糖尿病足潰瘍感染創(chuàng)面修復(fù)的研究進(jìn)展

孫立霞 秦紅松 楊雪松 郝清智

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周圍血管病科，山東 濟(jì)南 250000

糖尿病足常發(fā)生于糖尿病患者，也是糖尿病患者嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一。當(dāng)糖尿病患者的局部神經(jīng)發(fā)生異常和下肢肢端血管病變時(shí)，可導(dǎo)致足部發(fā)生感染、潰瘍和/或深層組織破壞形成糖尿病足，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)局部或全足壞疽需截肢處理[1]。而糖尿病足的感染是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍難以愈合、截肢，甚至死亡的重要因素[2]。研究顯示，45%～85%的非創(chuàng)傷性下肢截肢是由糖尿病足潰瘍合并壞死、壞疽或骨髓炎引起[3]。近年來，糖尿病足潰瘍感染發(fā)病率逐年增多，創(chuàng)面修復(fù)難度大、周期長，目前應(yīng)用于感染性糖尿病足潰瘍創(chuàng)面修復(fù)的治療手段雖然均具有一定的臨床效果，但仍存在局限性，因此，促進(jìn)糖尿病足患者潰瘍創(chuàng)面修復(fù)，成為臨床上亟需解決的重大難題，本文將通過國內(nèi)外文獻(xiàn)對糖尿病足潰瘍感染創(chuàng)面修復(fù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖尿病足潰瘍感染的診斷及分級

1.1 糖尿病足潰瘍感染的診斷

糖尿病足潰瘍感染的診斷[4-5]是在糖尿病及糖尿病足潰瘍的基礎(chǔ)上，基于全身或局部炎性反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為判定標(biāo)準(zhǔn)，并使用美國感染病學(xué)會或國際糖尿病足工作組的感染嚴(yán)重度分級表進(jìn)行評估，若糖尿病足患者潰瘍感染的臨床表現(xiàn)不典型，則可以考慮血清炎性標(biāo)志物（C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血沉等）來輔助診斷，并通過探針探及骨質(zhì)試驗(yàn)或X線片來判定創(chuàng)面是否存在骨髓炎。

1.2 糖尿病足潰瘍感染的分級標(biāo)準(zhǔn)

美國感染病學(xué)會或國際糖尿病足工作組感染專家委員會從2004年開始發(fā)布關(guān)于糖尿病足診療指南，并不斷更新。根據(jù)國際糖尿病足工作組和美國感染病學(xué)會發(fā)布的糖尿病足感染分級標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，將糖尿病足潰瘍感染分級分為4級。1級為未感染，沒有感染的癥狀或體征。2級為輕度感染，僅局部感染累及皮膚和皮下組織，沒有累及深層組織，潰瘍周圍皮膚炎性范圍≤2 cm，并排除導(dǎo)致皮膚炎性反應(yīng)的其他原因（如創(chuàng)傷、痛風(fēng)、急性神經(jīng)性骨關(guān)節(jié)病、腓骨骨折、血栓形成、靜脈淤血）感染；且至少存在以下兩項(xiàng)臨床表現(xiàn)，（1）局部紅腫或硬結(jié)；（2）紅斑延伸＞創(chuàng)面周圍0.5 cm；（3）局部觸痛或疼痛；（4）局部熱感；（5）膿性分泌物（稠、渾濁不透明或血性分泌物）。3級為中度感染，具備輕度感染表現(xiàn)，同時(shí)感染累及皮膚和皮下深層組織（肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)和骨），潰瘍周圍皮膚紅斑延伸＞2 cm，不存在感染的全身中毒表現(xiàn)。4級為重度感染，具備中度感染表現(xiàn)，并且有全身炎性反應(yīng)綜合征表現(xiàn)，存在以下兩項(xiàng)及以上臨床表現(xiàn)，（1）體溫＞38℃或＜36℃；（2）心率＞90次/分鐘；（3）呼吸頻率＞20次/分鐘或二氧化碳分壓＜32 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）；（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4×109/L或＞12×109/L，或不成熟（帶狀）的白細(xì)胞≥10%。

2 糖尿病足潰瘍感染的創(chuàng)面修復(fù)

