慢性胰腺炎疼痛的藥物治療進展

楊振, 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院規(guī)培輪轉(zhuǎn)基地 上海市 200433

王騰,胡良皞,海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市 200433

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是以臨床上以腹痛為特征,形態(tài)上以胰腺鈣化、腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)纖維化為特征,功能上以外分泌功能不全和內(nèi)分泌功能不全為特征的慢性炎癥性疾病.CP臨床表現(xiàn)多樣,其中疼痛是CP患者住院治療最常見的原因[1].

1999年Ammann等[2]首次提出CP疼痛的AB分型:A型是短期(一般不足10 d)的間歇性復(fù)發(fā)性疼痛,B型是持續(xù)性或頻繁發(fā)作的疼痛,每次發(fā)作持續(xù)時間大于2 mo.為更好指導(dǎo)患者臨床治療,上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科根據(jù)病程中是否有急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)發(fā)作將其分為4型:(1)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎:AP反復(fù)發(fā)作(大于2次); (2)反復(fù)疼痛:多次疼痛但血淀粉酶無升高; (3)為(1)+(2); (4)慢性胰源性疼痛:呈持續(xù)性(＞8 h/d或每次發(fā)作持續(xù)2 mo以上)或頻繁發(fā)作性疼痛(＞2 次/wk)[3].本文就非AP發(fā)作的CP疼痛藥物治療進行綜述.

1 慢性胰腺炎疼痛機制

CP疼痛機制復(fù)雜,包括氧化應(yīng)激、炎癥刺激、胰管壓力增高、神經(jīng)源性改變等,且近期研究顯示其與神經(jīng)病變可能更為相關(guān)[4].

炎癥是CP疼痛的重要原因.免疫細胞在胰腺實質(zhì)產(chǎn)生大量細胞因子(如IL-8)及趨化因子,可導(dǎo)致腺泡細胞破壞及局部缺血,從而刺激胰腺感覺神經(jīng)導(dǎo)致疼痛信號傳入[5].CP疼痛也與胰腺中肥大細胞數(shù)量增加有關(guān).肥大細胞產(chǎn)生類胰蛋白酶,可激活胰腺感覺神經(jīng)元上蛋白酶活化受體2,從而增強疼痛信號的傳遞[6].

CP動物模型及組織病理提示神經(jīng)源性改變主要有以下方面:(1)神經(jīng)重塑:CP疼痛患者胰腺組織中可見神經(jīng)增生和肥大.而在中樞神經(jīng)系統(tǒng),CP疼痛患者內(nèi)臟疼痛相關(guān)的皮質(zhì)厚度較正常人變薄,灰質(zhì)體積減少,特別是在中央前回和殼核中[7].(2)神經(jīng)源性炎癥:相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4]促炎癥細胞因子(胰蛋白酶、緩激肽、H+、Ca2+等)使外周痛覺傳入神經(jīng)興奮閾值降低,從而使局部神經(jīng)異常興奮,導(dǎo)致脊髓背根神經(jīng)元合成大量P物質(zhì)與降鈣素基因相關(guān)肽,到達胰腺炎癥組織周圍,加重炎癥和疼痛.(3)中樞敏化:主要表現(xiàn)為中樞疼痛閾值下降,對傷害性刺激應(yīng)答增強以及感受野擴展,導(dǎo)致正常組織產(chǎn)生疼痛.其可能與脊髓膠質(zhì)細胞過度活化,抑制通路下調(diào)有關(guān)[8].

另有研究發(fā)現(xiàn)[9]CP疼痛與多個抑郁相關(guān)基因(如:ROBO2,CTNND2,SGCZ,CNTN5及BAIAP2)有相關(guān)性.臨床一部分CP疼痛患者使用抗抑郁藥治療有效也能支持該結(jié)論.

2 疼痛藥物治療

CP藥物治療有不同種類,以下分別進行論述.

2.1 常規(guī)鎮(zhèn)痛藥 關(guān)于鎮(zhèn)痛藥用于CP疼痛治療,目前沒有統(tǒng)一的治療策略.我國慢性胰腺炎診治指南指出[10]CP疼痛治療應(yīng)遵循世界衛(wèi)生組織在1986年提出的癌痛藥物三階梯治療原則.第一階梯常用藥物包括對乙酰氨基酚及非甾類抗炎藥.美國胃腸病學(xué)院(The American College of Gastroenterology,ACG)指南推薦第一階梯首選對乙酰氨基酚,因其不良反應(yīng)更小[11].二階梯為弱阿片類藥物,如曲馬多、可待因、丁丙諾啡.加拿大慢性非癌性疼痛(chronic non-cancer pain,CNCP)管理指南推薦曲馬多、可待因可作為輕中度CNCP一線治療,推薦的起始劑量為100-150 mg/d,最大劑量不超過400 mg/d[12].三階梯為強阿片類藥物,如哌替啶、羥考酮、嗎啡.有文獻表明,哌替啶對于治療CNCP無益,因其生物利用度差且可誘發(fā)癲癇[13].

