維得利珠單抗治療炎癥性腸病的研究進展

靳琦文,王曉娣

靳琦文,北京大學中日友好臨床醫(yī)學院 北京市 100029

王曉娣,北京中日友好醫(yī)院消化內科 北京市 100029

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一類與免疫相關且病因未明的慢性炎癥性腸道疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)、克羅恩病(Crohn′s disease,CD)和病理不能確定為UC或CD的未定型結腸炎(indeterminatecolitis,IC).Ng等人[1]的一項研究表明:總體而言,在北美和歐洲,22項關于CD的研究中有16項(72.7%)和18項關于UC的研究中有15項(83.3%)報告了炎性腸病的發(fā)生率穩(wěn)定或下降.自1990年以來,非洲,亞洲和南美等新興工業(yè)國家的發(fā)病率一直在上升,我國現(xiàn)有的流行病學數(shù)據(jù)表明IBD發(fā)病率和患病率均有上升趨勢,根據(jù)2014年中國疾病預防控制中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計:中國2005-2014年間IBD總病例約為35萬,到2025年,預計中國的IBD患者將達到150萬例[2].目前IBD的主要治療藥物有氨基水楊酸類[3-5]、糖皮質激素、免疫抑制劑及包括抗腫瘤壞死因子(tumornecrosis factor,TNF)-ɑ在內的生物制劑[6-8]等,但在臨床上對治療藥物無效或不耐受的情況下,使用新的治療策略顯得尤為必要.近年來,整合素拮抗劑維得利珠單抗(Vedolizumab,VDZ)成為一種新的治療選擇[9],本文就維得利珠單抗在IBD治療中的作用機制及應用的研究進展作一綜述.

1 IBD的發(fā)病機制

IBD的病因和發(fā)病機制目前尚未完全明確,但大量研究顯示其主要是受到遺傳易感性、免疫失衡和共生腸道菌群變化的影響[10-14]導致的特發(fā)性、慢性、復發(fā)性炎癥性疾病.

1.1 遺傳學因素 眾多研究已經(jīng)確定了240多個遺傳風險位點,其中約30多個遺傳位點在CD和UC中共享[15],其中包括如CARD 15(又稱為NOD2)、DLG5、MDR1、PPARG、IL23R變異體等基因[16],這些基因的異常影響了包括免疫調節(jié)、黏膜屏障完整、微生物清除、細胞遷徙以及細胞內環(huán)境穩(wěn)態(tài)相關等重要生物功能[17,18],致使腸道上皮屏障功能遭到破壞.

1.2 腸道微生物環(huán)境 腸道微生物是一類長期定植在腸道黏膜表面或腸腔的微生物,這種腸道微生物環(huán)境對于腸道內穩(wěn)態(tài)和功能、健康和疾病都是必要的[19],但必須保持對腸道微生物區(qū)系的耐受性,才能從中受益; 相反若上皮屏障被破壞,這些腸道微生物會通過屏障受損處進入固有層細胞激發(fā)異常免疫反應,誘發(fā)IBD[20-22].

1.3 環(huán)境因素 眾多關于IBD流行病學的研究已證實環(huán)境因素在IBD發(fā)病機制中的重要作用,目前主要影響因素包括飲食[23-25]、吸煙[26]、肥胖、心理壓力、闌尾切除[27]、藥物等,這些因素通過不同的機制導致腸道上皮屏障受損,促進細菌進行腸道移位從而激活了強烈的免疫應答,產生大量細胞因子及炎癥介質引起黏膜炎癥反應.一項研究發(fā)現(xiàn)大量食用加工肉等蛋白質類及飲酒更易誘導IBD復發(fā)[28],而低可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖、多元醇(fermentable oligo-,di-,mono-saccharides,andpolyols,FODMAPs)飲食可改善IBD患者的腹痛、腹脹、排便習慣改變等胃腸功能紊亂癥狀[29].

