EZH2在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

冷雪媛,范恒,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科湖北省武漢市 430022

0 引言

多梳家族(polycomb group,PcG)蛋白復(fù)合體成員果蠅Zeste基因增強(qiáng)子人類同源物2(enhancer of Zeste homolog 2,EZH2)是多梳抑制性復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)的核心催化亞基.EZH2具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferases,HMT)活性,能誘導(dǎo)組蛋白H3第27位點(diǎn)賴氨酸(histone H3 on lys27,H3K27)甲基化,從而起到沉默靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的作用,在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著重要生理作用[1].大量研究強(qiáng)調(diào)了這種進(jìn)化保守蛋白作為人類分化的主要調(diào)控因子的作用,它參與了同源基因的抑制、X染色體的失活、細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控、胚胎干細(xì)胞的多能性等多種細(xì)胞水平活動(dòng),同時(shí)也與包括免疫相關(guān)性疾病、惡性腫瘤性病變?cè)趦?nèi)的多種臨床病癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).

1 PcG蛋白復(fù)合體和EZH2的生物學(xué)特性

1.1 PcG蛋白復(fù)合體 PcG蛋白復(fù)合體是人體生長(zhǎng)發(fā)育過程中調(diào)控細(xì)胞分化、增殖及維持穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì).它在物種進(jìn)化中非常保守,在多種生物的胚胎發(fā)育中起關(guān)鍵作用.PcG蛋白和三胸家族(trithorax group,TrxG)蛋白借助分節(jié)基因作用于同源基因或同源異型基因,兩者作用相反,前者抑制靶基因活化,后者促使靶基因活化,從而共同維護(hù)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄穩(wěn)態(tài).PcG蛋白以復(fù)合物的形態(tài)發(fā)揮抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用,由其構(gòu)成的多梳抑制性復(fù)合物具有多樣性,在生物不同發(fā)育階段以不同形式存在[2],包括多梳抑制性復(fù)合物1(polycomb repressive complex 1,PRC1)、PRC2、多梳抑制性復(fù)合物3(polycomb repressive complex 3,PRC3)和多梳抑制性復(fù)合物4(polycomb repressive complex 4,PRC4),在人體內(nèi)主要分為PRC1和PRC2兩大類,目前認(rèn)為PRC3和PRC4是PRC2的異構(gòu)體.其中PRC2是促使PcG蛋白沉默基因的初始復(fù)合物,以基因啟動(dòng)子為靶目標(biāo),催化組蛋白甲基化,致使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)混亂,進(jìn)而沉默基因表達(dá)[1].PRC2由EZH2、胚胎外胚層發(fā)育蛋白 (embryonic ectoderm development,EED)、基因抑制子(suppressor of Zeste 12,Zeste SUZ12)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白46/48(retinoblastoma binding proteins 46/48,RbAp46/48)和人植物同源結(jié)構(gòu)域指蛋白1(plant homeodomain finger protein 1,PHF1)組成,其中前三者為其核心組分[3].EZH2作為有催化活性的亞基,充分參與H3K27甲基化進(jìn)程[4];EED與SUZ12共同維護(hù)PRC2穩(wěn)態(tài); RbAp46/48、PHF1對(duì)PRC2酶的活性和靶基因識(shí)別均有作用[5].表觀基因沉默的建立和維持是細(xì)胞功能的基礎(chǔ),參與遺傳抑制基因活性的基本表觀遺傳系統(tǒng)是PcG蛋白和DNA甲基化系統(tǒng),EZH2在PRC2和PRC3中與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)相互作用,并與體內(nèi)DNMT活性相關(guān)[6].

1.2 EZH2生物學(xué)特性

1.2.1 EZH2的發(fā)現(xiàn)與命名:EZH2又名ENX-1、KMT6,于1996年在酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)中最早被發(fā)現(xiàn)[7],當(dāng)時(shí)研究人員將其命名為ENX-1.Abel等[8]在研究乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)基因位點(diǎn)的附近基因時(shí)發(fā)現(xiàn)EZH2定位于17q2l.隨后Chen等[9]在研究21-三體綜合癥時(shí)認(rèn)為該基因位于染色體21q22.22位點(diǎn).但在2000年Cardoso等[10]的研究表明其位于7q35位點(diǎn),并證明染色體21q22.22位點(diǎn)序列為假基因.Xiao等[11]在2003年的實(shí)驗(yàn)研究也進(jìn)一步證實(shí)了EZH2位于染色體7q35上.

