膿毒癥相關(guān)貧血機制與輸注紅細胞策略選擇

盧中秋 徐 暢

膿毒癥往往在機體對感染反應(yīng)失衡下發(fā)生，引起組織器官功能障礙[1]。在美國，每年每10萬人中有535人患膿毒癥，且此數(shù)量還在不斷增加[2]。一項Meta分析預(yù)測，在高收入國家中每年將發(fā)生3000萬例膿毒癥與2000萬例嚴重膿毒癥[3]。全球重癥監(jiān)護數(shù)據(jù)顯示，29.5%的患者在重癥監(jiān)護病房 (intensive care units, ICU) 住院期間發(fā)生膿毒癥，發(fā)生率約為13.6%～39.3%[4]。膿毒癥常伴有諸多并發(fā)癥，其中貧血是危重膿毒癥患者最常見的并發(fā)癥之一，其潛在的病理生理機制是多樣的[5]。貧血往往與患者不良結(jié)局相關(guān)。目前指南推薦采用限制性輸注紅細胞策略，但所基于的證據(jù)強度不足，輸注紅細胞在臨床實際中的影響以及最適合的血紅蛋白輸注閾值尚不明確。

一、膿毒癥患者貧血潛在病因與機制

膿毒癥患者貧血發(fā)生潛在的病理生理機制是多樣的，包括炎性細胞因子的產(chǎn)生增加鐵調(diào)素來減少鐵的利用、液體負荷相關(guān)的血液稀釋、醫(yī)源性失血、促紅細胞生成素 (erythropoietin, EPO) 及紅細胞壽命減少[5,6]。近年來研究表明，膿毒癥相關(guān)的貧血被認為是與炎癥相關(guān)的 (如炎癥性貧血)[7～9]。炎癥性貧血通常是輕中度的貧血 (血紅蛋白值<8.0g/dl)。炎癥性貧血可發(fā)生在感染及炎癥性疾病或腫瘤患者當(dāng)中，盡管鐵儲備是充足的，其往往合并有低血清鐵水平。這類患者的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平會出現(xiàn)降低，紅細胞大小及血紅蛋白含量多為正常，如果炎癥性疾病是長期的，紅細胞的大小及血紅蛋白含量也將輕度降低[9,10]。在鐵穩(wěn)態(tài)受損和促炎性細胞因子對紅細胞生成的抑制作用下，伴隨著紅細胞膜的改變，使紅細胞生存率降低，最終導(dǎo)致炎癥性貧血[9,11]。

鐵調(diào)素是炎癥性貧血調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子[12]。鐵調(diào)素通過以下途徑降低血漿鐵水平：①直接抑制腸道鐵吸收；②下調(diào)小腸黏膜和巨噬細胞中運鐵素的表達，促進巨噬細胞中鐵儲存[12,13]。膿毒癥患者增加白細胞介素-6(IL-6)的水平能夠誘導(dǎo)鐵調(diào)素合成的增加，導(dǎo)致血漿鐵水平降低[14]。血漿鐵可以在24h內(nèi)被顯著抑制 (> 50%)[15]。此外，炎性反應(yīng)、鐵代謝和其他炎癥性貧血相關(guān)參數(shù)之間可能存在交互作用，使得膿毒癥患者鐵代謝過程變得更加復(fù)雜[8,9,13,16]。一般來說，缺鐵性貧血時血漿鐵蛋白 (儲存鐵) 會減少，在膿毒癥急性期反而增加[16]。貧血常在短時間 (數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)) 導(dǎo)致腎臟合成促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO) 增加，但是在膿毒癥患者中這一類反應(yīng)會減弱[17,18]。嚴重的貧血與危重患者不良預(yù)后相關(guān)，降低的血漿鐵水平是機體對病原體自然免疫的一部分[16]。研究發(fā)現(xiàn)，EPO在膿毒癥小鼠的腎臟和肺部具有保護作用，EPO缺乏會導(dǎo)致膿毒癥患者貧血加重[18,19]。因此，未來研究要更多地關(guān)注膿毒癥患者在ICU住院早期階段的炎癥性貧血相關(guān)的指標(biāo)。

