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    炔諾酮致藥物性肝損傷1 例

    2021-11-29 14:31:43海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部上海200433上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院藥學(xué)部上海20027
    藥學(xué)實踐雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:炔諾酮孕激素肝功能

    胡 朦,畢 娟 (. 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部,上海 200433;2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院藥學(xué)部,上海 20027)

    1 臨床資料

    患者,女,52 歲,因“乏力3 個月,月經(jīng)量增多3 個多月”于2019-03-08 就診于海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院。就診前4 個月診斷為2 型糖尿病,未使用降糖藥物,無吸煙、飲酒史,近期未服用中草藥及保健品,否認近期食用海鮮?;颊哂?018 年12 月末出現(xiàn)陰道出血,經(jīng)當(dāng)?shù)貗D科檢查確診為子宮肌瘤,開始服用炔諾酮片(上海信誼康捷藥業(yè)有限公司,批號:160704)1 個月,3.75 mg,tid,po,及止血與散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,批號:110905)1.6 g,bid,po,鎮(zhèn)痛治療。服藥近1 個月后,患者出現(xiàn)疲倦、全身乏力、納差、伴四肢酸軟,休息后不能緩解,發(fā)現(xiàn)尿黃,無惡心、嘔吐,無腹痛、腹瀉,無瘙癢。2019-01-04 查肝功:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)790 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 593 U/L,總膽紅素(TBIL) 14.3 μmol/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT) 139 U/L,堿性磷酸酶(ALP)239 U/L,國際標準化比值(INR)1.24。就診后囑停用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊,因陰道出血未停用炔諾酮,減量至1.875 mg,tid,po,予保肝對癥治療,囑定期復(fù)查肝功能?;颊呃^續(xù)減量服用炔諾酮片50 多天,中途未復(fù)查肝功能,仍覺乏力納差,2019-02-26 再次外院就診查肝功:ALT 501 U/L,AST 449 U/L,ALP 203 U/L,TBIL 7.9 μmol/L,醫(yī)師囑減量炔諾酮至1.25 mg,bid,po?;颊邷p量服用炔諾酮10 d 后陰道出血多,伴血塊,于2019-03-08就診我院,查體:血壓114/72 mmHg,心率72 次/min,肝病面容,全身皮膚鞏膜無黃染,肝脾肋下未觸及,余無陽性體征。婦科查體(2019-03-10):宮頸肥大,子宮肌瘤,子宮如孕4 個月大小,形態(tài)不規(guī)則。輔助檢查(2019-03-08):血糖12.14 mmol/L,凝血功能:血漿D-二聚體5.90 μmol/L,凝血酶原時間15.5 s,纖維蛋白降解產(chǎn)物22.05 μg/ml,凝血酶時間20.9 s,INR 1.2;肝生化:ALT 600 U/L,AST 604 U/L,ALP 172 U/L,γ-GT 134 U/L,總膽紅素12.4 μmol/L,間接膽紅素8.1 μmol/L;血常規(guī):WBC 4.12×109/L,中性粒細胞百分比37.1%,血紅蛋白85 g/L,血小板計數(shù)274×109/L。水電解質(zhì)、腎功能、甲狀腺功能、甲胎蛋白、CA125、SCC、CA199 及癌胚抗原等無異常,甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒血清學(xué)指標均為陰性,自身免疫性肝病指標及抗核抗體譜陰性,上腹部CT 未見異常。入院診斷:①肝功能異常:藥物性肝損害?②子宮肌瘤;③2 型糖尿??;④輕度貧血。

    患者2019-03-08 入院后規(guī)律注射胰島素控制血糖,予靜滴異甘草酸鎂+口服雙環(huán)醇片進行保肝治療14 d,期間未停用炔諾酮(1.25 mg,bid,po)。患者為圍絕經(jīng)期女性,無生育要求,繼續(xù)用藥可致肝損傷加重風(fēng)險上升,甚至出現(xiàn)急性/亞急性肝衰竭(ALF/SALF),醫(yī)師及臨床藥師充分評估并征詢患者意見后,于2019-03-27 停用炔諾酮,行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù),2019-04-01 復(fù)查患者肝功能:ALT 206 U/L,AST 194 U/L,ALP156 U/L,INR 1.15,予出院,出院帶藥谷胱甘肽片0.4 g,po,tid,雙環(huán)醇片25 mg,po,tid,囑門診隨訪,半個月后復(fù)查肝功能。