2.1 西醫(yī)治療

患者給予基礎(chǔ)治療，無論何種類型糖尿病足潰瘍的治療都應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的基礎(chǔ)治療，嚴(yán)格控制血糖，積極治療原發(fā)疾病[8]。而控制感染是糖尿病足潰瘍感染治療過程中的必要手段[4]，臨床醫(yī)師應(yīng)掌握糖尿病足潰瘍感染的判定標(biāo)準(zhǔn)[9]，對創(chuàng)面感染的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，合理應(yīng)用抗生素藥物。廣譜抗生素在控制創(chuàng)面感染方面具有良好的療效，能夠有效控制膿毒血癥發(fā)生，但抗生素藥物不能完全替代外科引流、清創(chuàng)等手段；清創(chuàng)是糖尿病足潰瘍感染治療的必要手段，清創(chuàng)可以將感染性潰瘍創(chuàng)面逐漸轉(zhuǎn)變成清潔創(chuàng)面[10]。嚴(yán)格把握治療時(shí)機(jī)，堅(jiān)持“一早一晚”原則，及早引流，防止壞死物質(zhì)積聚，引流不暢而導(dǎo)致膿毒血癥發(fā)生；晚清創(chuàng)，避免過早清創(chuàng)損傷機(jī)體組織導(dǎo)致患肢血運(yùn)不佳。研究表明，使用抗生素聯(lián)合外科清創(chuàng)手術(shù)能夠明顯降低糖尿病足患者的截肢率[11]。目前應(yīng)用于臨床的清創(chuàng)方式有機(jī)械清創(chuàng)、生物清創(chuàng)等，而正確把握清創(chuàng)時(shí)機(jī)，徹底清除創(chuàng)面膿腐及壞死組織，能夠有效阻止感染進(jìn)一步加重，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[12]。

2.1.1 外科治療

肢體缺血會增加潰瘍創(chuàng)面感染的風(fēng)險(xiǎn)[13-16]，對于部分伴有缺血的糖尿病足潰瘍患者，外科治療中的血運(yùn)重建是預(yù)防創(chuàng)面感染和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵[17]；目前外科治療方式主要有外科旁路手術(shù)治療和介入手術(shù)治療[18]。自體大隱靜脈旁路移植術(shù)是治療糖尿病足重度缺血患者的最佳方法，但因手術(shù)創(chuàng)傷大及患者自身靜脈血管條件的限制而逐漸被介入手術(shù)所取代[19]；介入手術(shù)治療的指征為Rutherford分級為3級及以上，F(xiàn)ontaine分期為Ⅱb及以上，其具有創(chuàng)傷小、重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，能夠有效擴(kuò)張靶血管，恢復(fù)靶血管血流[20]；目前經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)及支架植入術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床治療糖尿病足潰瘍?nèi)毖∽?，但因其對遠(yuǎn)端流出道要求較高，存在遠(yuǎn)期通暢率差、支架內(nèi)再狹窄，以及支架扭轉(zhuǎn)、斷裂等潛在風(fēng)險(xiǎn)，而藥物涂層球囊的出現(xiàn)既能提高靶血管近遠(yuǎn)期通暢率，又能規(guī)避支架植入不良事件發(fā)生。近年來，藥物涂層球囊治療股腘動脈病變的效果得到臨床試驗(yàn)證明[21]。謝曉亮和金志宏[22]對糖尿病足潰瘍感染患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)聯(lián)合藥物涂層球囊擴(kuò)張成形術(shù)，術(shù)后糖尿病足潰瘍感染愈合率及靜息痛緩解率均明顯升高。

2.1.2 負(fù)壓封閉引流術(shù)