1.2.2 EZH2的分布:Chen等[9]運(yùn)用諾瑟雜交技術(shù)分析EZH2的分布情況,表明它在人體各階段各種組織內(nèi)均存在,但在成年人的心、腎和腦中表達(dá)水平顯著下降.近年各類報(bào)道均指出EZH2的異常過表達(dá)常出現(xiàn)于一些惡性疾病中,如肺癌、大腸癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等.

1.2.3 EZH2的結(jié)構(gòu):EZH2基因組結(jié)構(gòu)內(nèi)有20個(gè)外顯子,長(zhǎng)度為41-323bp; 有19個(gè)內(nèi)含子,長(zhǎng)度為0.15-17.7kb.無(wú)論是內(nèi)含子還是外顯子,均遵從GT-AG規(guī)則.EZH2有異構(gòu)體a和異構(gòu)體b的兩個(gè)剪接體結(jié)構(gòu),前者mRNA鏈長(zhǎng)2695.0bp,后者mRNA鏈長(zhǎng)2563.0bp.EZH2蛋白共由746個(gè)氨基酸殘基組成,內(nèi)部共有4個(gè)保守區(qū)域,即N端的區(qū)域Ⅰ、區(qū)域Ⅱ、半胱氨酸富集區(qū)及C端的SET區(qū)域[1,11].N端的三個(gè)結(jié)構(gòu)域與果蠅Zeste基因具有同源性,而C端的SET結(jié)構(gòu)域進(jìn)化呈高度保守.后者對(duì)EZH2的催化活性具有重大意義,EZH2抑制轉(zhuǎn)錄作用的發(fā)揮有賴于SET結(jié)構(gòu)域的完整性[10,12,13].

2 EZH2與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系

大量研究指出EZH2的表達(dá)水平與多種類型惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性,具體表現(xiàn)在與其他生理組織比較,惡性腫瘤病理組織中EZH2的表達(dá)異?；钴S.EZH2與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、免疫、代謝、耐藥等相關(guān)[14],影響腫瘤的組織學(xué)分化程度、臨床分期、病理大小、轉(zhuǎn)移發(fā)展和疾病轉(zhuǎn)歸等.

2.1 EZH2與食管癌 EZH2與食管癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān),有望成為各類型食管癌的早期診斷及預(yù)后評(píng)估的重要分子指標(biāo)和抗腫瘤治療的潛在作用靶點(diǎn).彭燕等[15]通過解剖食管癌組織標(biāo)本檢測(cè)EZH2蛋白的表達(dá)情況,免疫印跡分析表明食管鱗癌組織中EZH2蛋白的表達(dá)量明顯高于癌旁組織,而癌旁組織中EZH2蛋白表達(dá)水平同樣高于正常黏膜組織; 在發(fā)生浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移的食管鱗癌組織中,EZH2蛋白表達(dá)明顯上調(diào),與未發(fā)生浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移的癌組織相比,差異具有顯著性.另一研究[16]通過細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和克隆形成實(shí)驗(yàn),分析改變EZH2表達(dá)后4種食管癌細(xì)胞增殖能力的變化,結(jié)果顯示降低食管癌細(xì)胞EZH2表達(dá)可顯著抑制細(xì)胞的增殖和克隆形成能力; 而過表達(dá)EZH2能誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的增殖和克隆形成率,這表明EZH2基因能促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖和克隆形成.劉飛等[17]通過轉(zhuǎn)染EZH2過表達(dá)或敲低EZH2來(lái)探討EZH2和組蛋白H3K27對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell cancer,ESCC)細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)EZH2后ESCC細(xì)胞株的穿膜數(shù)目明顯增多,遷移距離也明顯增大; 而敲低EZH2后細(xì)胞珠的穿膜數(shù)目和遷移距離明顯減少,證實(shí)EZH2通過增加靶基因啟動(dòng)子上組蛋白H3K27的三甲基化從而增強(qiáng)ESCC的遷移和侵襲能力.EZH2與食管癌的研究目前多處于表型檢測(cè)方面,而對(duì)其促癌的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制的研究較少,下一步可深入機(jī)制探討.