美國介入疼痛醫(yī)師協(xié)會指出羥考酮短期治療CNCP有一定療效,但長期應(yīng)用效果尚不明確[14].近期一項橫斷面研究顯示,長期使用阿片類藥物的CNCP患者中,CP患者占21%,位列第一,且每日使用平均劑量為189.2 mg嗎啡等效劑量(morphine equivalent dose,MED)[15].美國疾病預(yù)防控制中心(The Center for Disease Control and Prevention,CDC)建議對于慢性疼痛病人,應(yīng)盡量避免阿片類藥物用量大于90 mg MED/d[16].有報道提出,CP患者阿片類藥物濫用比例達3.8%,故需進一步規(guī)范該類藥物在CP疼痛治療中的應(yīng)用[17].

2.2 輔助鎮(zhèn)痛藥 近幾年關(guān)于輔助鎮(zhèn)痛藥(如普瑞巴林、加巴噴丁、氯胺酮等)的研究很多,合理使用輔助類鎮(zhèn)痛藥可有效減少阿片類藥物用量[18].

普瑞巴林作為抗驚厥藥,主要作用于突觸前神經(jīng)元,抑制遞質(zhì)釋放.在荷蘭和丹麥共同開展的一項隨機對照試驗證實了普瑞巴林用于治療CP疼痛的有效性[19].該試驗共入組64例CP患者,34名試驗組患者接受了普瑞巴林75 mg 2/d,3 d增加到150 mg 2/d,1 wk進一步提高到300 mg 2/d,繼續(xù)服藥2 wk后逐漸停藥.對照組接受相同劑量的安慰劑.所有CP患者在藥物治療前后分別接受了定量感覺測試.結(jié)果表明,普瑞巴林對中樞敏化有抑制作用,因而對于CP疼痛能起到治療作用.丹麥的另一項臨床隨機對照研究結(jié)論顯示普瑞巴林治療CP疼痛緩解率達70%,而最顯著的副作用為頭暈,發(fā)生率為38%[20].

另有研究指出普瑞巴林聯(lián)合抗氧化劑可有效緩解CP疼痛,降低CP患者病程中的住院概率[21].該研究入組了90名CP患者,均分為2組.試驗組接受普瑞巴林150 mg 2/d(第1周75 mg 2/d)及抗氧化劑(2 g蛋氨酸,600 μg有機硒,9000 IUβ-胡蘿卜素,0.54 g抗壞血酸和270 IU生育酚)治療,劑量均分為3/d,治療8 wk.對照組接受同等劑量安慰劑(成分為淀粉和乳糖)治療.在2 mo時間內(nèi),試驗組患者疼痛強度(VAS評分)明顯降低(1.3±0.9vs2±08),非阿片類鎮(zhèn)痛藥用藥天數(shù)優(yōu)于對照組(54.4±2.9vs55.7±1.5),且平均住院次數(shù)降低(0.2±0.5vs0.6±0.7),因而得出該結(jié)論.

2.3 胰酶 關(guān)于胰酶用于治療CP疼痛的有效性一直存在爭議.目前被普遍接受的機制是胰蛋白酶在十二指腸內(nèi)負反饋抑制膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)分泌,減少胰酶的分泌,從而降低胰管內(nèi)壓.有學(xué)者指出胰酶種類很關(guān)鍵,要在十二指腸內(nèi)負反饋抑制胰酶分泌需使用非腸衣型制劑[22].

美國、日本、歐洲等多個胰腺病學(xué)會聯(lián)合制定的CP疼痛管理共識指出,大劑量的胰酶可作為緩解CP患者疼痛的初始治療,并且推薦與低劑量抗氧化劑聯(lián)合應(yīng)用.關(guān)于胰酶的用法與用量問題,共識建議采用單片胰酶含量不低于25000USP單位的制劑,每次4-8片,每日4次[23].

一項Meta分析入組了5項隨機對照研究,4項應(yīng)用腸衣型胰酶的研究并未發(fā)現(xiàn)胰酶治療能緩解CP疼痛,僅上文提到的應(yīng)用非腸衣型胰酶的研究結(jié)果為陽性.通過Meta分析發(fā)現(xiàn)胰酶和安慰劑對緩解CP疼痛評分無統(tǒng)計學(xué)差異[24].目前,ACG及聯(lián)合歐洲胃腸病學(xué)(United European Gastroenterology,UEG)指南均不推薦胰酶用于治療CP疼痛[11,25].所以其臨床應(yīng)用有待進一步研究證實.

2.4 抗氧化劑 CP患者體內(nèi)抗氧化因子(如維生素E)水平較正常人下降,這是抗氧化劑治療CP的理論基礎(chǔ).英國曼徹斯特一項對30名CP患者的臨床隊列研究10年隨訪結(jié)果顯示抗氧化治療對緩解CP疼痛無明顯作用[26].另一項印度開展的隨機對照試驗則證實了抗氧化劑治療CP疼痛的有效性[27].該試驗中71名CP患者接受抗氧化劑治療(600 g有機硒,0.54 g抗壞血酸,9000 IUβ-胡蘿卜素,270 IUα-生育酚及2 g蛋氨酸),56名對照組患者接受安慰劑治療,結(jié)果顯示試驗組每mo疼痛減少天數(shù)(7.4±6.8vs3.2±4,P＜0.01)及疼痛完全緩解率(32%vs13%,P＜0.01)均優(yōu)于對照組.

