冠狀動脈鈣化的臨床研究進展

劉曄弘 張奇

冠狀動脈(冠脈)鈣化是冠脈粥樣硬化的特異性標志。無論患者有無危險因素或癥狀，冠脈鈣化常提示冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的存在，并且與動脈粥樣硬化病變發(fā)展相關(guān)[1-2]。冠脈鈣化程度及其體積、密度等方面的特征均具有預測預后的意義[3]。

鈣化是維持冠脈系統(tǒng)穩(wěn)定性的反應性調(diào)節(jié)機制，可以防止粥樣硬化斑塊破裂。但在鈣化初期和鈣化斑形成過程中，由于鈣化與非鈣化界面生物力學的改變，鈣化會增加粥樣硬化斑破裂的風險。因此，冠脈鈣化與斑塊穩(wěn)定性之間存在復雜的關(guān)聯(lián)，冠脈鈣化可能在調(diào)節(jié)粥樣硬化的自然病程中發(fā)揮作用[4]。

1 冠脈鈣化的發(fā)生機制

冠脈粥樣硬化斑塊的鈣化是一種與新骨形成極為相似的受調(diào)控的主動性代謝過程。在這一過程中有多種功能復雜的糖蛋白、mRNA、谷氨酸羥基酶等參與[5]。目前有4種機制假說：(1)動脈粥樣硬化中的炎性細胞死亡，釋放細胞凋亡小體和壞死碎片，形成磷酸鈣晶體；(2)循環(huán)成核復合物或基質(zhì)囊泡局部釋放，形成鈣絡合物結(jié)晶；(3)礦化作用抑制劑局部表達減少；(4)血管平滑肌細胞分化誘導骨形成[6-9]。

鈣化開始于局部膠原纖維減少的炎性反應區(qū)域。在頸動脈內(nèi)膜標本中，基質(zhì)囊泡在斑塊的無細胞區(qū)和彈性纖維沿線尤為豐富。巨噬細胞死亡時釋放的基質(zhì)囊泡、細胞凋亡小體以及增殖型平滑肌細胞都有助于內(nèi)膜的早期鈣化。囊泡成核處存在磷酸鈣的沉積，形成無定形磷酸鈣，然后形成更多的晶體結(jié)構(gòu)如羥基磷灰石，進一步促進鈣化。完整的巨噬細胞和血管平滑肌細胞含有鈣化抑制劑，可減少鈣化，促進凋亡顆?？焖偻淌苫|(zhì)Gla蛋白和胎球蛋白A[10-12]。在缺乏抑制劑的情況下，鈣過量則會導致微鈣化的形成。活化的血管平滑肌細胞促進纖維化，以穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。如果促進成骨的條件持續(xù)存在，血管平滑肌細胞就會繼續(xù)向軟骨細胞和成骨細胞樣表型分化，加重斑塊鈣化和血管狹窄。

2 冠脈鈣化與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

2.1 點狀鈣化增加斑塊不穩(wěn)定性

點狀鈣化或微鈣化可能與斑塊破裂有關(guān)。普通計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)空間分辨率相對有限，目前更傾向使用血管內(nèi)超聲 (IVUS) 和光學相干斷層掃描(OCT)觀察冠脈點狀鈣化。超聲不能穿透鈣化病變，容易產(chǎn)生回聲后伴聲影，可能會導致過度評估鈣化病變，因此，OCT較IVUS更具優(yōu)勢。點狀鈣化被定義為在IVUS或OCT的每幀圖像上鈣化長度<4 mm及最大弧<90°。對尸檢樣本進行三維模型掃描發(fā)現(xiàn)，微鈣化與局部組織應力和斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)；周向應力的峰值從無微鈣化的210 kPa增加到出現(xiàn)微鈣化的396 kPa，300 kPa是斑塊破裂的最低起始值[13-14]。聚集的或不規(guī)則的微鈣化比球形微鈣化的應力更大，而微鈣化的形狀由膠原和細胞外囊泡的位置關(guān)系決定[15]。此外，微鈣化的方向和血流方向上鄰近的微鈣化決定了斑塊受到的應力，并且微鈣化的存在可以增加血管收縮時斑塊的局部應力[16]。血管內(nèi)超聲研究表明，在急性冠脈綜合征(ACS)的患者中，冠脈血管內(nèi)斑塊的不穩(wěn)定可能與微鈣化有關(guān)[17]。Ehara等[18]在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)前對罪犯病變血管行IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)病變中發(fā)現(xiàn)的鈣化模式往往是斑點狀，并且點狀鈣化發(fā)生較頻繁，更接近斑塊—管腔界面。通過計算機斷層掃描血管造影術(shù)檢查(CTA)發(fā)現(xiàn)，點狀鈣化在ACS 或在短期內(nèi)可能發(fā)展為ACS的患者中較為常見，此時斑塊表現(xiàn)為正向重構(gòu)和低衰減[18]。