1.4 免疫因素 IBD的免疫失調的特征是上皮屏障的損傷,屏障破壞后腸道菌群驅動的炎癥擴張和大量細胞浸潤固有層,其中包括T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞.激活的固有層細胞在腸道局部組織中產生高水平的促炎細胞因子,包括TNF、白細胞介素(interleukin,IL)-1β、干擾素-γ和IL-23/Th17途徑的細胞因子[30].若此時免疫調節(jié)未控制炎癥反應,免疫細胞就會對持續(xù)暴露的微生物的產物或來自微生物的抗原產生免疫應答并分泌細胞因子,促進腸道慢性炎癥的發(fā)展,逐漸發(fā)展為各種并發(fā)癥[31].

2 生物制劑是治療IBD的新型藥物

傳統(tǒng)治療IBD的藥物多為非生物制劑藥物(包括氨基水楊酸、類固醇和免疫抑制劑等),該些藥物雖能改善癥狀,但不能阻止?jié)撛诘难装Y過程,也不能改變疾病進程[32].隨著人們對人體免疫系統(tǒng)和IBD發(fā)病機制研究的不斷深入,眾多新型生物制劑被開發(fā)出來,這些新型生物制劑針對不同的靶點達到不同程度的臨床誘導及緩解,下面對新型生物制劑的作用及不良反應進行綜述.

2.1 抗TNF-α 目前可用的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗(Infliximab,IFX)、阿達木單抗(Adalimumab,ADA)、依那西普(Etanercept)、戈利木單抗(Golimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab-pegol,CZP)等,Infliximab是最早被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于治療IBD的生物制劑,對免疫抑制劑及激素不能耐受或無效的中、重度UC患者均有效,目前常作為UC的二線治療藥物,TNF-α抑制劑主要不良反應包括感染、腫瘤發(fā)生風險等,且TNF-α對于肉芽腫形成是非常重要的,故禁用于活動性肺結核和其他嚴重感染或機會性感染的患者; ABBASS等[33]的一項研究表明ADA治療常見的不良事件包括注射部位反應、腹痛、乏力、惡心及CD加重等.

2.2 抗IL-12/23 目前應用較廣的抗IL-12/23抗體為烏司奴單抗(Ustekinumab),瑞莎珠單抗(Risankizumab,Skyrizi)、Brazikumab、Mirikizumab,其中烏司奴單抗2016年被FDA和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準可用于治療對常規(guī)或抗TNF治療無效的CD患者,是首個針對IL-12和IL-23細胞因子的IgG1型單克隆抗體,是抗TNF-α無效的一種新選擇,在烏司奴單抗的臨床試驗中,最常見的不良反應包括鼻咽炎、上呼吸道感染和咳嗽等.

2.3 JAK抑制劑 JAK抑制劑不同于其他生物制品屬于非免疫原性口服小分子制劑,通過特異性抑制JAK/STAT信號通路阻斷大量促炎細胞因子的下游效應,從而改善疾病臨床表現(xiàn)[34].常用的JAK抑制劑有托法替尼(Tofacitinib)、菲戈替尼(Filgotinib,GLPG0634),目前處于臨床試驗階段[35],其中托法替尼已獲得FDA和EMA的批準,用于治療中重度UC患者,但該藥說明書中有嚴重感染和惡性腫瘤風險增加的黑框警告.

2.4 鞘氨醇-1-磷酸受體調節(jié)劑 鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-Phosphate,S1P)是一種信號分子,調節(jié)淋巴細胞從淋巴器官進入血液和炎癥組織的運輸.奧扎尼莫德(Ozanimod)屬于S1P調節(jié)劑的一組,它們是下調淋巴細胞上S1P受體亞型1和5的小分子,阻止淋巴細胞從淋巴結運輸?shù)窖装Y部位[36],此外還有埃特拉西蒙德(amislimod,APD334)和伊曲西莫德(Etrasimod,MT1303)處于臨床試驗階段.