有兩項Meta分析均各納入了8個臨床研究,結(jié)果均顯示抗氧化劑一定程度上能緩解CP患者疼痛,但效果有限[28,29].另一項Meta分析發(fā)現(xiàn)單獨使用抗氧化劑對于緩解CP疼痛無益[30].不同指南關(guān)于抗氧化劑治療CP疼痛是否有效也存在爭議.ACG推薦對于CP疼痛患者使用抗氧化劑治療,但無法提供最佳劑型及劑量[11].UEG指南則不推薦抗氧化劑治療[25].所以要明確抗氧化劑在CP疼痛治療中的地位,仍有賴于后繼大量臨床試驗及基礎(chǔ)研究.

2.5 非特異性藥物 絲氨酸蛋白酶抑制劑NI-03(甲磺酸卡莫司他)治療CP疼痛的作用機制目前尚無定論,但已在日本臨床經(jīng)驗性使用.有研究表明其通過抑制單核細胞和胰腺星狀細胞的活性來減輕胰腺纖維化程度,從而緩解CP疼痛[31].有前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)接受NI-03和未接受該藥治療的CP患者糖尿病發(fā)病率分別為24.3%vs32.7%,從而推斷NI-03能降低CP患者中糖尿病的發(fā)生率[32].另外,Yamawaki等[33]入組了17例早期CP患者,發(fā)現(xiàn)卡莫司他(300 mg/d)、胰酶(1200 mg/d)及雷貝拉唑(10 mg/d)三聯(lián)療法對緩解早期CP疼痛有效(P＜0.01).此藥物目前正在美國進行Ⅱ期臨床試驗[34].

生長抑素類似物和CCK拮抗劑均可減少胰液分泌,但因缺乏大規(guī)模臨床試驗證據(jù),并未廣泛應(yīng)用于CP疼痛治療.早期開展的一項隨機對照試驗中,入組了10名CP患者,使用生長抑素類似物奧曲肽(100 μg 3/d),結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期奧曲肽使用對緩解CP疼痛無效[35].佛羅里達大學(xué)一項早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽對于其他藥物治療都無效的CP患者疼痛能起到一定緩解作用,且推薦劑量為200 μg 3/d[36].日本2002年的一項多中心臨床研究入組了207名CP患者,隨機被分為四組,分別接受CCK拮抗劑氯谷胺300、600、1200 mg/d及安慰劑治療四周,結(jié)果提示疼痛緩解率300 mg組為36%,600 mg組為59%,1200 mg組為52%,對照組為36%(P＜0.05),該研究提示氯谷胺能緩解CP疼痛,且推薦劑量為600 mg/d[37].近期一項小鼠實驗證實CCK拮抗劑丙谷胺能降低CP模型小鼠胰腺炎癥及纖維化基因表達,為臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)[38].

除此之外,一氧化氮合成酶抑制劑已在CP小鼠模型中被證實有效緩解疼痛,待下一步臨床試驗數(shù)據(jù)完善,有望為CP疼痛患者藥物治療帶來新希望[39].

2.6 中醫(yī)中藥 疾病的分期和病性的虛實是用中藥治療CP需明確的首要問題.脾胃虛弱證、肝胃不和證及脾胃虛寒證是以腹痛為表現(xiàn)的主要證型.指南建議[40]中藥聯(lián)合西藥治療,以中藥治療為主,逐步過渡至中藥代替西藥治療.脾胃虛弱證推薦參苓白術(shù)散、六君子湯、人參健脾丸或四君子丸等.肝胃不和證可用胡柴疏肝散、柴芍六君丸、逍遙丸或疏肝止痛丸等.脾胃虛寒證可運用黃芪建中湯、附子建中丸或小建中片等.另除口服用藥,也可用六合丹、雙柏散等外敷治療.

3 結(jié)論

綜上,CP疼痛藥物治療與疼痛機制研究緊密相關(guān).常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物在臨床應(yīng)用相對普遍,但因其不良反應(yīng)需注意避免濫用.普瑞巴林等輔助鎮(zhèn)痛藥物給臨床帶來了新的選擇.胰酶、抗氧化劑的有效性目前尚存爭議,抗氧化劑的相關(guān)研究推薦使用復(fù)合劑型.甲磺酸卡莫司他、一氧化氮合成酶抑制劑等有待更多高質(zhì)量研究以用于臨床規(guī)范化治療.但目前已了解的疼痛機制及治療方法尚不能完全緩解患者的癥狀,具有一定局限性,仍需更多高質(zhì)量的臨床研究.筆者認為,在CP疼痛患者的臨床治療中,首先要明確患者是否處于急性發(fā)作期,若是,治療原則同AP.排除急性發(fā)作后,首先推薦大劑量胰酶聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療.若疼痛無明顯改善,再按世界衛(wèi)生組織的癌痛藥物升階梯原則治療.若以上治療無效,可進一步行內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療.同時可充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢與特色.