地中海貧血合并煙霧綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃夢霞，廖寶

1 病例介紹

患者女性，壯族，31歲，因“反復(fù)頭暈、頭痛1個(gè)月，再發(fā)4天”于2019年8月10日入院。1個(gè)月前患者無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性頭暈、頭痛，頭暈呈昏沉感，無視物旋轉(zhuǎn)，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無畏光、畏聲等。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，診治經(jīng)過不詳，癥狀無好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)端坐呼吸、胸悶、心悸癥狀，并出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱（體溫未測），無咳嗽、咳痰，無牙齦出血、腹痛等，為進(jìn)一步診治于2019年7月7日至本院血液科住院治療，診斷為：①左側(cè)放射冠區(qū)陳舊性多發(fā)性腦梗死；②β-地中海貧血；③繼發(fā)性血小板增多癥；④血管性頭痛；⑤多發(fā)性腦血管重度狹窄。治療經(jīng)過：予輸血糾正貧血（去白添加劑紅細(xì)胞4 U）、阿司匹林（100 mg 1次/日）抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣片（20 mg 1次/日）穩(wěn)定斑塊及對癥治療，頭暈、頭痛癥狀好轉(zhuǎn)出院。4 d前上述癥狀再發(fā)，以左側(cè)顳部疼痛明顯，呈跳痛，時(shí)重時(shí)輕，無惡心、嘔吐，無肢體偏癱、麻木等，為進(jìn)一步診治入住本院神經(jīng)內(nèi)科。

既往史：4歲時(shí)因“貧血”在當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院行脾切除術(shù)，此后有多次“輸血”史，具體診療經(jīng)過不詳。2018年在本院血液科診斷為β-地中海貧血、脾切除術(shù)后繼發(fā)性白細(xì)胞和血小板增多癥。β-地中海貧血基因型分析：17M/βEM（雙突變雜合子）。

家族史：其弟患地中海貧血，患者家族未行家族基因篩查及調(diào)查。

入院查體：神志清醒，精神一般，貧血貌，心肺腹未見異常，睡眠、飲食一般，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。?？撇轶w：神清，言語流利，問答切題，高級(jí)智能活動(dòng)正常，雙側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)正常，無眼震，瞳孔對光反射靈敏，左側(cè)鼻唇溝變淺，口角右歪，伸舌偏左，咽反射存在，余顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌肉無萎縮，無不自主性震顫，四肢肌張力、肌力正常，雙側(cè)腱反射正常，病理反射未引出，深淺感覺檢查正常，腦膜刺激征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞9.1×109/L，紅細(xì)胞3.54×1012/L，血紅蛋白69 g/L，血小板367×109/L。肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)、心肌酶、空腹血糖、糖化血紅蛋白、促甲狀腺激素受體抗體、腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常。輸血前四項(xiàng)均陰性。

頭顱CT（2019-07-07）：左側(cè)放射冠區(qū)多發(fā)性腦梗死。頭頸動(dòng)脈CTA（2019-07-11）：左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部呈重度狹窄、閉塞，周圍可見毛細(xì)血管叢，兩側(cè)大腦前動(dòng)脈、左側(cè)大腦中動(dòng)脈彌漫性重度狹窄。DSA（2019-08-12）：①左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段后交通動(dòng)脈以遠(yuǎn)完全閉塞；②側(cè)支循環(huán)形成；③右側(cè)胚胎型大腦后動(dòng)脈（圖1）。

圖1 地中海貧血合并煙霧綜合征病例DSA檢查結(jié)果

診斷：

煙霧綜合征

多發(fā)性腦梗死

β-地中海貧血

診療經(jīng)過：給予抗血小板聚集（阿司匹林100 mg 1次/日）及對癥支持等，患者頭暈、頭痛癥狀好轉(zhuǎn)?；颊咦≡? d后出院，出院查體：神清，貧血貌，言語流利，四肢肢體肌力5級(jí)。1年隨訪：仍在服用阿司匹林，未發(fā)現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展。