2.5 整合素拮抗劑 目前可應用的整合素拮抗劑有那他珠單抗及維得利珠單抗,前者于2004年FDA批準用于治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)和CD,后因其罕見不良事件:進行性多灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)退出市場[37]; 后者為具有腸道選擇性的整合素拮抗劑,本文主要對維得利珠單抗的作用機制及臨床試驗及應用做一綜述討論.

3 維得利珠單抗的簡介

維得利珠單抗,又稱MLN-02、LDP-02、MLN0002[38],是一種人源化的IgG1型單克隆抗體,2014年,EMA和F D A批準其用于治療中到重度U C和C D,自此Vedolizumab可作為一線生物制劑或用于對TNF-α拮抗劑治療應答不充分、失應答或不耐受的中至重度活動性UC和CD患者[39,40]并于2020年3月12日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批注上市.

4 維得利珠單抗治療IBD的作用機制

已知腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應導致的炎癥過程在IBD發(fā)病中起重要作用,而IBD的病程進展與淋巴細胞向胃腸道遷移相關,這種特殊的選擇性遷移粘附過程是由淋巴細胞表面的粘附分子-整合素及其內皮配體相互作用完成的.整合素由α和β兩個亞基組成,表達于某些B和T淋巴細胞表面,通過兩個亞基的不同組合,截至目前可鑒定出至少24種特定的整合素,其中與淋巴細胞遷移到胃腸道組織相關的包括α2β2、α4β1和α4β7[41],通過拮抗以上受體即可在炎癥過程中抑制淋巴細胞向胃腸黏膜的遷移[38,42].α4β7整合素主要表達于記憶性T淋巴細胞表面[43],其配體MAdCAM-1分子主要表達于腸道黏膜相關淋巴組織及固有層的血管內皮細胞上,整合素α4β7與MAdCAM-1相互作用,介導淋巴細胞穿越內皮細胞間隙,滲入胃腸道炎癥部位,對IBD的慢性炎癥活動進展有重要影響.

在認識到α4β7與MAdCAM-1間的選擇性作用后,研究證實小鼠抗體ACT-1可以與α4β7復合物選擇性結合[44],并在絹毛猴的慢性結腸炎模型中導致快速緩解[45].維得利珠單抗是ACT-1的人源化版本,通過阻止整合素α4β7與MAdCAM-1配體的結合,抑制T細胞的活化、粘附和向腸粘膜的遷移,從而發(fā)揮抗炎作用[46].

Hesterberg等人[45]為明確整合素α4β7在結腸炎發(fā)病機制中的功能相關性,利用人類潰瘍性結腸炎的動物模型-絹毛猴,分別給予抗整合素α4β7的單克隆抗體和無關的對照單克隆抗體,發(fā)現(xiàn)前者在慢性結腸炎動物中應用時,可以改善炎癥活性,并迅速改善血便等癥狀.此外,通過對粘膜活檢樣本的形態(tài)計量分析,抗體治療降低了α4β7+淋巴細胞和α4β7中性粒細胞和巨噬細胞的粘膜密度(P＜0.05),證實了抗α4β7單克隆抗體是治療調節(jié)胃腸道炎癥的有效藥物; 為進一步確定整合素α4β7的拮抗作用是否能在靈長類動物中產生唯一的腸道選擇性抗炎活性,Fedyk等人[47]用維得利珠單抗重復給藥4、13、26 wk,觀察其對健康食蟹猴腸道內外的潛在影響.最后通過對各器官組織形態(tài)學分析顯示只有胃腸道組織中白細胞的數(shù)量降低.胃腸道組織中β7+淋巴細胞頻率顯著降低(P＜0.05),而外周血中α4β7+記憶性T淋巴細胞頻率顯著升高(P＜0.05).這種升高是針對α4β7+記憶輔助T淋巴細胞的,其他白細胞亞群的水平仍然不受影響,并且維得利珠單抗沒有系統(tǒng)地抑制適應性或先天免疫反應.研究表明[47]在靈長類動物中,維得利珠單抗可以通過阻斷整合素α4β7產生腸道選擇性抗炎作用.