2.2 鈣化可穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊

斑塊中鈣化的存在某種程度上可以起到穩(wěn)定斑塊的作用[4]。Mori等[19]觀察到最顯著的鈣化出現(xiàn)在纖維鈣化斑塊中，接著依次是愈合的破裂斑塊、破裂斑塊、薄纖維帽斑塊，而在侵蝕性斑塊中觀察到鈣化程度最弱。分析不同類型斑塊的狹窄百分比、平均鈣化面積和壞死核心區(qū)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著破裂斑塊愈合后管腔狹窄程度的增加，纖維鈣化斑塊的鈣化程度愈重，而愈合的破裂斑塊、破裂斑塊等其他類型的斑塊在管腔變窄的情況下，鈣化程度僅略微增加。此外，在纖維粥樣斑塊、薄帽纖維動脈粥樣硬化斑塊 (TCFA) 和破裂斑塊中，隨著管腔狹窄增加，壞死核心區(qū)面積增大。這些結(jié)果表明，與不穩(wěn)定斑塊相比，穩(wěn)定斑塊的鈣化負荷最大，并且與壞死核心區(qū)面積呈負相關(guān)[20-21]。

Mintz等[22]研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣斑塊中的點狀鈣化與ACS有關(guān)，大面積鈣化與穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)。Mizukoshi等[23]將穩(wěn)定型心絞痛患者與急性心肌梗死患者進行比較，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛患者嚴重鈣化的斑塊數(shù)量更多，面積明顯更大。此外，急性心肌梗死患者的非鈣化斑塊數(shù)量和面積顯著增加。在一項納入1 102例通過冠脈CTA診斷為非阻塞性冠心病的研究中，Ahmadi等[24]發(fā)現(xiàn)鈣化斑塊的患者全因死亡風險最低，其次是混合斑塊，非鈣化斑塊的風險最高，其中冠脈未鈣化斑塊的患者死亡風險比廣泛鈣化的患者高出近3倍。Hou等[25]根據(jù)冠脈CTA上可見最狹窄的斑塊外觀，將患者分為鈣化斑塊、非鈣化斑塊和混合斑塊3組。經(jīng)3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，鈣化斑塊組的主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生風險顯著低于非鈣化斑塊和混合斑塊組。這些研究結(jié)果提示，冠脈斑塊中較高的鈣沉積可能起到了穩(wěn)定斑塊作用，降低了斑塊破裂的風險[26-27]。

3 冠脈鈣化對心血管死亡和致病的預測作用

3.1 鈣化與心血管事件風險相關(guān)

冠脈鈣化病變進展與ACS、心源性猝死等心血管事件相關(guān)。在一些利用冠脈造影及IVUS的研究中，冠脈鈣化量化評分與動脈粥樣硬化斑塊負荷高度相關(guān)，可預測無癥狀患者的死亡率和發(fā)生心肌梗死的風險[3]。將冠脈鈣化分數(shù)添加到Framingham風險評分 (FRS) 和其他風險評分中，可以提高風險預測的準確性。

