自動化頭顱計算機斷層掃描灌注成像在腦急性大血管閉塞血管內(nèi)治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

孫大鵬，霍曉川，馬高亭，佟旭，張雪蕾，繆中榮

在全球范圍內(nèi)，卒中是導(dǎo)致死亡的第二大原因[1]。缺血性卒中約占急性卒中的85%，其中大血管閉塞引起的急性缺血性卒中約占20%，它是引起患者中重度殘疾和死亡的最主要原因[2-3]。2015年，5項關(guān)于機械取栓的隨機對照試驗證實了機械取栓治療發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)近端大血管閉塞的安全性和有效性[4]。2018年，DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配對醒后卒中和晚就診卒中患者使用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）研究和影像評估篩選缺血卒中患者血管內(nèi)治療3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）研究通過RAPID自動化軟件處理的灌注影像篩選患者，將在特定人群的機械取栓時間窗由6 h延長為24 h[5-6]。2021年，卒中治療學(xué)術(shù)產(chǎn)業(yè)圓桌會議（stroke treatment academic industry round table，STAIR）建議在初級卒中中心普及頭顱CTP檢查用以評估患者病情[7]。目前，越來越多的卒中中心開始應(yīng)用自動化CTP評估患者是否適合機械取栓。因此，了解自動化CTP參數(shù)的具體意義及其在臨床中的應(yīng)用和局限性具有重要意義。

1 自動化頭顱CTP的定義及參數(shù)

自動化CTP是通過自動化灌注處理軟件處理CTP原始數(shù)據(jù)的一種灌注成像方式。目前，自動化處理軟件有RAPID（iSchemaView，Menlo Park，CA）、MIStar（Apollo Medical Imaging Technology，Melbourne，Australia）和Olea（Olea Medical Solutions，La Ciotat，F(xiàn)rance）等。其中RAPID軟件為2018年美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會相關(guān)指南推薦的對時間窗＞6 h大血管閉塞患者的影像篩選工具[8]。

CTP是由靜脈注射的碘化對比劑的流入和流出過程中多個瞬間序列圖像組成。CTP的原始數(shù)據(jù)采集后，源圖像被轉(zhuǎn)移至后處理工作站，工作站中的自動化軟件處理為用于臨床評估的參數(shù)圖。CTP參數(shù)是根據(jù)對比劑流入和流出所產(chǎn)生的時間-密度曲線計算獲得。自動化CTP參數(shù)主要有殘余功能達(dá)峰時間（time to maximum，Tmax）、平均通過時間（mean transit time，MTT）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和腦血容量（cerebral blood velocity，CBV）。

Tmax是指對比劑在局部腦組織達(dá)到殘余功能峰值的時間，單位為秒；MTT指對比劑通過腦組織的平均時間，單位為秒，MTT在腦灰質(zhì)的正常值為4 s，腦白質(zhì)的正常值為4.8 s；CBF指每100 g腦組織內(nèi)單位時間內(nèi)的血流量，單位為mL/（100 g·min），腦灰質(zhì)為50～60 mL/（100 g·min），腦白質(zhì)為25 mL/（100 g·min）；CBV指每100 g腦組織內(nèi)含有的血容量，包括組織中和血管中的血液，單位為mL/100 g，腦灰質(zhì)為4～5 mL/100 g，腦白質(zhì)為2 mL/100 g[9]。其中CBF、CBV與MTT之間換算公式為：CBF=CBV/MTT[10]。

2 自動化CTP在急性大血管閉塞性缺血性卒中患者血管內(nèi)治療中的應(yīng)用

2.1 核心梗死體積的評估 目前MRI中DWI序列仍是評估急性缺血性卒中患者腦梗死核心的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。但由于CTP相較于MRI具有成像速度快、技術(shù)操作簡便及更易普及等特點，臨床中更多采用平掃頭顱CT和CTP評估核心梗死體積。相較于平掃CT根據(jù)低密度腦組織和ASPECTS評分評估核心梗死體積[12]，CTP更加直觀和敏感，不直接顯示梗死腦組織，而是依據(jù)血流異常情況間接預(yù)測梗死組織區(qū)域[13]。研究表明，相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）能準(zhǔn)確評估急性缺血性卒中患者的核心梗死體積[14]。Campbell等[15]研究表明rCBF是自動化CTP評估核心梗死體積的最佳參數(shù)，最佳閾值為31%。Cereda等[16]對103例接受自動化CTP和MRI檢查患者的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)38%為rCBF評估DWI體積的最佳閾值；但是在約5%的患者中，rCBF＜38%明顯高估了DWI的核心梗死體積，這使得半暗帶的體積被低估，因此研究者確定最準(zhǔn)確評估核心梗死體積的閾值為30%。SolitaireTM血管內(nèi)機械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療試驗（SolitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke，SWIFT PRIME）以頭顱自動化CTP的rCBF＜30%體積作為核心梗死體積，發(fā)現(xiàn)基線的核心梗死體積與成功再灌注27 h后在MRI或CT手動勾畫的亞急性低密度梗死病灶體積密切相關(guān)，且并未高估核心梗死體積，預(yù)測的核心梗死體積與勾畫的成功再灌注27 h后梗死體積的差值中位數(shù)僅為13 mL[17]。Amukotuwa等[18]將灌注影像rCBF的閾值從20%～44%分成12個閾值并分別與DWI測得的梗死體積進(jìn)行對比，結(jié)果驗證關(guān)于機械取栓的臨床試驗中應(yīng)用rCBF＜30%預(yù)測梗死核心是合理的。