2 討論

β-地中海貧血是基因缺陷導(dǎo)致正常β-珠蛋白鏈合成減少或缺乏、異常珠蛋白合成增加、紅細(xì)胞壽命縮短的一種遺傳性溶血性貧血[1]。血栓栓塞事件是地中海貧血的并發(fā)癥之一，其危險(xiǎn)因素包括血栓形成事件家族史、脾切除術(shù)后、嚴(yán)重貧血、年齡＞35歲和血清鐵蛋白水平≥1000 mg/L[2-3]。該病例基礎(chǔ)疾病為β-地中海貧血，既往有脾切除術(shù)及多次輸血史，實(shí)驗(yàn)室檢查提示外周血白細(xì)胞、血小板增多，屬于血栓性事件的高危個(gè)體。然而，導(dǎo)致該患者缺血性卒中事件的直接病因，可能并非血栓栓塞，因?yàn)镈SA檢查發(fā)現(xiàn)，患者左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞，顱底異常血管網(wǎng)形成，提示存在煙霧綜合征。

目前已有文獻(xiàn)表明地中海貧血和煙霧綜合征之間存在一定的相關(guān)性。1995年，首例地中海貧血合并煙霧綜合征的報(bào)道是一名5歲的重度地中海貧血女孩，表現(xiàn)為反復(fù)腦梗死后出現(xiàn)偏側(cè)痙攣和偏癱，2年后出現(xiàn)失語和痙攣性截癱[4]。2006年，Sanefuji等[5]報(bào)道了一名患中度地中海貧血的14歲日本女孩，在脾切除術(shù)后2年反復(fù)出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，表現(xiàn)為右側(cè)偏癱或左側(cè)輕癱，頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄并煙霧狀血管形成，嚴(yán)格口服阿司匹林和雙嘧達(dá)莫8年，無腦梗死復(fù)發(fā)和血管病變進(jìn)展。2019年，印度學(xué)者首次對地中海貧血與煙霧綜合征的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，發(fā)現(xiàn)地中海貧血患者診斷煙霧綜合征的平均年齡為12.7歲，其中，約70%的病例以腦梗死起病，輸血依賴和脾切除術(shù)均與煙霧綜合征的發(fā)生無關(guān)[6]。

目前地中海貧血發(fā)生煙霧綜合征的機(jī)制尚不清楚，慢性高凝狀態(tài)可能參與其中。血小板功能異常，內(nèi)皮細(xì)胞活化，導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化和凝血蛋白水平變化的紅細(xì)胞膜異常均是地中海貧血患者高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素[2，7]。此外，研究發(fā)現(xiàn)中重度β-地中海貧血患者的紅細(xì)胞上存在一種稱為磷脂酰絲氨酸的表面標(biāo)志物，被認(rèn)為是血栓活化和血小板聚集的催化劑[8]。由于脾切除術(shù)后的血小板增多癥和高脂血癥，脾切除術(shù)被認(rèn)為是血栓栓塞事件的危險(xiǎn)因素[9]。然而，根據(jù)印度學(xué)者的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后地中海貧血患者發(fā)生煙霧綜合征的比例僅為20%[6]。

煙霧病目前尚缺乏有效的治療藥物。針對卒中危險(xiǎn)因素或合并疾病，使用血管擴(kuò)張劑、抗血小板聚集藥物及抗凝藥物等可能是有益的，但需警惕相關(guān)的副作用，如長期服用阿司匹林等抗血小板聚集藥物可能導(dǎo)致缺血型煙霧病向出血型轉(zhuǎn)化[10]。直接血管重建手術(shù)、間接血管重建手術(shù)及聯(lián)合手術(shù)是目前外科治療的主要方法，但手術(shù)應(yīng)在具有手術(shù)資質(zhì)的大型醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，并嚴(yán)格把握手術(shù)指征和手術(shù)時(shí)機(jī)[10]。該病例近期發(fā)生腦梗死，故建議服用阿司匹林抗血小板聚集觀察，患者服用了1年的阿司匹林未發(fā)現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展。