàn)與卡托普利試驗(yàn)過程簡便，在臨床上應(yīng)用較為廣泛。在經(jīng)過確診試驗(yàn)考慮為PA的患者可進(jìn)一步行腎上腺靜脈取血術(shù)(adrenal venous sampling，AVS)以明確分型，從而為后續(xù)制定治療方案提供依據(jù)。

三、鹽水負(fù)荷試驗(yàn)與卡托普利試驗(yàn)的診斷機(jī)制及應(yīng)用

1.鹽水負(fù)荷試驗(yàn)(saline infusion test，SIT)：鹽水負(fù)荷試驗(yàn)是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的PA確診試驗(yàn)。在正常情況下，通過靜脈注射0.9%NaCl注射液可使血鈉及血容量增加，大量鈉鹽進(jìn)入腎單位遠(yuǎn)曲小管可抑制腎小球旁細(xì)胞分泌腎素，從而抑制血管緊張素及醛固酮的分泌，使血中腎素、血管緊張素及醛固酮的水平降低，而在PA患者中由于醛固酮為自主產(chǎn)生，進(jìn)行該試驗(yàn)后醛固酮水平不會(huì)被明顯抑制。在進(jìn)行該試驗(yàn)時(shí)，要求患者在試驗(yàn)前保持仰臥位或坐位30～60min，并在4h內(nèi)勻速注射2L 0.9%NaCl注射液,在整個(gè)測試過程中患者需保持仰臥位或坐位，然后在鹽水負(fù)荷試驗(yàn)前后分別抽取血液樣本。2016年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南指出鹽水后血漿醛固酮的水平低于5ng/dl時(shí)可排除PA，而>10ng/dl時(shí)則診斷為PA，若處于5～10ng/dl被認(rèn)為處于灰色地帶，其診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)而定。有研究指出，鹽水后醛固酮水平在5～7ng/dl時(shí)，對(duì)PA的診斷具有較高的敏感度和特異性。在Rossi等[5]進(jìn)行的1項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)319例接受仰臥位鹽水負(fù)荷試驗(yàn)的患者進(jìn)行分析，得出診斷PA的最佳鹽水后醛固酮切點(diǎn)值為6.8ng/dl，敏感度為83%，特異性為75%。由于不同中心發(fā)現(xiàn)的最佳切點(diǎn)不一，因此目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)處于灰色地帶的可疑PA患者，可通過其他確診試驗(yàn)或結(jié)合臨床表現(xiàn)以進(jìn)一步診斷。

2.卡托普利試驗(yàn)(captopril challenge test，CCT)：卡托普利試驗(yàn)的作用機(jī)制在于生理情況下，血管緊張素能促進(jìn)醛固酮的分泌，而卡托普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，能通過抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換，從而抑制醛固酮分泌。在PA患者中由于醛固酮的產(chǎn)生不依賴或僅部分依賴于腎素、血管緊張素系統(tǒng)，因此給予卡托普利后醛固酮分泌不被抑制。該試驗(yàn)要求受試者在晨起靜坐至少1h后口服25～50mg的卡托普利，在試驗(yàn)開始前抽取血樣，在2h后進(jìn)行血漿腎素、醛固酮及皮質(zhì)醇的測定，若血漿醛固酮被抑制到30%以內(nèi)則可診斷為PA。近年來也有研究指出，使用CCT后醛固酮診斷PA有更高的診斷性能。Meng等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CCT后醛固酮相比于CCT后醛固酮抑制率具有更高的診斷準(zhǔn)確性。在該研究中，研究者將受試者分為PA組和原發(fā)性高血壓組，分別通過卡托普利試驗(yàn)后，PA組的血漿醛固酮下降了14.2%，原發(fā)性高血壓組的血漿醛固酮下降了17.7%，兩組血漿醛固酮抑制的程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此以醛固酮抑制率作為診斷指標(biāo)較難區(qū)分PA與原發(fā)性高血壓患者。采用CCT后醛固酮作為診斷PA的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)其受試者工作特征曲線下面積(area under roc curve，AUC)為0.933，敏感度為87.0%，特異性為91.8%，陽性預(yù)測值為96.1%，陰性預(yù)測值為75.0%，能較好區(qū)分PA和原發(fā)性高血壓患者。CCT后ARR值的診斷價(jià)值也在許多研究中進(jìn)行了探討，在最近1篇納入了26項(xiàng)研究的Meta分析中對(duì)上述情況進(jìn)行了匯總[7]。這項(xiàng)分析顯示，通過對(duì)CCT后醛固酮及CCT后ARR進(jìn)行的亞組分析，發(fā)現(xiàn)CCT后醛固酮的合并AUC為0.94，合并敏感度為88%，合并特異性為83%；CCT后ARR的合并AUC為0.90，合并敏感度為84%, 合并特異性為83%，二者的診斷性能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雖然卡托普利試驗(yàn)的診斷方式仍存在爭議，但作為一種簡便、安全、經(jīng)濟(jì)且具有較高診斷性能的試驗(yàn)，它在臨床中的應(yīng)用也較為廣泛。