2.2 EZH2與胃癌 胃癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多階段及多基因變異的綜合性病變結(jié)果,其致病機(jī)制主要是端粒酶激活、抑癌基因失活和癌基因激活[18].Zhou等[19]采用病例－對(duì)照研究的方法對(duì)311例胃癌和425例中國(guó)漢族人群進(jìn)行了EZH2基因分型分析,探討EZH2基因變異與胃癌遺傳易感性的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)EZH2基因的5個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP;rs12670401、rs6464926、rs2072407、rs734005、rs734004)與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),證實(shí)EZH2基因變異與胃癌風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),該研究首次為研究EZH2基因變異在中國(guó)漢族胃癌發(fā)生中的易感性因素提供了新的視角.目前臨床上對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤提倡早發(fā)現(xiàn)早治療,在胃癌的早期階段,當(dāng)侵犯局限于黏膜或黏膜下層時(shí),特別建議行內(nèi)鏡下切除腫瘤,包括小病變的內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)和大腫瘤的內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD),而EZH2可能對(duì)早期癌變的內(nèi)鏡下治療具有指導(dǎo)意義.臨床研究[20]通過免疫組化等方法共檢測(cè)了20例正常胃粘膜、21例腸上皮化生、24例異型增生、23例早期胃癌和65例進(jìn)展期胃癌組織中EZH2的表達(dá)情況,研究發(fā)現(xiàn)EZH2參與早期胃癌的發(fā)病過程,并且隨著病變發(fā)展惡化EZH2的表達(dá)水平愈高,在上述五種組織中的高表達(dá)率分別為0、23.8%、45.8%、52.2%和56.9%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這表明EZH2有望成為胃癌的早期診斷指標(biāo),為內(nèi)鏡下治療提供更多手術(shù)依據(jù),但具體指導(dǎo)方案有待進(jìn)一步研究確定.EZH2在胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中同樣發(fā)揮著重要作用,有項(xiàng)Meta分析[21]選取了10項(xiàng)相關(guān)研究,共錄取了872位胃癌患者,發(fā)現(xiàn)EZH2蛋白在胃癌組織的表達(dá)顯著高于癌旁織和正常組織,EZH2表達(dá)水平與胃癌TNM分期、癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),EZH2陽(yáng)性表達(dá)的胃癌患者的生存時(shí)間較EZH2陰性的患者明顯縮短.Sun等[22]對(duì)330例胃癌患者EZH2基因型及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胃壁浸潤(rùn)深度(T分期)的關(guān)系進(jìn)行研究,結(jié)果提示EZH2 TT基因型(rs2072408)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及胃癌浸潤(rùn)深度有關(guān),在此研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和T3-4期的總體發(fā)生率分別為70.6%和60.6%,而EZH2 TT基因型患者的發(fā)生率分別增加了23.8%和20.0%,表明EZH2的TT基因型與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤侵壁深度有關(guān).Gan等[23]發(fā)現(xiàn)EZH2通過與PTEN啟動(dòng)子結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞獲得上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化表型,從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力,特別是EZH2增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的成球能力,說明其在腫瘤干細(xì)胞富集過程中具有促進(jìn)作用.EZH2也影響化療對(duì)胃癌細(xì)胞的敏感性和耐藥性,其中以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療是進(jìn)展期胃癌化療的一線治療方法,有研究[24]采用轉(zhuǎn)染siRNA技術(shù)下調(diào)胃癌細(xì)胞中EZH2基因的表達(dá)水平、CCK-8法檢測(cè)下調(diào)EZH2表達(dá)后胃癌細(xì)胞隨時(shí)間變化的增殖能力情況以及用不同濃度奧沙利鉑處理后細(xì)胞的增殖抑制率變化情況,進(jìn)而分析胃癌細(xì)胞中EZH2基因的表達(dá)與鉑類藥物敏感性的關(guān)系,結(jié)果表明下調(diào)EZH2基因的表達(dá)能顯著抑制胃癌細(xì)胞的增殖,并且提高胃癌細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感性.