2.2 缺血半暗帶的評估 缺血半暗帶是核心梗死腦組織周圍的低灌注腦組織，這部分腦組織結(jié)構(gòu)完整，低灌注程度未低于神經(jīng)功能受損閾值，一旦血流恢復(fù)，腦組織功能即可恢復(fù)正常[19]。在自動化CTP影像上，缺血半暗帶（腦組織低灌注區(qū)域與核心梗死區(qū)域不匹配）的體積為Tmax＞6 s腦組織體積與rCBF＜30%腦組織體積的差值。DEFUSE 3研究即應(yīng)用了Tmax＞6 s的體積與核心梗死體積的不匹配計算缺血半暗帶的體積[6]。Olivot等[20]通過對發(fā)病3～6 h的急性缺血性卒中患者基線頭顱MRI灌注加權(quán)影像與最終梗死體積（發(fā)病30 d頭顱MRI FLAIR序列顯示的梗死體積）比較，發(fā)現(xiàn)Tmax識別早期臨界低灌注腦組織的最佳閾值為4～6 s。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，Tmax＞6 s為臨界低灌注腦組織的最佳預(yù)測參數(shù)[11，21]。

2.3 腦側(cè)支循環(huán)的評估 腦側(cè)支循環(huán)的血流代償是缺血半暗帶存在的關(guān)鍵[22]。多種影像參數(shù)均可反映腦側(cè)支循環(huán)情況，最簡單的方法是通過頭顱平掃CT的低密度缺血變化評估側(cè)支循環(huán)情況，即低密度體積越大側(cè)支循環(huán)狀況越差，但這種方法的敏感性較低，不同評估者間亦存在較大差異[23]。CTA也可評估腦側(cè)支循環(huán)情況，但通過眼動脈、軟腦膜吻合支等實現(xiàn)的側(cè)支循環(huán)血流較正常血流到達(dá)腦組織延遲，而CTA是在對比劑注射后動脈相的峰值期采集圖像，此時側(cè)支循環(huán)血流未完全充盈，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)評估被低估[24]。DSA是評估側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)，但DSA有兩個缺點：①血管內(nèi)治療前通過DSA評估側(cè)支循環(huán)往往會延誤閉塞血管開通時間；②DSA不能用于股動脈穿刺開始前篩選患者。

自動化頭顱CTP的低灌注強度比（hypoperfusion intensity ratio，HIR）和CBV指數(shù)可以較好地評估腦側(cè)支循環(huán)代償情況。HIR為Tmax＞10 s腦組織體積與Tmax＞6 s腦組織體積的比值，Olivot等[25]采用常規(guī)血管造影方法評估側(cè)支循環(huán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRI灌注加權(quán)圖像的HIR可以預(yù)測側(cè)支循環(huán)情況，低HIR提示側(cè)支循環(huán)情況較佳。Guenego等[26]在研究中假設(shè)自動化CTP評估側(cè)支循環(huán)的HIR可預(yù)測在患者從初級卒中中心轉(zhuǎn)運到高級卒中中心期間梗死體積的增長速度，結(jié)果顯示HIR與梗死體積增長速度密切相關(guān)，并且HIR≥0.5的患者在轉(zhuǎn)運過程中梗死體積迅速增長的可能性為83%。相關(guān)研究探索HIR與基于DSA的美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會（American Society of Intervention and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/介入放射學(xué)學(xué)會（Society of Interventional Radiology，SIR）側(cè)支循環(huán)分級之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIR是預(yù)測ASITN/SIR側(cè)支循環(huán)分級的有效指標(biāo)，并且HIR＜0.4是預(yù)測ASITN/SIR 3～4級的最佳參數(shù)[27]。CBV指數(shù)是另一個自動化CTP評估患者側(cè)支循環(huán)情況的參數(shù)，它是缺血半球Tmax＞6 s腦組織平均CBV與整個大腦半球Tmax≤4 s腦組織平均CBV的比值。Arenillas等[28]通過對SWIFT PRIME研究中接受自動化CTP檢查患者的影像進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CBV指數(shù)可以評估患者側(cè)支循環(huán)情況，CBV指數(shù)＞0.7提示側(cè)支循環(huán)情況較佳，核心梗死體積增長速度較慢。