在多項動物實驗證實維得利珠單抗藥物有效性及安全性的基礎上,各個國家開始了關于維得利珠單抗的臨床試驗及多中心真實世界經(jīng)驗研究,為臨床應用提供了更多的支持證據(jù).

5 維得利珠單抗治療IBD的臨床療效及安全性

5.1 臨床療效

5.1.1 臨床試驗:GEMINI Ⅰ期試驗[9]評估了維得利珠單抗對UC患者的療效,在誘導試驗中,374名患者(隊列1)在第0、2周接受vedolizumab(300 mg劑量)或安慰劑靜脈注射,521名患者(隊列2)在第0、2周接受維得利珠單抗開放標簽治療,在第6周進行疾病評估,結果顯示:第6周時隊列1中治療組和安慰劑組臨床應答率分別為47.1%(106/225)和25.5%(38/149)(P＜0.001)、臨床緩解率分別為16.9%(38/225)和5.4%(8/149)(P=0.001)、黏膜愈合率分別為40.9%(92/225)和24.8%(37/149)(P=0.001).第6周時將上述兩個隊列中達到臨床應答的373名患者隨機分配為維得利珠單抗維持治療組(4 wk/次、8 wk/次)和安慰劑組,第52周時維持治療組臨床緩解率分別為41.8%(51/122)和44.8%(56/125)均顯著高于安慰劑組15.9%(20/126)(P＜0.001).研究表明作為UC的誘導和維持治療,維得利珠單抗與安慰劑相比顯著有效.此外一項系統(tǒng)分析[48]納入了四項研究表明維得利珠單抗在UC的誘導緩解(RR=0.86,95%CI:0.80-0.91)、臨床反應(RR=0.82,95%CI:0.75-0.91)及內鏡下緩解(RR=0.82,95%CI:0.75-0.91)方面均優(yōu)于安慰劑.

Feagan等人[49]對GEMINIⅠ期試驗的數(shù)據(jù)進行了事后分析,收集了464名未接受過TNF拮抗劑治療的患者和367名TNF拮抗劑治療失敗的患者,在這些人群中評估GEMINIⅠ期試驗的預定結果.結果顯示:在未接受TNF拮抗劑治療和TNF拮抗劑治療失敗的患者中,維得利珠單抗誘導和維持治療UC的療效好于安慰劑,并且在接受多珠單抗治療的第6周,未接受TNF拮抗劑治療者的治療效果優(yōu)于接受TNF拮抗劑治療失敗者.

GEMINI Ⅱ期試驗[50]評估了維得利珠單抗對中-重度活動性CD患者的療效,在誘導試驗中,368名患者(隊列1)在第0、2周隨機分配接受維得利珠單抗(300 mg劑量)或安慰劑靜脈注射,747名患者(隊列2)在第0、2周接受維得利珠單抗開放標簽治療,在第6周進行疾病評估,結果顯示:第6周時隊列1中治療組臨床緩解率為14.5%(32/220),明顯高于安慰劑組6.8%(10/148)(P=0.02),但治療組與安慰劑組的疾病活動指數(shù)(Crohn′s Disease Activity Index,CDAI)-100反應(CDAI得分較基線下降≥100)率分別為31.4%(69/220)和25.7%(38/148)(P=0.23),差異無統(tǒng)計學意義.第6周時將上述兩個隊列中達到臨床應答的461名患者隨機分為維得利珠單抗維持治療組(4 wk/次、8 wk/次)和安慰劑組,第52周時維持治療組臨床緩解率分別為39.0%(60/154)和36.4%(56/154),均顯著高于安慰劑組21.6%(33/153)(每4 wkP=0.004,每8 wkP＜0.001),CDAI-100反應率分別為43.5%和45.5%,安慰劑組為30.1%(每4 wkP=0.005,每8 wkP=0.01).上述研究表明作為CD的誘導和維持治療,維得利珠單抗與安慰劑相比顯著有效,但在第6周的誘導治療期,治療組與安慰劑組的CDAI-100反應率差異無統(tǒng)計學意義.