    2 討論

    2.1 藥物性肝損傷的診斷及性質(zhì)

    患者發(fā)病前因“子宮肌瘤”服用炔諾酮1 個月即出現(xiàn)乏力、尿黃,檢查示轉(zhuǎn)氨酶異常升高,期間同服散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊1 個月。患者可能為藥物性肝損傷(DILI),炔諾酮及散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊均不能排除致DILI 的可能性,考慮兩藥減量或停藥。查閱兩種藥物相關(guān)不良反應(yīng)報道,散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊說明書中記載其不良反應(yīng)為偶見轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,炔諾酮則有致肝損傷的個案報道。由于患者為圍絕經(jīng)期女性,子宮肌瘤并陰道出血量大,自身要求保守治療,故未停用炔諾酮。醫(yī)師囑停用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊,炔諾酮減量服用。減量服用炔諾酮50 多天后,患者肝功能持續(xù)異常,就診后考慮炔諾酮致DILI 可能性高,若停藥原發(fā)病難以控制,故再次減量,予保肝治療?;颊叻α?,肝功能未轉(zhuǎn)歸,伴陰道出血,血紅蛋白85 g/L,本次入院予保肝對癥治療,經(jīng)婦科會診,考慮患者持續(xù)ALT>8×ULN,若繼續(xù)用藥肝損傷加重的可能性大,詢問患者意見后停用炔諾酮行全子宮切除術(shù),停藥后患者肝功能迅速恢復(fù)。

    DILI 診斷目前仍為排他性診斷,入院輔助檢查確定患者存在肝損傷,但排除其他肝損傷病因,用藥史明確?!端幬镄愿螕p傷診治指南(2015 年版)》[1]推薦采用RUCAM 量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估?;颊哂盟幹脸霈F(xiàn)肝損傷時,初始ALT 790 U/L,ALP 593 U/L,R 值[(ALT/ULN)÷(ALP/ULN)]為11.2,R≥5.0,且ALT>3 ULN,其中,ULN 為正常上限值,判斷肝損傷類型為肝細胞型。根據(jù)RUCAM 量表7 條標準逐一打分:該患者從初次用可疑藥物至出現(xiàn)肝功能異常時間為90 d(加2 分),停藥8 d 內(nèi)ALT(2019-04-01 復(fù)查肝功能:ALT 206 U/L)下降74%(加3 分),年齡為52 歲(0 分),伴隨用藥已知有肝毒性(減2 分),排除其他肝損傷病因(加2 分),肝損傷未標明,但曾有報道(加1 分),未再用藥(0 分),總分為6 分,故認為炔諾酮與肝損傷的相關(guān)性評價為“很可能”。據(jù)患者病程,該患者屬于急性肝損傷,嚴重程度1 級(輕度肝損傷)。DILI 致患者住院且炔諾酮說明書中不良反應(yīng)未記載肝損傷,為新的嚴重不良反應(yīng)。

    2.2 炔諾酮致DILI 的原因分析

    DILI 發(fā)病機制復(fù)雜,迄今尚未充分闡明。目前研究顯示炔諾酮引起的DILI 主要為中毒性肝損傷[2]。

    炔諾酮屬于人工合成孕激素中的19-去甲睪酮類,在發(fā)揮孕激素作用的同時,還表現(xiàn)出雌激素及雄激素樣作用[3]。炔諾酮口服生物利用度64%,主要由肝臟CYP3A4 代謝,除了形成葡萄糖醛酸和硫化物結(jié)合物外,還可被代謝成雌二醇。大劑量炔諾酮長時間使用可使子宮內(nèi)膜萎縮,達到止血目的,治療功能性子宮出血效果穩(wěn)定[3]。其常見不良反應(yīng)為惡心、頭暈、頭痛、乳房脹痛、月經(jīng)不調(diào)及子宮突破性出血。

