血液電解質異常與心力衰竭

劉佳榛 孫育民 王駿

血液電解質異常在急性失代償性或慢性心力衰竭(心衰)的患者中較常見，盡管目前臨床上針對其診斷和治療都有比較成熟的方法，但心衰患者仍有較高的再住院率和死亡率，其中部分原因與血液電解質異常以及管理不佳有關。精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑、高滲鹽溶液及新型鉀離子拮抗劑等治療方法及藥物可使合并血液電解質異常的心衰患者獲益。

1 鈉離子

1.1 急性充血性心衰與稀釋性低鈉血癥

低鈉血癥是急性失代償性心衰患者中最常見的血電解質異常之一，且往往是稀釋性低鈉血癥。低鈉血癥在既往研究中被認為與心衰患者的不良預后相關[1-2]。Madan等[3]在隨訪慢性心衰合并低鈉血癥(血鈉<135 mmol/L)的患者中發(fā)現(xiàn)，以血鈉較基線水平升高≥2 mmol/L為標準的鈉升高與長期預后改善呈正相關。一項回顧性隊列研究分析了紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級和低鈉血癥之間的相互作用，表明低鈉血癥與NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級患者的低生存率相關(P=0.000 9)[4]。

心衰晚期患者體液容量超負荷的機制包括低心排量導致的無效腎灌注，AVP持續(xù)釋放，導致體液潴留、心肌重構、低鈉血癥等一系列血流動力學改變。Su等[5]關于射血分數保留型心衰(HFpEF)合并低鈉血癥與預后相關性研究的結果也表明低鈉血癥是HFpEF患者全因死亡率(HR=1.54，P=0.034)、心衰再住院率(HR=1.28，P=0.013)以及卒中(HR=1.78，P=0.016)的獨立預測因子。

1.2 心衰患者合并低鈉血癥的治療策略

1.2.1 AVP拮抗劑 目前限制補液量和使用袢利尿劑是一線治療手段，但AVP受體拮抗劑(如托伐普坦)或高滲鹽水聯(lián)合袢利尿劑也在臨床中獲得了應用。一項在接受了標準抗心衰治療(利尿劑)的患者中加用托伐普坦與安慰劑的隨機對照試驗(EVEREST試驗)結果顯示，該策略未給心衰患者預后帶來有效獲益[6]。Hauptman等[7]的研究表明，對于合并低鈉血癥(血清鈉<130 mmol/L)的失代償性心衰患者，托伐普坦策略可降低出院后心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。然而，AVP受體拮抗劑可導致口干多飲，抵消了其部分療效。根據心衰患者體內AVP水平較健康人群普遍升高這一病理生理特點，一項隨機對照試驗的結果表明，托伐普坦聯(lián)合呋塞米治療利尿效果更好，因而托伐普坦可用于袢利尿劑的聯(lián)合輔助治療或慢性穩(wěn)定性心衰患者的長期治療[8]。Udelson等[9]研究表明，托伐普坦單藥替代呋塞米，或兩藥聯(lián)合策略可治療充血性慢性心衰；單獨使用托伐普坦的患者24 h尿液增加量大于單用呋塞米[(2 646±1 503)mL對(894±853)mL，P<0.001]，與兩藥聯(lián)合組療效相當；在托伐普坦治療組中也觀察到血清鈉含量較呋塞米組在135～145 mmol/L的范圍內增加(P<0.01)。Jujo等[10]的一項托伐普坦與呋塞米的隨機對照試驗也得出類似結論。