GEMINI Ⅲ期試驗[51]評估了維得利珠單抗對抗TNF藥物治療失敗的中-重度活動性CD患者的療效,將416名中、重度活動期(CDAI:220-400分)CD患者隨機分為治療組和安慰劑組,分別于0、2、6周給予維得利珠單抗或安慰劑治療,初步分析包括既往對TNF拮抗劑治療失效的315名患者; 二次分析包括整個人群,分別在第6、10周時進行疾病評估.結果顯示:初步分析中治療組和安慰劑組在第6周時的臨床緩解率分別為15.2%和12.1%,兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.433),CDAI-100反應率分別為39.2%和22.3%,治療組高于安慰劑組(P=0.001); 在第10周時治療組和安慰劑組臨床緩解率分別為26.6%和12.1%(P=0.001),CDAI-100反應率分別為46.8%和24.8%(P＜0.0001),維得利珠單抗治療組均高于安慰劑組,研究表明維得利珠單抗對抗TNF藥物治療失敗的 CD 患者有效,但起效較慢,通常需要10wk甚至更長時間; 但無論是第6周還是第10周,維得利珠單抗治療組的CDAI-100反應率均高于安慰劑組.二次分析中發(fā)現(xiàn)對未接受過TNF拮抗劑治療的患者中,其治療組和安慰劑組的10周臨床緩解率分別為35.3%和16.0%(P=0.025),表明維得利珠單抗對未接受過TNF拮抗劑藥物治療的患者比安慰劑更有效.

Sands等人[52]對GEMINI Ⅱ、Ⅲ期試驗的數(shù)據(jù)進行了事后分析,收集了516名未接受過TNF拮抗劑治療的患者和960名TNF拮抗劑治療失敗的患者,在第6、10、52周對臨床緩解、CDAI-100反應率、持續(xù)的臨床緩解以及無激素緩解率進行評估.結果顯示在未接受過TNF拮抗劑治療或治療失敗的人群中,維得利珠單抗都比安慰劑有效,證實維得利珠單抗可以有效誘導和維持CD臨床應答,尤其是未使用過抗TNF藥物的患者.

VERSITY研究[53]評估了維得利珠單抗與阿達木單抗對中至重度活動性UC的療效,是一項多中心的3b期雙盲、雙模擬的隨機對照試驗.研究納入了769名患者將其隨機分組至維得利珠單抗組及阿達木單抗組,在第2、4、6、14、22、30、38、46、52周對臨床應答率、臨床緩解率、黏膜愈合及組織學緩解方面進行評估.從研究數(shù)據(jù)分析可得知維得利珠單抗組最早在第2周就達到了臨床應答,并在第6周超過了阿達木單抗組;從第14周起,維得利珠單抗臨床應答率一直保持顯著高于阿達木單抗(67.1%vs45.9%,P＜0.0001); 52 wk時維得利珠單抗組和阿達木單抗組的臨床緩解率分別為31.3%(120/383)、22.5%(n=87/386),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006).上述研究表面維得利珠單抗在臨床緩解和內鏡改善方面均優(yōu)于阿達木單抗.