    既往臨床報道的肝損傷病例多為口服雌激素或雌孕激素聯(lián)合的復(fù)方口服避孕藥(COC)群體。已報道的不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、竇擴張、肝豆狀瘤、肝腺瘤、肝細胞癌、肝靜脈血栓形成和膽囊結(jié)石風(fēng)險增加等肝膽并發(fā)癥,服用較高劑量的雌激素時更為常見,這與雌激素和COC 輕度抑制膽紅素和膽汁酸排泄相關(guān)[4]。單純孕激素引起肝損傷的報道較少,但1962 年即有炔諾酮致黃疸的個案[5],2017 年的文獻則報道了3 例炔諾酮致肝腺瘤的病例[6]。檢索歷年中英文文獻炔諾酮致肝損傷的病例,炔諾酮多用于治療痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌和異常子宮出血等,多為長期大劑量使用,治療劑量在10 mg/d 以上,最高達40 mg/d,使用9 周至1 年后發(fā)現(xiàn)黃疸或肝酶升高,發(fā)現(xiàn)肝腺瘤病例的療程在1 年以上[4-8]。

    炔諾酮致肝損傷可能由其體內(nèi)代謝特點及代謝產(chǎn)物決定。研究表明,不同劑量炔諾酮在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌二醇的比例為0.20%~0.33%,10 mg/d 炔諾酮相當(dāng)于口服雌二醇20~30 μg,長期口服較低劑量炔諾酮也會蓄積具有臨床意義的雌二醇量[9],除了引起膽汁淤積外,還易引起肝細胞溶解[10-11]。此外,炔諾酮為睪酮衍生物,表現(xiàn)雄激素樣作用,有研究表明,雄激素也可導(dǎo)致膽汁淤積性黃疸、肝豆狀病變、肝細胞癌及腺瘤[12]。性激素致肝毒性的機制尚不清楚,可能和氧化應(yīng)激破壞肝細胞正常結(jié)構(gòu)有關(guān)[12]。同時,炔諾酮為人工合成高效孕激素,體內(nèi)代謝慢,尤其是長期大劑量下使肝細胞大量接觸其代謝產(chǎn)物,更易致中毒性肝損傷。

    2.3 炔諾酮致DILI 的風(fēng)險因素

    炔諾酮肝損害病例報道較少,發(fā)生率相對較低,個體差異顯著,因而炔諾酮可能是特異質(zhì)肝毒性,各種因素均會造成易感程度差別。該患者為女性,較男性表現(xiàn)出對某些藥物更高的易感性,且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎的特點[1,13]。患者合并2 型糖尿病,有研究提示糖尿病是某些藥物引起DILI 的易感因素,糖尿病與DILI 嚴重程度獨立相關(guān)[1]。對于合并糖尿病的患者,一方面由于長期的糖、脂代謝紊亂,對一般治療劑量藥物的耐受性較差,藥物在體內(nèi)不良反應(yīng)效果相對加重,增加了肝臟的負擔(dān)和對機體的損害[14];另一方面,合并糖尿病的患者自身調(diào)節(jié)能力下降,對某些藥物的肝毒性不良反應(yīng)較無合并癥者敏感,引起肝臟對藥物的過敏反應(yīng),加重了肝臟損傷,易導(dǎo)致DILI 發(fā)生[15]。該患者診斷為2 型糖尿病后并未服用降糖藥治療,未糾正自身糖代謝紊亂,可能導(dǎo)致炔諾酮更高的易感性。此外,炔諾酮引起的肝損傷可能與遺傳性肝臟代謝酶缺乏和免疫損傷有關(guān)。

    3 小結(jié)

    孕激素類藥物單獨治療出現(xiàn)肝損傷病例較少,在使用過程中常常忽略其肝毒性,未常規(guī)監(jiān)測肝功能指標而不能及時發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。本例報告提示,孕激素類長期大劑量應(yīng)用的女性患者,在合并基礎(chǔ)疾病、未規(guī)律治療情況下對藥物的易感性升高,臨床醫(yī)師和藥師需提醒患者定期監(jiān)測其肝功能,如有瘙癢、乏力、納差等癥狀,應(yīng)警惕DILI 發(fā)生,及時診斷,一旦確診,應(yīng)及時適當(dāng)減量、停藥或者換用其他藥物及治療手段。而既往有肝功能不全的患者,更應(yīng)警惕性激素類藥物肝臟相關(guān)的不良反應(yīng)。

    臨床藥師應(yīng)充分評估患者病情,就長期大劑量使用雌孕激素類藥物的適應(yīng)證及安全性與患者充分溝通,提醒患者定期檢查肝功能指標,提高患者的依從性和用藥安全意識,從而減少DILI 的發(fā)生和危害。

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