2.4 識別閉塞血管的類型 頭顱CTA或MRA能在血管內(nèi)治療前識別患者閉塞血管的類型，自動化CTP同樣可以識別閉塞血管的類型，這是因為人類的腦動脈與其供應(yīng)血流的腦組織是相對一致的，這種一致性意味著特定動脈的阻塞將導(dǎo)致腦組織的特征性灌注缺陷，而這種缺陷可以被CTP識別，故CTP可以識別急性大血管閉塞[29]。不過，大腦中動脈M2、M3段，大腦前動脈A2、A3段，大腦后動脈P2、P3段等遠(yuǎn)端中血管較近端大血管相比，具有血管內(nèi)徑小、數(shù)量多、分支解剖變異大及皮層靜脈分散的特點，CTA識別這些血管閉塞的敏感度較低，僅為33%。相關(guān)研究結(jié)果顯示，受訓(xùn)者和普通放射科醫(yī)師根據(jù)CTA評估閉塞血管，結(jié)果漏診了28%的M2段閉塞患者[30]。Amukotuwa等[31]通過對連續(xù)373例接受自動化CTP的急性大、中血管閉塞患者的Tmax分布圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)閉塞血管流域的Tmax延遲對遠(yuǎn)端中血管的識別靈敏度＞95%，特異度＞84%，ROC曲線下面積＞90%，明顯優(yōu)于CTA檢查結(jié)果。

2.5 指導(dǎo)急性大血管閉塞的患者選擇 自動化CTP可快速識別腦側(cè)支循環(huán)代償情況，定量計算出缺血性卒中患者核心梗死和缺血半暗帶體積，進(jìn)而篩選出接受血管內(nèi)治療獲益的急性大血管閉塞患者。延長急性神經(jīng)功能缺損患者溶栓聯(lián)合動脈治療時間（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intra arterial，EXTEND-IA）、SWIFT PRIME、DAWN和DEFUSE 3等隨機對照研究主要應(yīng)用了自動化CTP（部分采用MRI）評估患者核心梗死和缺血半暗帶體積，這些研究均表明低灌注區(qū)域與梗死核心不匹配（EXTEND-IA、SWIFT PRIME和DEFUSE 3）或臨床癥狀與梗死核心不匹配（DAWN）患者接受血管內(nèi)治療可以獲益，這種獲益在發(fā)?。? h就診的不匹配患者中尤為顯著[5-6，32-33]。

Sarraj等[34]發(fā)現(xiàn)自動化CTP中的核心梗死體積增長的速度與接受血管內(nèi)治療的大血管閉塞性缺血性卒中患者的90 d預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)；與6 h內(nèi)接受血管內(nèi)治療的患者相比，在卒中發(fā)作6 h后接受血管內(nèi)治療且核心梗死體積快速增長的患者（≥10 mL/h）預(yù)后更差。因該研究排除了大核心梗死體積的患者（核心梗死體積＞70 mL），故對于該人群能否從血管內(nèi)治療中獲益，目前尚未明確。多項高效再灌注血管內(nèi)治療卒中試驗（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）協(xié)助組發(fā)布的一項薈萃分析結(jié)果表明，腦組織核心梗死體積越大，患者獲得功能獨立性的概率則越低，治療效果越具有時間依賴性[35]。優(yōu)化急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的患者選擇前瞻性隊列研究（optimizing patient’s selection for endovascular treatment in acute ischemic stroke，SELECT）發(fā)現(xiàn)，盡管接受血管內(nèi)治療的大核心梗死體積患者獲得良好預(yù)后的比例隨著腦梗死核心體積增大和治療時間延長而顯著下降，但該研究仍顯示血管內(nèi)治療可使大核心梗死體積的患者獲益，但需要進(jìn)行隨機對照研究進(jìn)一步驗證[36]。Seners等[37]對法國篩選機械取栓患者的急性多模態(tài)影像研究（French acute multimodal imaging study to select patients for mechanical thrombectomy，F(xiàn)RAME）的前瞻性數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性分析，探索發(fā)病6 h內(nèi)自動化CTP（部分MRI）明確的核心梗死體積＞50 mL患者接受血管內(nèi)治療的安全性和有效性，結(jié)果顯示存在缺血半暗帶的患者可從血管內(nèi)治療中獲益，但有待進(jìn)行隨機對照研究進(jìn)一步探索。Yoshimoto等[38]回顧性分析了157例發(fā)病在24 h內(nèi)連續(xù)入院的基線核心梗死體積在70～300 mL的患者，發(fā)現(xiàn)對于核心梗死體積在70～100 mL的患者可從血管內(nèi)治療中獲益。當(dāng)前研究提示核心梗死體積較大患者仍然能夠獲益，但是缺乏隨機對照研究結(jié)果驗證。由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院發(fā)起的一項大梗死核心的前循環(huán)大血管閉塞患者血管內(nèi)治療研究——多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、終點盲法、隨機對照研究（study of endovascular therapy in acute anterior circulation large vessel occlusive patients with a large infarct core：a multi-centered，prospective，open-label，blind endpoint，randomized controlled trial，ANGELASPECT）正在進(jìn)行中，以ASPECTS評分與自動化CTP或MRI（RAPID軟件）結(jié)合起來評估大梗死核心，其入組標(biāo)準(zhǔn)為：①發(fā)病時間在24 h內(nèi)，ASPECTS為3～5分的患者；②如ASPECTS＞5分，且發(fā)病時間＞6 h，則通過自動化CTP或MRI確定核心梗死體積70～100 mL的患者；③如ASPECTS＜3分，通過自動化CTP或MRI確定核心梗死體積為70～100 mL的患者[39]，期待為精準(zhǔn)地探索大梗死核心血管內(nèi)治療的獲益性提供高級別證據(jù)。