四、鹽水負(fù)荷試驗(yàn)與卡托普利試驗(yàn)的比較

鑒于目前普遍認(rèn)為鹽水負(fù)荷試驗(yàn)及卡托普利試驗(yàn)具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，也有一些研究者對(duì)兩者進(jìn)行了比較。Meng等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SIT后醛固酮診斷PA的AUC為0.972，而CCT后醛固酮診斷PA的AUC為0.933。SIT與CCT對(duì)PA的陽性預(yù)測值分別為97.2%與96.1%，陰性預(yù)測值分別為80.7%與75.0%，提示在診斷PA方面，SIT較CCT略有優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Rossi等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CCT與SIT的診斷性能相似，但當(dāng)患者尿鈉低于130mmol/L時(shí)，CCT的診斷性能會(huì)明顯變差，從這點(diǎn)上說，SIT較CCT具有更好的穩(wěn)定性，不受鈉攝入的干擾。國內(nèi)重慶PA研究團(tuán)隊(duì)以氟氫可的松抑制試驗(yàn)作為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了SIT與CCT診斷PA的準(zhǔn)確性[8]。通過對(duì)135例PA患者和101例原發(fā)性高血壓患者分別進(jìn)行上述3項(xiàng)試驗(yàn)后的對(duì)比，該研究發(fā)現(xiàn)CCT與SIT的診斷準(zhǔn)確性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。除此之外，Nanba等[9]對(duì)120例日本高血壓患者進(jìn)行CCT、SIT試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)CCT的敏感度為87%，而SIT的敏感度僅為63%，提示SIT的診斷性能不如CCT(P<0.05)。

在最近的Meta分析中，對(duì)既往研究進(jìn)行了回顧總結(jié)，發(fā)現(xiàn)CCT的合并AUC為0.921，合并敏感度和特異性分別為87%和84%，而SIT的合并AUC為0.923，合并敏感度和特異性分別為85%和87%，這顯示CCT和SIT對(duì)PA的診斷性能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[7]。Lin等[8]還探討了SIT聯(lián)合CCT對(duì)PA的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)兩種診斷試驗(yàn)的組合顯示出更高的診斷準(zhǔn)確性。聯(lián)合試驗(yàn)的AUC為0.91，而單用SIT的AUC為0.83。在SIT結(jié)果不確定的亞組中，這種差距更為明顯，單用SIT的AUC僅為0.58，而聯(lián)合試驗(yàn)的AUC為0.79(P<0.05)。通過對(duì)以往研究的回顧，筆者發(fā)現(xiàn)SIT與CCT對(duì)PA的診斷價(jià)值無明顯區(qū)別，但兩者組合卻對(duì)部分處于灰色地帶的可疑PA患者具有較高的診斷價(jià)值。值得注意的是，在上述的大部分研究中，SIT所采用的體位為仰臥位，而Stowasser等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在已知患者血漿醛固酮對(duì)體位變化有反應(yīng)的情況下，采取不同體位的鹽水負(fù)荷試驗(yàn)會(huì)有明顯不同的診斷性能。