負(fù)壓封閉引流術(shù)（vacuum sealing drainage，VSD）是在潰瘍創(chuàng)面血運(yùn)充足、感染組織徹底清除后，通過持續(xù)負(fù)壓引流及創(chuàng)面沖洗，強(qiáng)力吸出創(chuàng)面膿腐組織、壞死組織、分泌物及滲出液等，減少感染物質(zhì)的積聚，保持潰瘍創(chuàng)面及創(chuàng)周密閉環(huán)境[23]，防止感染灶的進(jìn)一步擴(kuò)散，從而減輕潰瘍創(chuàng)面感染及炎性反應(yīng)。除此之外，VSD還具有擴(kuò)張毛細(xì)血管作用，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而改善潰瘍創(chuàng)面的微循環(huán)，最終促進(jìn)創(chuàng)面愈合[24-25]。Sajid等[26]發(fā)現(xiàn)VSD治療糖尿病足潰瘍的創(chuàng)面愈合速度顯著優(yōu)于單純濕潤療法。但VSD亦存在不足之處，對于存在肌腱、血管及骨骼等組織外露的潰瘍創(chuàng)面難以應(yīng)用，且治療周期較長，因而增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前臨床上多采用VSD聯(lián)合其他治療方法同時(shí)進(jìn)行糖尿病足潰瘍創(chuàng)面修復(fù)。易遠(yuǎn)歷等[27]對64例糖尿病足潰瘍感染患者采用VSD聯(lián)合重組人表皮生長因子治療，結(jié)果顯示創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯縮短。袁佳沁等[28]證明清創(chuàng)后VSD聯(lián)合自擬中藥方劑組在治療糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的臨床療效方面明顯優(yōu)于清創(chuàng)后單純應(yīng)用VSD組，并且能夠有效緩解患者疼痛程度。VSD雖然存在不足之處，但能夠有效減輕糖尿病足潰瘍患者疼痛程度，在促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合、減輕患者痛苦方面發(fā)揮了重要作用。

2.1.3 新型醫(yī)用敷料

糖尿病足潰瘍感染創(chuàng)面的愈合需要相對濕潤、無菌性環(huán)境，近年來，為改善傳統(tǒng)敷料抗菌性差的缺點(diǎn)，逐漸出現(xiàn)各種新型醫(yī)用敷料。蔗糖八硫酸鉀鹽敷料通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性來穩(wěn)定生長因子，從而縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，Edmonds等[29]選取240例糖尿病足潰瘍感染患者使用蔗糖八硫酸鉀鹽敷料顯示，患者創(chuàng)面愈合率升高；殼聚糖敷料在改善組織缺損方面具有良好發(fā)展前景，研究顯示，生物復(fù)合材料殼聚糖與簡單殼聚糖衍生物比較，具有更好的臨床療效[30]；生物工程皮膚及高壓氧治療雖然具有一定優(yōu)勢，但因其臨床療效存在爭議，不推薦使用[31]。而其他新型醫(yī)用敷料如生長因子、銀離子敷料、自體富血小板血漿等逐漸應(yīng)用于臨床，為促進(jìn)糖尿病足潰瘍感染創(chuàng)面的愈合提供了新的治療途徑。

表皮生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等生長因子逐漸應(yīng)用于臨床創(chuàng)面修復(fù)。表皮生長因子通過誘導(dǎo)有絲分裂產(chǎn)生更多的膠原組織，從而快速修復(fù)深層創(chuàng)面，加速創(chuàng)面愈合[32]。李哲[32]對糖尿病足潰瘍感染患者進(jìn)行噴灑表皮生長因子治療4周后，患者肉芽組織成熟度明顯升高。血小板源性生長因子具有直接促血管生成作用，適用于急性創(chuàng)面修復(fù)[33]。有研究表明，在促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)方面，多種生長因子聯(lián)合使用較單一生長因子使用具有明顯的優(yōu)勢，但生長因子的長期療效需要更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行支持[34]。據(jù)文獻(xiàn)顯示，生長因子與自體富血小板血漿聯(lián)合使用將會取得更加顯著的臨床療效[35]。

銀離子作為天然廣譜抗菌制劑，其主要成分為甘油三酯浸塑銀聚合涂層，不但能夠鎖定潰瘍創(chuàng)面水分，而且不會出現(xiàn)耐藥性[36]，對銅綠假單胞菌、鏈球菌屬及金黃色葡萄球菌等病菌較為敏感，與傳統(tǒng)醫(yī)用敷料相比，具有良好的抗菌作用[37]，但其治療費(fèi)用高而影響其臨床使用率，目前銀離子敷料通常與清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。黃銳娜等[38]使用海藻酸銀離子敷料治療老年糖尿病足潰瘍感染患者，潰瘍感染創(chuàng)面愈合時(shí)間、治療總費(fèi)用明顯低于無菌紗布組；鄭雪晶[39]對642例使用銀離子敷料的糖尿病足患者進(jìn)行Meta分析顯示，銀離子敷料組創(chuàng)面愈合率明顯高于其他敷料組，新鮮肉芽出現(xiàn)時(shí)間及上皮細(xì)胞形成時(shí)間明顯短于其他敷料組。