托伐普坦與基于呋塞米的利尿方案在心衰合并低鈉血癥住院的患者中的應用(AQUA-AHF試驗)表明，單藥口服托伐普坦30 mg/d與呋塞米靜注120 mg/d對急性失代償性心衰合并低鈉血癥患者的利尿作用相當，在改善N末端腦鈉肽前體、總尿量、凈體液平衡等方面也無明顯差異。托伐普坦治療后，合并低鈉血癥的患者血清鈉水平較呋塞米治療后升高[11]。盡管該研究并沒顯示出托伐普坦在利尿方面的優(yōu)效性，但既往有研究表明，心衰住院患者在存在利尿劑抵抗的情況下，大劑量袢利尿劑(>300 mg/d)的使用將導致患者的不良預后，可導致6個月內死亡率增加[12]，進一步增加劑量無法有效降低體質量下降，提示托伐普坦可作為臨床優(yōu)選。但該研究樣本量有限，仍需進一步臨床觀察。Oka等[13]也觀察到了長期低劑量(中位平均劑量7.5 mg/d)托伐普坦對心衰合并低鈉血癥患者的腎臟保護作用，這可能與托伐普坦組袢利尿劑使用率低相關，且在低鈉組(≤135 mmol/L)的患者中腎臟獲益更明顯(P均<0.01)。

1.2.2 高滲鹽水聯(lián)合袢利尿劑 高滲鹽水聯(lián)合袢利尿劑療法目前仍然存在爭議。Covic等[14]對高滲鹽水治療失代償性心衰的效果進行了系統(tǒng)評價，結果表明高滲鹽水聯(lián)合袢利尿劑治療比單獨使用袢利尿劑更能降低血清肌酐，改善利尿效率，增加尿鈉水平，減輕體質量，以及減少住院時間、再住院率和死亡率(P均<0.05)，但腦鈉肽水平變化不明顯(P=0.50)。Griffifin等[15]在40例利尿劑抵抗的急性失代償性心衰合并低鈉血癥的患者中應用高滲鹽水聯(lián)合袢利尿劑治療，高滲鹽水給藥后血清鈉、氯化物和肌酐水平均有所改善，同時總尿量增加，體質量減輕，干預后無明顯血清鈉超標。

Ando等[16]通過分析尿液成分，預測靜脈應用高滲鹽溶液聯(lián)合呋塞米治療可能使心衰患者尿量增加(以開始治療后尿量≥2 000 mL/24 h為標準)，基線尿素氮/肌酐比值(UUN/UCre)與尿量增加獨立相關，并且能有效預測治療后的利尿效率。UUN/UCre≥6.16g/dL的患者在180 d內心衰再住院率和死亡率較小于臨界值的患者高出35.7%(P<0.05)。Tuttolomondo等[17]發(fā)現(xiàn)，在急性失代償性心衰患者中使用呋塞米聯(lián)合小劑量高滲鹽溶液，患者的白細胞介素-6(IL-6)、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)、及超敏肌鈣蛋白T等血清標志物較單獨使用呋塞米的患者顯著降低(P均<0.001)。

2 鉀離子

2.1 低鉀或高鉀血癥與心衰患者預后的相關性

Collins等[18]研究表明，慢性心衰患者的血清鉀離子含量一般為4.0～5.0 mmol/L，相較于輕度低血鉀癥(3.5～3.9 mmol/L)能夠減少心血管不良預后事件，兩組分別導致47%和38%的死亡率(HR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.027)[19]。2020年發(fā)表的中國心衰患者離子管理共識建議血鉀含量在3.5～4.0 mmol/L時應補鉀[20]。Ferreira等[21]分析了先前的研究數據后指出，血清鉀水平在3.5～4.0 mmol/L時，與心衰的不良結局之間可能不存在因果關系，其他未測量的混雜因素，如N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白、心衰住院史、嚴重的心臟瓣膜病和多支病變的冠狀動脈疾病與不良結局的相關性更高，但血清鉀<3.5 mmol/L與心衰不良預后相關。該結論與Valentova等[22]的研究結論相似，持續(xù)性正常血鉀水平(4.0～5.0 mmol/L)和持續(xù)性低鉀血癥(<4.0 mmol/L)的30 d內全因死亡率分別為5%和4%，但出院時血鉀<4.0 mmol/L或<3.5 mmol/L的患者，30 d內死亡的HR分別為0.90和1.69(P均>0.05)。