二、膿毒癥患者輸注紅細胞策略選擇

在ICU住院期間，約有30%～50%的患者接受輸注紅細胞治療，住院期間平均接受約5個單位的紅細胞[20～22]。研究表明，大多數(shù)輸注紅細胞原因是血紅蛋白值低，僅有約1/5的患者為出血事件所致[22]。膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，常伴有組織器官供氧減少和器官灌注不足[1]。在《膿毒癥及膿毒性休克管理指南》修訂過程中，自由性輸注紅細胞組閾值(血細胞比容<30%)作為早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案被推薦納入先前的《膿毒癥及膿毒性休克管理指南》中[23,24]。

Rosland等[25]通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，約有半數(shù)感染性休克患者接受輸注紅細胞治療，這些患者入院時的危重評分往往較高，伴隨一定的出血和器官衰竭風(fēng)險。隨著臨床治療實踐更新，經(jīng)系統(tǒng)審查后，《膿毒癥及膿毒性休克管理指南》(2016年)建議臨床醫(yī)師采用限制性輸注紅細胞策略，即對血紅蛋白值<7.0g/dl的成年膿毒癥患者進行輸注紅細胞，且未存在心肌缺血、嚴重低氧血癥及急性失血等情況[26]。然而，這份指南基于臨床證據(jù) (兩個臨床試驗) 有限，其中包括一個非直接關(guān)注于輸注紅細胞評估研究[27,28]。目前已經(jīng)有一些觀察性研究及試驗開展尋找有利于危重患者預(yù)后輸注紅細胞的最適閾值時機[29]。

一項危重癥患者輸注紅細胞相關(guān)的RCT研究(transfusion requirements in critical care, TRICC)中將研究人群隨機分為自由性輸注紅細胞組 (血紅蛋白閾值<10.0g/dl)與限制性輸注紅細胞組(血紅蛋白閾值<7.0g/dl)。Hebert等[30]研究發(fā)現(xiàn)，兩組之間30天病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，亞組分析結(jié)果提示，不同疾病人群可能存在不同的輸注紅細胞閾值。近年來臨床研究更加傾向于關(guān)注特定疾病的患者。在一項著名的大型隨機對照試驗 (transfusion requirements in septic shock, TRISS) 中，限制性輸注紅細胞組與自由性輸注紅細胞組比較，輸注紅細胞量較少，90天病死率、出院時生存率、生命支持治療方案、缺血事件、輸血不良反應(yīng)率之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。與此同時，Ryg?rd等[31]在對TRISS研究中的人群進行長期隨訪期間，發(fā)現(xiàn)兩組間在1年生存率與健康相關(guān)生活質(zhì)量 (health-related quality of life, HRQoL) 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TRISS研究和其子研究結(jié)果表明，采用限制性輸注紅細胞策略在膿毒性休克患者中不會對其近期及遠期預(yù)后造成影響，同時能節(jié)省珍貴的血液資源。基于上述兩項大型RCT研究，筆者研究發(fā)現(xiàn)，其中存在排除人群過多或者納入過少的易患貧血人群的問題，如心臟外科術(shù)后、急性心肌缺血、腦外傷的患者[32]。因此未來的研究仍需要闡明在上述情況下，對危重患者人群采用降低輸注紅細胞閾值的安全性。