五、坐位鹽水負(fù)荷試驗(yàn)與臥位鹽水負(fù)荷試驗(yàn)的比較

既往研究進(jìn)行的鹽水負(fù)荷試驗(yàn)大多為臥位鹽水負(fù)荷試驗(yàn)(recumbent saline infusion test，RSIT)，而不少研究發(fā)現(xiàn)RSIT的敏感度較差，可致單側(cè)PA被漏診。除此之外，由于不同體位測得的血漿醛固酮水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此通過坐位或臥位分別進(jìn)行鹽水負(fù)荷試驗(yàn)時(shí)可能產(chǎn)生不同的結(jié)果[11]。Ahmed等[12]在2014年進(jìn)行的1項(xiàng)前瞻性初步研究中，發(fā)現(xiàn)坐位鹽水負(fù)荷試驗(yàn)(seated saline infusion test，SSIT)與氟氫可的松抑制試驗(yàn)在診斷PA上具有顯著一致性，而RSIT與氟氫可的松抑制試驗(yàn)的一致性較差。該研究發(fā)現(xiàn)，在24例確診為PA的患者中通過SSIT確診了23例，而通過RSIT僅確診8例，其中RSIT漏診了1例單側(cè)PA、所有雙側(cè)PA和1個(gè)分型未定的PA。根據(jù)患者是否存在體位反應(yīng)進(jìn)一步分析，該研究發(fā)現(xiàn)在10例無體位反應(yīng)的PA患者中，RSIT發(fā)現(xiàn)了7例陽性，而在14例有體位反應(yīng)的PA患者中RSIT僅發(fā)現(xiàn)了1例。由此可見，RSIT診斷PA的敏感度明顯差于SSIT，尤其對(duì)于存在體位反應(yīng)的PA患者。該研究還對(duì)上述3個(gè)試驗(yàn)的血漿腎素活性進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)氟氫可的松抑制試驗(yàn)及SSIT的腎素活性均較高，這反映了體位對(duì)腎素具有激活作用，因此體位反應(yīng)性PA患者在臥位時(shí)血漿醛固酮水平較低，容易呈現(xiàn)假陰性。

由于研究規(guī)模較小，可能存在較大的試驗(yàn)誤差，故在2018年Stowasser等[10]進(jìn)一步擴(kuò)大了樣本量，該研究涉及100例同時(shí)接受氟氫可的松抑制試驗(yàn)、RSIT及SSIT的可疑PA患者，其中77例已明確診斷為PA。研究結(jié)果顯示SSIT診斷PA的AUC為0.96，而RSIT診斷PA的AUC為0.80，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)上述兩個(gè)試驗(yàn)分別取各自最佳診斷切點(diǎn)值時(shí)，SSIT對(duì)PA的敏感度為87%，明顯超過RSIT的38%，因此SSIT相對(duì)于RSIT具有更優(yōu)越的診斷性能。除此之外，通過SSIT只有3例PA患者無法確定診斷，相對(duì)于RSIT具有更少的不確定結(jié)果，因此SSIT較RSIT具有更高的診斷穩(wěn)定性。在國外研究的基礎(chǔ)上，我國研究者也通過1項(xiàng)納入93例PA和20例原發(fā)性高血壓患者的研究，對(duì)SSIT在我國人群中診斷PA的價(jià)值進(jìn)行了探討[13]。該研究發(fā)現(xiàn)SSIT診斷PA的AUC明顯大于RSIT(0.945 vs 0.828，P<0.05)，進(jìn)一步驗(yàn)證了SSIT也適用于中國人群。

六、鹽水負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)PA分型及預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