2.3 EZH2與肝癌 在肝臟免疫調(diào)節(jié)方面也扮演著重要角色,參與多種肝病的病理變化過程,涉及肝炎的進(jìn)展和肝癌的發(fā)生發(fā)展.有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明EZH2的表達(dá)量下調(diào)會(huì)導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子4(signal transducer and activator of transcription 4,STAT4)和T-BOX轉(zhuǎn)錄因子2(T-box transcription factor 2,TBX2)的表達(dá)水平明顯下降[25],而這兩者參與誘發(fā)自身免疫性肝炎[26,27].從研究者對(duì)慢性丙型病毒性肝炎患者的臨床調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn),Th1關(guān)聯(lián)基因與病毒的殺滅率及免疫耐受能力相關(guān)[27,28],因此EZH2的缺乏將引起免疫系統(tǒng)失調(diào),從而可能會(huì)誘發(fā)甚或加重肝臟疾病.另外,Belloni等[29]的研究提示了EZH2在IFN-α介導(dǎo)乙型肝炎病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的轉(zhuǎn)錄抑制過程中起到了重要的作用,這對(duì)慢性乙型肝炎的臨床治愈提供了新思路.肝癌是我國(guó)常見的消化系統(tǒng)腫瘤,常由肝炎遷延失治而成,具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、病死率高等特點(diǎn),因此探究其發(fā)病機(jī)制以及尋找潛在診療靶點(diǎn)顯得尤為關(guān)鍵.有研究[30]表明EZH2通過表觀遺傳修飾抑制miR-22,調(diào)控miR-22啟動(dòng)子上H3K27的三甲基化,從而下調(diào)半乳糖蛋白-9的表達(dá),促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,因此抑制EZH2的表達(dá)可延緩肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,為臨床治療提供時(shí)間和機(jī)會(huì).目前已知自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除可抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,Bugide等[31]發(fā)現(xiàn)抑制EZH2表達(dá)可以增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的根除能力,并且EZH2在一定程度上通過抑制免疫反應(yīng)發(fā)揮著促癌作用.對(duì)于晚期HCC患者,臨床上通過索拉非尼治療腫瘤是可行有效的,然而癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼產(chǎn)生耐藥性是難以避免的問題,最近的研究表明,這種耐藥與癌癥干細(xì)胞(cancer stem cell,CSCs)的出現(xiàn)有關(guān),Wang等[32]發(fā)現(xiàn)NOTCH1信號(hào)在索拉非尼耐藥的肝癌細(xì)胞中被激活,NOTCH1的激活通過增強(qiáng)自我更新和致瘤性賦予肝癌細(xì)胞索拉非尼耐藥,此外延長(zhǎng)索拉非尼治療后CSCs的出現(xiàn)需要EZH2的過表達(dá).因此,可以通過H3K27me3上調(diào)NOTCH1相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)EZH2的活性,從而抑制NOTCH1通路的激活,進(jìn)而降低索拉非尼的自我更新能力和致瘤性,使索拉非尼繼續(xù)發(fā)揮其抗腫瘤作用,這表明EZH2/NOTCH1通路可能是治療索拉非尼耐藥HCC的潛在靶點(diǎn).