5.1.2 真實世界經(jīng)驗研究:Kopylov等人[54]的一項研究證明了維得利珠單抗在真實世界中的有效性和安全性,這項研究納入了以色列8個中心的204名正在應用維得利珠單抗治療的IBD患者(130名CD患者,69名UC患者,5名IC),其中7.4%的患者未接受過TNF拮抗劑治療,對上述患者進行前瞻性隨訪14 wk,觀察主要終點是在第14周時誘導臨床緩解,次要終點包括臨床反應及無激素臨床緩解.結果顯示:CD和UC組患者在14 wk時臨床有效率分別為53.1%和43.2%,臨床緩解率分別為34.6%和28.4%,無激素緩解率分別為29.2%和24.3%,另有10.7%和20.3%的患者因治療無應答或不良反應(包括與IBD相關的住院、手術、感染以及即刻和遲發(fā)性超敏反應等)停用維得利珠單抗.該研究在對以色列眾多接受過TNF拮抗劑治療的IBD患者中證實了維得利珠單抗在誘導臨床緩解和無激素緩解方面的有效性和安全性.

Amiot等人[55]的一項研究調查了維得利珠單抗在TNF拮抗劑治療失敗的患者中的有效性和安全性,研究納入了173名CD患者及121名UC患者,在第0、2、6周給予維得利珠單抗(300 mg劑量)靜脈注射,隨后每8 wk靜脈注射1次,評估14 wk時的誘導治療結果.結果顯示:CD和UC組患者在14 wk誘導治療時臨床有效率分別為64%和57%,臨床緩解率分別為36%和39%,無激素緩解率分別為31%和36%.研究表明維得利珠單抗在TNF拮抗劑治療失敗的CD或UC患者中的安全性是可靠的.

Baumgart等人[56]的一項研究觀察了維得利珠單抗治療CD和UC的真實世界臨床療效,招募了212名(97名CD患者,115名UC患者)新接受維得利珠單抗治療的成人IBD活動期患者,在第0、2、6周給予維得利珠單抗(300 mg劑量)靜脈注射,隨后每8 wk靜脈注射1次,觀察主要終點是14 wk時誘導臨床緩解,次要終點包括第6周的臨床緩解、第6周和第14周的無激素臨床緩解、第6周和第14周的臨床應答等.結果顯示,14 wk時CD和UC的臨床應答率分別為60.8%和57.4%,臨床緩解率分別為23.7%和23.5%,無激素緩解率分別為19.6%和19.1%.研究表明了維得利珠單抗在日常使用中的有效性.

Shelton等人[57]的一項多中心隊列研究評估了維得利珠單抗在第14周治療IBD的療效,納入了172名患者(107名CD患者,59名UC患者,6名IC患者),其中70.9%的患者既往有2種及以上的TNF拮抗劑治療失敗的經(jīng)歷,1/3的患者在使用免疫調節(jié)劑,46%的患者有使用激素的基礎,對納入患者在第0、2、6、14周給予維得利珠單抗(300 mg劑量)靜脈注射,在14 wk進行療效評價.結果顯示:14 wk時CD和UC的臨床應答率分別為48.9%和53.9%,臨床緩解率分別為23.9%和29.3%.上述研究表明維得利珠單抗治療難治性IBD的安全性及耐受性良好,對UC和CD的療效與臨床試驗相似.

Eriksson等人[58]為證明維得利珠單抗治療IBD的長期有效性納入了246名IBD患者(147名CD患者,92名UC患者,7名IC患者),其中86%的患者TNF拮抗劑治療無效,47.6%的CD患者接受了≥1次手術切除,前瞻性采集治療和疾病活動的數(shù)據(jù).結果顯示[58]:52 wk時CD和UC的臨床緩解率分別為59%和64.1%.研究表明維得利珠單抗治療的患者代表難治性IBD患者,即使在超過一年的治療中也能取得較好的長期效果.

Dulai等人[59]的一項多中心回顧性隊列研究評估了維得利珠單抗治療中重度CD的臨床療效和安全性,納入了七個醫(yī)療中心212名正在使用維得利珠單抗治療的中重度CD患者,并進行治療后的隨訪.結果顯示[59]:52 wk時的臨床緩解率、粘膜愈合率及深度緩解率(臨床緩解和粘膜愈合)分別為35%、63%和26%.研究表明:維得利珠單抗是中重度CD安全有效的治療方法,其臨床緩解和深度緩解可在1/3的個體中實現(xiàn).