1.SIT對(duì)PA分型的預(yù)測價(jià)值：準(zhǔn)確評(píng)估和定位醛固酮瘤(aldosterone-prod-ucing adenoma，APA)對(duì)PA的治療至關(guān)重要，因?yàn)锳PA相對(duì)于其他類型的PA對(duì)血管損傷更為嚴(yán)重，出血性腦血管意外的發(fā)生率更高，但可通過外科手術(shù)治愈[14]。近期研究表明，通過手術(shù)治療不僅可使PA患者心腦血管疾病的發(fā)生率下降，還可有效改善PA患者的生活質(zhì)量，因此準(zhǔn)確判斷PA分型尤其發(fā)現(xiàn)可通過手術(shù)治療的APA至關(guān)重要[15]。雖然AVS是PA分型的金標(biāo)準(zhǔn)，但具有侵襲性，可導(dǎo)致腎上腺出血、術(shù)后血栓等并發(fā)癥，而且在不同中心其解釋標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，它還具有不易開展、花費(fèi)高等缺點(diǎn)，因此很多研究者致力于通過可靠的臨床指標(biāo)篩選出真正需要行AVS的PA患者。Stowasser等[10]的研究已經(jīng)證實(shí)了SSIT對(duì)PA分型具有較好的預(yù)測價(jià)值。在最近1項(xiàng)研究中，進(jìn)一步比較了SSIT與促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)對(duì)PA亞型預(yù)測的準(zhǔn)確性[16]。促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)已被驗(yàn)證在東亞PA可疑患者中預(yù)測單側(cè)亞型是有效的[17]。依據(jù)該研究結(jié)果，SSIT預(yù)測單側(cè)PA的AUC顯著高于促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)(0.907 vs 0.755,P=0.02)，提示SSIT在預(yù)測PA分型方面具有一定優(yōu)勢，其臨床應(yīng)用前景還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證和拓展。

2.SIT對(duì)PA患者腎上腺切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價(jià)值：鹽水負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)PA患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價(jià)值也在近年來的研究中被相繼發(fā)現(xiàn)。2015年Weigel等[18]研究證明SIT后更高的醛固酮水平與PA患者更高的腎上腺切除術(shù)后緩解率相關(guān)，但該研究中APA的患者數(shù)較少。此后，在1項(xiàng)以PA患者為對(duì)象的研究中，擴(kuò)大了APA樣本例數(shù)，研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了SIT對(duì)PA患者腎上腺切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，提示若PA患者具有更高的體重指數(shù)、收縮壓值及SIT后醛固酮值則在腎上腺切除術(shù)后可獲得更好的血壓控制[19]。Wu等[20]進(jìn)一步比較了SSIT與CCT對(duì)PA患者腎上腺切除術(shù)后緩解率的預(yù)測價(jià)值，發(fā)現(xiàn)前者具有更好的預(yù)測性，并認(rèn)為SSIT后醛固酮水平高于25ng/dl的患者在行腎上腺切除術(shù)后具有更好的臨床結(jié)局，這有助于臨床醫(yī)生術(shù)前為APA患者進(jìn)行腎上腺切除術(shù)的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。雖然上述研究報(bào)道了SIT對(duì)PA術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，但仍需在大樣本人群中驗(yàn)證這一假設(shè)，以建立有效的預(yù)測模型。

七、展 望

PA是一種常見的內(nèi)分泌性高血壓，影響人體多個(gè)系統(tǒng)并對(duì)靶器官造成不可逆性損害，因此盡早明確診斷并進(jìn)行特異性治療尤為關(guān)鍵。通過對(duì)近年來PA確診試驗(yàn)之一的SIT相關(guān)研究的回顧，總體而言，在診斷PA方面與卡托普利試驗(yàn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但需要注意的是，這種比較是基于臥位鹽水負(fù)荷試驗(yàn)進(jìn)行的，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，SSIT比RSIT具有更高的診斷價(jià)值，因此SSIT是否優(yōu)于卡托普利試驗(yàn)仍需要進(jìn)一步比較驗(yàn)證。此外，SIT不僅可作為PA的確診試驗(yàn)，還對(duì)PA患者的分型及預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值，具有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。