盡管Ryeg?rd等[31]已證明限制性策略在膿毒性休克患者遠期結(jié)局具有一定的安全性，但是在未發(fā)展為膿毒性休克的膿毒癥患者中未得到體現(xiàn)。與上述結(jié)論不一致的是，一項單中心、隨機、雙盲臨床研究 (the transfusion requirements in critically ill oncologic patients, TRICOP) 發(fā)現(xiàn)，在成年膿毒性休克合并實體腫瘤的人群中，限制性輸注紅細胞組 (血紅蛋白閾值<7.0g/dl) 患者較自由性輸注紅細胞組接受更少量的紅細胞治療，在28天病死率、60天病死率及干預(yù)措施率、不良事件發(fā)生率方面比較，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但自由性輸注紅細胞組的患者90天病死率更低[33]。這項研究有著嚴格的選擇標(biāo)準(zhǔn)，盡管得出了一個相對同質(zhì)的人群，在結(jié)論外推時需要謹慎解讀。

三、展 望

臨床上首次采用輸血至今已超過300年，從那時起已有數(shù)百萬人從中獲益。然而，輸注紅細胞策略選擇一直飽受爭議。在近年來快速發(fā)展的危重癥醫(yī)學(xué)，輸注紅細胞決策仍搖擺不定。1999年，Hébert等[30]開展的著名研究結(jié)果提示，降低輸注紅細胞閾值是可以接受的，甚至在特定患者群體中是有益的，尤其是疾病嚴重程度較低和年輕的患者。這項觀察結(jié)果推動著臨床醫(yī)師應(yīng)用限制性輸注紅細胞閾值。之后一些觀察性研究結(jié)果支持限制性輸注紅細胞策略開展[22,34]。隨之輸注紅細胞閾值開始逐漸下降。但是近年來，同樣有研究證明，輸注紅細胞與降低病死率相關(guān)。在SOAP(sepsis occurrence in acutely ill patients study)研究中，傾向性評分后顯示輸注紅細胞患者較其他患者30天生存率更高[21]。在外科重癥監(jiān)護室中，Sakr等[35]研究發(fā)現(xiàn)，輸注紅細胞與較低的院內(nèi)病死率相關(guān) (RR=0.96，95% CI：0.92～0.99,P=0.031), 特別是66～80歲的患者，非心臟相關(guān)手術(shù)入住ICU的患者，高風(fēng)險評分的患者及嚴重膿毒癥的患者。Jensen等[36]同樣研究發(fā)現(xiàn)，輸注紅細胞與降低社區(qū)獲得性肺炎所致膿毒癥病死率密切相關(guān)?；仡櫹拗菩暂斪⒓t細胞臨床研究，可能是輸注紅細胞閾值設(shè)置過低，以至于其獲益大于風(fēng)險。回顧Hébert等[30]研究, 僅有13%的參與人群最終納入分析，因此其普遍性有待于進一步研究。此外，在之后的數(shù)據(jù)分析中，Deans等[37]研究發(fā)現(xiàn)，盡管在限制性輸注紅細胞組的無冠心病患者的30天病死率更低，但是在伴有冠心病的患者中結(jié)果截然相反。重癥監(jiān)護室中膿毒癥患者采用一個固定閾值實際上可能并不符合臨床實際。顯然，對于一個年輕、先前健康、創(chuàng)傷后膿毒癥的患者輸注紅細胞需求與伴有冠心病的老年患者不盡相同。

綜上所述，輸注紅細胞需求可能因患者人群而存在差異。不同患者對輸注紅細胞的需求和反應(yīng)是多樣的，疾病嚴重程度更高的患者可能從輸注紅細胞中獲益，存在器官功能不全的高風(fēng)險患者，生理儲備較差，可能更容易受到血紅蛋白下降的影響。在進行輸注紅細胞決策時，臨床工作者不能僅依賴一個固定不變的血紅蛋白值，在今后的研究中應(yīng)時刻反思輸注紅細胞實踐。輸注紅細胞決策需要更多地考慮患者個體本身，包括年齡、是否存在冠心病風(fēng)險等。9.0或10.0g/dl的輸注紅細胞閾值可能不適合所有人，7.0g/dl同樣如此，當(dāng)下臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)是如何平衡貧血和輸注紅細胞的風(fēng)險，從而決定每位患者正確的輸注紅細胞觸發(fā)因素。