5.2 安全性 上述多項研究已證明維得利珠單抗在治療IBD方面具有良好安全性[54,60],GEMINI第Ⅰ、Ⅲ期臨床試驗結果顯示[9,50,51],維得利珠單抗治療組與安慰劑組不良事件報告發(fā)生率相似,而在臨床Ⅱ期試驗中,維多珠單抗治療組較安慰劑組高,3項研究報道的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、關節(jié)痛、惡心、發(fā)熱、上呼吸道感染、疲乏、咳嗽、支氣管炎、流感、背痛、口咽痛、四肢疼痛、皮疹、瘙癢等.GEMINI LTS研究[61]中有2243入組患者,1785例患者至少有1年維得利珠單抗藥物暴露,總計5670患者-年藥物暴露中,有31例患者發(fā)生了惡性腫瘤[62],最常見的惡性腫瘤好發(fā)于腎和膀胱,該研究說明維得利珠單抗與IBD人群預期惡性腫瘤的發(fā)生率相似,無統(tǒng)計學差異.來自6項臨床試驗的綜合安全性數(shù)據(jù)顯示[62]:在納入的2830例患者,合計4811個維得利珠單抗暴露患者年中沒有觀察到維得利珠單抗暴露導致感染或嚴重感染的風險總體增加,無嚴重機會性感染的跡象,如播散性結核病、系統(tǒng)性念珠菌病、播散性帶狀皰疹、腸道外巨細胞病毒感染或肺囊蟲肺炎,綜上說明在中度至重度活動性UC或CD患者中,長期維得利珠單抗治療耐受性良好,安全性可接受.

6 維得利珠單抗的臨床應用

維得利珠單抗的療效及安全性在上述幾個臨床試驗研究中得到證實,并在眾多真實世界經(jīng)驗研究中得到了印證,基于上述研究批準維得利珠單抗用于以下患者的治療:(1)對TNF-α拮抗劑或免疫調節(jié)劑反應不足、失去反應或不耐受的中、重度活動性UC和CD患者; (2)對糖皮質激素治療反應不充分、不耐受或表現(xiàn)出依賴性的UC和CD患者[41].維得利珠單抗的推薦劑量為每次300 mg,在第0、2和6周注射,以后每8 wk一次,若在第14周時未顯示治療獲益則應終止治療.

另一種整合素拮抗劑那他珠單抗的作用靶點為整合素α4β1,可阻止白細胞表面的α4β1與神經(jīng)系統(tǒng)血管內皮細胞粘附,導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白細胞尤其是T淋巴細胞減少,引起約翰·坎寧安(John Cunningham,JC)病毒感染導致PML的發(fā)生[63],此后還有研究發(fā)現(xiàn)抗JC病毒抗體的陽性狀態(tài)、先前免疫抑制劑的使用以及那他珠單抗單用或聯(lián)合使用治療的時間延長與PML風險水平的升高顯著相關[64],維得利珠單抗因其腸道選擇性尚未發(fā)現(xiàn)PML病例[65],并有研究證明應用維得利珠單抗后腦脊液中的T淋巴亞群無顯著變化[66],提示維得利珠單抗對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全性尚可,但在使用過程中仍應密切關注患者的神經(jīng)學體征及癥狀的變化,以及時停藥或針對性治療.

7 結論

綜上,維得利珠單抗作為一種新型的腸道選擇性生物制劑在IBD的治療方面顯示了較好的療效及安全性,且對UC的療效較CD好,但目前的臨床試驗研究大多來自歐美等多中心IBD人群研究,未來還需要結合亞洲人群IBD特點在亞洲進行多中心的大樣本前瞻性研究來比較維得利珠單抗與其他生物制劑對IBD的療效、安全性,探索適合我國IBD人群的治療措施,以期獲得最大的治療效益.