3 自動化CTP的局限性

自動化CTP的技術(shù)難點主要有：①患者移動導(dǎo)致運動偽影的出現(xiàn)；②掃描時間不足導(dǎo)致影像質(zhì)量不佳。如果在CTP掃描時患者頭部發(fā)生移動，應(yīng)將頭部固定，并使頭部兩側(cè)保持對稱，在掃描開始時盡量使患者保持平靜。由于CTP自動化分析軟件需要識別對比劑流入動脈，從靜脈流出的全過程，才能獲得動脈流入及靜脈流出曲線，精確地計算缺血區(qū)域的血容量。但是對于大血管閉塞患者對比劑流入動脈的時間相對延遲，因此建議對于此類患者，CTP掃描時間應(yīng)為60～70 s[40]。

由于多種原因會導(dǎo)致通過CBF評估的腦組織核心梗死體積與不可逆損傷的腦組織存在差異，其中最主要的原因是異常CBF持續(xù)時間，對于急性大血管閉塞患者若最終血管沒有再通，那么最終梗死體積將大于CBF評估基線的核心梗死體積。反之，若血管早期實現(xiàn)快速再通，即使對于CBF非常低的區(qū)域，最終腦組織亦無梗死病灶。因此，對于早期發(fā)病患者可能需要更加嚴(yán)格的rCBF閾值預(yù)測核心梗死體積[41]。相關(guān)研究建議對于發(fā)病90 min內(nèi)的急性大血管閉塞患者，以rCBF＜20%評估核心梗死體積更為準(zhǔn)確[42]。另外，由于Tmax對對比劑延遲到達(dá)比較敏感，而在某些特定情況下Tmax延遲并不意味著臨界低灌注，如慢性頸動脈閉塞患者CBF、CBV和MTT雖然正常，但Tmax仍可能存在延遲。

4 總結(jié)與展望

自動化CTP可以快速、精確地評估核心梗死體積、缺血半暗帶、側(cè)支循環(huán)及閉塞血管情況，而不會增加急診血管內(nèi)治療流程的延誤，并容易普及[7]。因此，自動化CTP已成為在血管內(nèi)治療前評估患者能否從中獲益的重要影像方式。不過，目前自動化CTP在急性后循環(huán)大血管閉塞中的應(yīng)用仍處于“空白”階段，未來應(yīng)優(yōu)化自動化處理軟件的算法，積極應(yīng)用其作為后循環(huán)大血管閉塞的術(shù)前評估工具，使更多患者獲益。目前自動化CTP在初級卒中中心的普及率較低，未來初級卒中中心也應(yīng)積極應(yīng)用其篩選患者，以減少救治延誤。

【點睛】自動化CTP是在血管內(nèi)治療前評估急性腦大血管閉塞患者能否從中獲益的重要影像方式。未來還需不斷優(yōu)化自動化CTP處理軟件的算法，積極應(yīng)用其作為后循環(huán)大血管閉塞的術(shù)前評估工具，使更多患者獲益。