2.4 EZH2與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是全世界較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,在中國(guó)其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì).有研究[33]采用免疫組織化學(xué)Max Vision兩步法檢測(cè)110例手術(shù)切除的原發(fā)性結(jié)直腸腺癌組織中EZH2的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中EZH2的陽(yáng)性表達(dá)率為40.91%(45/110),結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的EZH2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者,多因素分析結(jié)果表明EZH2蛋白的表達(dá)是結(jié)直腸癌患者預(yù)后差的獨(dú)立影響因素,結(jié)直腸癌組織中EZH2過表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖活性有關(guān).Di等[34]通過機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶受體A7(Tyrosine protein kinase receptor A7,EPHA7)介導(dǎo)核內(nèi)小RNA宿主基因14(small nuclear RNA host gene14,SNHG14),從而促進(jìn)結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)的發(fā)展,而EPHA7和SNHG14均受EZH2的調(diào)控,其中EZH2是EPHA7的轉(zhuǎn)錄因子,因此EZH2影響CRC的進(jìn)展,通過EPHA7/SNHG14促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移.另一項(xiàng)數(shù)據(jù)[35]顯示,在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞株中,核仁小分子RNA宿主基因6(small nuclear RNA host gene 6,SNHG6)和EZH2 mRNA表達(dá)均上調(diào),而miR-26a表達(dá)下調(diào),EZH2是miR-26a的直接靶點(diǎn),lncRNASNHG6通過miR-26a/EZH2軸促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化.Liu等[36]分析了結(jié)腸癌組織和細(xì)胞中EZH2與組蛋白H2B第37位點(diǎn)絡(luò)氨酸(H2B at tyrosine 37,H2BY37ph)磷酸化的關(guān)系以及EZH2-H2BY37ph軸對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞自噬的影響,發(fā)現(xiàn)EZH2在結(jié)腸癌組織和細(xì)胞中與H2BY37ph呈正相關(guān),饑餓狀態(tài)下EZH2可以通過誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞自噬來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展.

2.5 EZH2與胰腺癌 胰腺癌是世界范圍內(nèi)最具攻擊性和致命性的惡性腫瘤之一,其起病隱匿,且解剖位置復(fù)雜,初診時(shí)往往已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì),加之對(duì)化療、放療等治療敏感性欠佳,因此預(yù)后往往較差,其5年生存率不足10%.Wang等[37]通過基因表達(dá)芯片分析和一系列體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白(ainllni,ANLN)在胰腺癌中的高表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有關(guān),ANLN的下調(diào)顯著抑制裸鼠細(xì)胞增殖、集落形成、遷移、侵襲和致瘤性.研究還發(fā)現(xiàn)ANLN誘導(dǎo)的EZH2可以上調(diào)增強(qiáng)子從而參與調(diào)控胰腺癌細(xì)胞進(jìn)展,部分逆轉(zhuǎn)ANLN下調(diào)產(chǎn)生的抑瘤作用.Agrawal等[38]檢測(cè)了EZH2下調(diào)聯(lián)合照射對(duì)體外培養(yǎng)的胰腺癌細(xì)胞PANC-1和MIA PaCa-2增殖和凋亡的影響,證實(shí)了EZH2下調(diào)在胰腺癌放射增敏治療中的積極作用.Zhou等[39]發(fā)現(xiàn)通過干擾膀胱癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(bladder cancer associated transcript 1,BLACAT1)來(lái)阻斷EZH2募集,促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子1C(cyclin-dependent kinase inhibitor 1C,CDKN1C)表達(dá),抑制細(xì)胞周期蛋白表達(dá),從而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移和有氧糖酵解; LncRNA-BLACAT1通過EZH2誘導(dǎo)的H3K27me3抑制CDKN1C,促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和有氧糖酵解.綜上可知,EZH2與胰腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān),參與胰腺惡性腫瘤的病理演變,調(diào)控癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答機(jī)制.

2.6 EZH2與膽囊癌 膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,具有早期臨床表現(xiàn)不典型、進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn).近年研究發(fā)現(xiàn)EZH2在膽囊癌病理生物學(xué)和進(jìn)化中具有重要作用,在癌前病變、早期癌變等階段亦有顯著表達(dá),因此EZH2有望成為膽囊癌診治的全新靶點(diǎn).Behera G等[40]應(yīng)用免疫組化方法分析膽囊癌(39例)、膽囊異型增生(12例)和良性黏膜(16例)中EZH2的表達(dá),發(fā)現(xiàn)EZH2在前兩組組織中均為陽(yáng)性表達(dá),其中在膽囊癌組的表達(dá)量明顯高于膽囊異型增生組,而EZH2在良性粘膜病例中呈陰性表達(dá),其次EZH2在低分化膽囊惡性腫瘤中的表達(dá)也較高,且與癌細(xì)胞的增殖活性和惡化程度呈正相關(guān).