已有多項基于人群的隊列研究表明，冠脈鈣化或鈣化積分是急性心血管病事件的預測因素；針對具有風險的患者，納入鈣化積分后的風險評估能更好地預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)和心血管事件。多種族動脈粥樣硬化研究(MESA)是一項前瞻性的多中心隊列研究，從2000年開始，共對6 814例45～84歲的無臨床心血管疾病證據(jù)的人群進行研究。結(jié)果提示，在傳統(tǒng)危險因素 (年齡、吸煙、收縮壓、降壓藥使用、膽固醇、種族) 的基礎(chǔ)上，加入冠脈鈣化特征可以更精準地預測冠脈事件(改善25%，HR=1.70，95%CI: 0.16～0.34，P< 0.01)[28]。蘇格蘭心臟CT掃描試驗(SCOT-HEART)發(fā)現(xiàn)，與正常冠脈患者相比，斑塊負荷重的冠脈阻塞性病變患者發(fā)生心血管事件率最高，其中冠心病死亡或非致命性心肌梗死的風險增加了10倍(HR=11.50; 95%CI: 3.39～39.04;P<0.01)[29]。此外，納入了18～30歲健康受試者的CARDIA研究首次檢測了年輕人群的冠脈鈣化數(shù)據(jù)，在平均12.5年的隨訪期內(nèi)，冠脈鈣化指標比傳統(tǒng)危險因素更強烈預測年輕受試者的心血管事件風險 (95% CI：2.8～8.7，P<0.01)[30]。對于無癥狀人群，評估冠脈鈣化是一種具有高性價比的風險評估方法，尤其是在將他汀類藥物和阿司匹林等藥物作為一級預防干預措施時尤為明顯[3,31]。

3.2 鈣化密度與心血管事件呈負相關(guān)

研究表明冠脈鈣化密度增高可以作為冠脈斑塊穩(wěn)定的標志物。在動脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，較高的冠脈鈣化密度可能僅反映較低的動脈粥樣硬化脂質(zhì)含量，或不存在高風險的壞死核心，也可能反映了先前的亞臨床冠脈斑塊破裂，隨后血管壁愈合并伴有鈣化。因此，高密度斑塊可能反映該病變處炎性反應過程的靜止狀態(tài)[32-33]。

常用的冠脈鈣化評分為Agatston評分，其分值主要取決于冠脈鈣化的面積和密度，將Agatston分值除以冠脈鈣化面積，便得出冠脈鈣化密度評分[3]。將冠脈鈣化密度評分與標準冠脈鈣化掃描發(fā)現(xiàn)的其他參數(shù) (冠脈鈣化面積、體積和Agatston評分) 進行比較，冠脈鈣化面積、鈣化體積和Agatston評分三者之間均高度相關(guān)(各自的相關(guān)系數(shù)r均為0.99)，但密度評分僅與Agatston分值(r=0.62)、鈣化體積(r=0.56)、面積(r=0.54)呈中度相關(guān)。在對主要心血管疾病危險因素進行調(diào)整之后，冠脈鈣化面積、體積和Agatston評分均顯示與冠心病和心血管疾病風險存在獨立的正相關(guān)關(guān)系。但在冠脈鈣化體積相同時，冠脈鈣化密度與冠心病和心血管疾病風險存在獨立的負相關(guān)關(guān)系[1]。由于高密度的鈣化灶可能具有心血管疾病保護作用，僅用標準的Agatston評分可能并不適用于心血管疾病風險的預測。應在冠脈鈣化評分系統(tǒng)中分別考慮冠脈鈣化體積分數(shù) (正相關(guān)) 和冠脈鈣化密度分數(shù) (負相關(guān)) 的作用，區(qū)別看待冠脈鈣化體積和密度對于心血管疾病風險的預測作用。

MESA研究發(fā)現(xiàn)，在包括冠脈鈣化體積和冠脈鈣化密度評分的同一多變量模型中，冠脈鈣化體積評分與冠心病之間存在顯著的獨立正相關(guān)，而冠脈鈣化密度評分與之呈負相關(guān)[28]。受試者工作特征曲線分析顯示，如果針對冠心病和心血管疾病的預測模型中包含冠脈鈣化密度，風險預測的準確性將得到顯著改善。這些結(jié)果提示冠脈鈣化的量和密度具有不同的預后影響，致密的冠脈鈣化與冠心病患者未來事件風險降低相關(guān)[1]。

4 小結(jié)

冠脈病變中大量的鈣化反映動脈粥樣硬化的高負荷，預示患者預后差。鈣化密度有助于穩(wěn)定斑塊，與不良事件發(fā)生率呈負相關(guān)；而點狀鈣化與微鈣化可增加易損斑塊的不穩(wěn)定性及破裂風險。因此，了解斑塊內(nèi)鈣的分布和鈣化斑塊的比例，有助于進一步提高對冠心病患者不良事件發(fā)生風險的預測效力，改善對人群心血管疾病的風險分層，尋求更佳的干預方案。