當慢性心衰導致長期腎臟低灌注時，腎排鉀減少，聯(lián)合應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(RAASi)以及慢性腎臟病等合并癥可導致心衰患者發(fā)生高鉀血癥[23]。由于高鉀導致心律失常的風險閾值因人而異，因此僅與短期不良預后相關[24]。

2.2 新型鉀結合劑與高鉀血癥

慢性心衰患者多長期應用RAASi類藥物，存在高鉀血癥的風險。在PARADIGM-HF研究中，血鉀>5.4 mmol/L的患者禁止服用RAASi類藥物[25]。中國心律失?；颊唠x子管理專家共識中建議服用RAASi或醛固酮受體拮抗劑(MRAs)的患者在開始用藥后應定期檢測血鉀水平，以及時糾正高鉀血癥。但目前應用的降鉀藥物療效不穩(wěn)定，易發(fā)生胃腸道反應等問題[20]。

Anker等[26]對存在高鉀血癥(血清鉀≥5.1 mmol/L)的心衰患者進行的鉀結合劑環(huán)硅酸鋯鈉試驗表明，不論受試者是否服用RAASi藥物，該治療都能將血鉀維持在較低水平(4.4～4.7 mmol/L)。OPAL-HK試驗納入心衰合并高鉀血癥患者，應用一種新型鉀結合劑patiromer 4周后血清鉀較基線水平降低(1.06±0.05) mmol/L(P<0.001)，76%的患者達到目標血鉀范圍(3.8～5.1 mmol/L)。在隨后的8周停藥階段，心衰組及55%的對照組患者均繼續(xù)接受RAASi治療，血鉀復升的組間差異為0.64 mmol/L(P<0.001)[27]。Jimenez-Marrero等[28]報道了1例患者在應用RAASi治療慢性心衰后復發(fā)高鉀血癥，在服用patiromer后，血鉀水平維持正常，患者可重新開始服用包括沙庫巴曲纈沙坦鈉在內的RAASi類藥物。目前HARMONIZE試驗和ENERGIZE試驗也在關注高鉀血癥患者人群的急癥降鉀治療[29-30]。

3 鎂離子

3.1 鎂離子異常與心衰患病率及死亡率的相關性

Angkananard等[31]薈萃分析結果表明，左室收縮功能下降的老年慢性心衰患發(fā)生低鎂血癥與心血管疾病死亡率及全因死亡率無相關性。但多項研究結果表明低血清鎂水平(<0.8 mmol/L)與慢性心衰患者心血管不良事件的發(fā)生率呈正相關(HR=2.37，P=0 .007)[32]，且在對無心衰病史患者的15年隨訪中發(fā)現(xiàn)，血清鎂水平升高與心衰發(fā)生呈負相關[33]。鎂缺乏患者補充鎂可能通過抑制氧化應激和炎性反應對慢性心衰患者起保護作用，而在急性充血性心衰患者中應用靜脈鎂劑可通過減少心律失常發(fā)生率，提高患者的生存率[34]。

3.2 SGLT2抑制劑改善鎂平衡

鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT2)抑制劑能夠通過多種機制改善心血管疾病患者預后。Toto等[35]在合并低鎂血癥(<0.74 mmol/L)的2型糖尿病患者中應用SGLT2抑制劑達格列凈，使血清鎂達到推薦范圍的患者數量增加47.8%。Ray等[36]也報道了難治性低鈉血癥的2型糖尿病患者在行SGLT2抑制劑治療并停用靜脈鎂劑后，血鎂水平明顯升高，表明SGLT2抑制劑可能通過增加腎小管腔內外電位差，促進鎂的重吸收，糾正2型糖尿病患者的血鎂異常，并改善心血管預后[37]。

慢性心衰患者合并低鎂血癥的患者為7%～38%[31]，可能機制包括使用利尿劑和洋地黃類等藥物，激活繼發(fā)性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導致鎂排出增多，低鎂血癥則促進醛固酮的分泌，形成惡性循環(huán)。因此，SGLT2抑制劑應用于無2型糖尿病的心衰患者能通過改善鎂離子的平衡而改善預后。