3 討論

消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷和有效治療是臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵和難點(diǎn),而EZH2基因在消化系統(tǒng)腫瘤中被多次證明與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、增殖、侵襲有關(guān),并在一定程度上影響腫瘤的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后,此外EZH2還影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性.正是由于EZH2在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展病程中發(fā)揮著重要作用,目前它已逐漸成為表觀遺傳修飾修飾方面的研究熱點(diǎn),有望成為治療各類消化系統(tǒng)惡性腫瘤的新型潛在靶點(diǎn).

雖然近年以來(lái)EZH2已在相關(guān)領(lǐng)域的研究中取得了一定的進(jìn)展,但它在腫瘤中的部分作用機(jī)制的下游基因仍不清楚,EZH2與其下游調(diào)控基因是如何相互調(diào)控而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,EZH2在早癌診治中是否具有顯著指導(dǎo)意義以及如何規(guī)范化診療早癌從而延緩病情惡化,上述這些問題仍需深入研討.

目前全世界范圍內(nèi)已研發(fā)出不同類型的EZH2抑制劑,針對(duì)不同癌癥類型的EZH2靶向藥物也正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn).盡管EZH2抑制劑作為一種治療手段還處于早期發(fā)展階段,但對(duì)其耐藥機(jī)制的證據(jù)已經(jīng)開始出現(xiàn)[41],在細(xì)胞系模型中,長(zhǎng)期暴露于EZH2抑制劑后,耐藥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了EZH2的兩個(gè)新的次級(jí)突變(Y111L和Y661D),并被發(fā)現(xiàn)能協(xié)同產(chǎn)生耐藥性.因此,進(jìn)一步研究開發(fā)高效、低毒、高選擇性的EZH2抑制劑是今后發(fā)展方向之一,考慮EZH1/EZH2雙抑制可能具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用,當(dāng)EZH2抑制作用受到影響時(shí)EZH1可以進(jìn)行補(bǔ)償,這提示高選擇性靶向其共同序列的EZH1/EZH2雙抑制劑或者將高選擇性EZH1抑制劑與高選擇性EZH2抑制劑相結(jié)合的藥理方式都是值得深入探索的.其次,鑒于單一藥物療效有限,EZH2抑制劑與免疫治療、常規(guī)化療、靶向治療、外科治療、內(nèi)分泌治療等其他抗癌治療方法的聯(lián)合使用也是一個(gè)很有必要的選擇和未來(lái)的發(fā)展方向,聯(lián)合治療可提高療效,克服單一治療的局限性和單獨(dú)使用抑制劑的耐藥性,但如何建立安全有效的聯(lián)合用藥機(jī)制同樣是亟需探究的難題之一.除此之外,篩選預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物也是一大方向,如EZH2突變或過表達(dá),幫助適合EZH2靶向治療的腫瘤患者獲得更個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù).最后,開展更多的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估和驗(yàn)證EZH2靶向抑制劑和標(biāo)志物的診療效果也是很有意義的,為一系列的藥物和標(biāo)志物的研發(fā)提供了準(zhǔn)確可靠的臨床數(shù)據(jù).

4 結(jié)論

消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率正逐年上升,日益成為影響人們身體健康最主要的惡性腫瘤之一.作為一種表觀遺傳修飾的負(fù)性調(diào)控因子,EZH2高表達(dá)被發(fā)現(xiàn)與多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān).雖然近年來(lái)對(duì) EZH2與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究取得了重要進(jìn)展,但EZH2促進(jìn)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制尚未完全闡明,因此在該領(lǐng)域的進(jìn)一步深入研究和探討,將為腫瘤的靶向治療提供新靶標(biāo)和新途徑,為消化系統(tǒng)腫瘤患者帶來(lái)新的希望.