自體富血小板血漿通過激活血小板釋放多種生長因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化和血管重塑，從而起到抗菌、抗炎及改善微小循環(huán)作用，促進(jìn)組織修復(fù)和再生[40]。黃森等[41]對25例感染性糖尿病足患者清創(chuàng)后，在內(nèi)科基礎(chǔ)治療上聯(lián)用自體富血小板血漿凝膠覆蓋創(chuàng)面，能夠明顯延長換藥間隔時(shí)間，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。梁殿鐸[42]對糖尿病足潰瘍患者采用自體富血小板血漿治療，其臨床治療效果更顯著，并在一定程度上降低患者治療費(fèi)用。文獻(xiàn)顯示，自體富血小板血漿在糖尿病足潰瘍Wagner分級為2～4級患者創(chuàng)面修復(fù)方面具有較好的治療效果[41]，但因其機(jī)制復(fù)雜且尚不完全明確，需進(jìn)一步尋找循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3 中藥外用制劑

中藥外用制劑廣泛應(yīng)用于糖尿病足潰瘍感染的創(chuàng)面修復(fù)治療且取得良好的臨床療效，目前應(yīng)用于糖尿病足潰瘍感染創(chuàng)面治療的外治法有中藥溻漬、熏洗及外敷療法等。

中藥塌漬主要是將紗布浸入煎好的中藥后行局部外敷，使藥物能夠充分與潰瘍感染面接觸，從而增強(qiáng)藥物治療效果。李友山等[43]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上外用復(fù)方黃柏液涂劑溻漬治療540例糖尿病足患者，總有效率為96.48%，而且該研究顯示復(fù)方黃柏液溻漬治療糖尿病足潰瘍感染患者的療效優(yōu)于康復(fù)新液，可有效改善炎性因子水平，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

中藥熏洗療法是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，利用藥物煎煮后所形成的蒸汽熏蒸機(jī)體，從而實(shí)現(xiàn)治療目的一種外治法[44]。陳云仙和陳育群[45]研究運(yùn)用芪桂生肌通絡(luò)熏洗方治療糖尿病足潰瘍，有效抑制細(xì)菌增殖，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合；鐘文龍等[46]對糖尿病足潰瘍感染患者采用中藥熏洗療法，其治愈率明顯升高，復(fù)發(fā)率明顯降低。

中藥外敷療法將中藥直接作用于潰瘍感染創(chuàng)面，起到清熱解毒、去腐生肌、活血化瘀及消腫止痛等作用，所用藥物有油劑、膏劑、散劑及濕性外敷等。粟東波[47]對糖尿病足潰瘍感染患者使用中藥外敷療法，其治愈率為86.67%，表明中藥在抗感染及止痛方面具有良好效果；邵鑫等[48]在控制血糖、抗血小板及抗感染治療基礎(chǔ)上加用中藥外敷治療4周后，治療組總體有效率明顯升高，且創(chuàng)面面積明顯縮小。中醫(yī)外用制劑種類多樣，但其仍存在不足之處，目前尚未形成統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，缺少循證依據(jù)等，仍需要進(jìn)一步探討并解決。

糖尿病足潰瘍感染病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病程漫長，是糖尿病足并發(fā)癥治療過程中的巨大難題，積極治療原發(fā)疾病是糖尿病足潰瘍感染治療的基礎(chǔ)，而改善患肢血運(yùn)是治療過程中的重要組成部分，但目前尚未形成統(tǒng)一、規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)?？傊?，糖尿病足潰瘍感染的治療應(yīng)堅(jiān)持走中西醫(yī)結(jié)合道路，采用積極和綜合性的治療，為疾病的治愈提供新思路。