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    去甲斑蝥素新型制劑研究進(jìn)展

    2021-11-29 14:31:43黃思凡張?jiān)?/span>陳建明福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院福建福州350上海維洱實(shí)驗(yàn)室上海07
    藥學(xué)實(shí)踐雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:微乳脂質(zhì)體微球

    黃思凡,張?jiān)?,陳建明,?鑫, (. 福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,福建 福州 350;. 上海維洱實(shí)驗(yàn)室,上海07)

    去甲斑蝥素(norcantharidin, NCTD)是斑蝥素的去甲基化衍生物,與斑蝥素相比能降低對腎臟的毒副作用和泌尿系統(tǒng)的刺激性。目前,NCTD 臨床應(yīng)用形式以注射和口服為主,在腫瘤疾病治療上有一定效果,如能抑制DNA 復(fù)制,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡,對多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性且有一定升高白細(xì)胞的作用,具有顯著的保護(hù)肝細(xì)胞的作用[1-3]?,F(xiàn)代臨床主要用于治療肝癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌和食管癌,但其治療窗窄,LD50值低、毒性大等缺陷使其臨床應(yīng)用受到了限制[4]。近年來,NCTD 滴丸和軟膠囊兩種劑型也表現(xiàn)出穩(wěn)定性好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn),研究者正利用新型制劑的靶向性、緩控釋等作用特點(diǎn),增強(qiáng)靶向給藥性,減少藥物在腎臟分布和對泌尿系統(tǒng)的刺激作用,使其在腫瘤疾病中發(fā)揮更顯著的療效。

    1 微球

    微球是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微小球?qū)嶓w。是一種新型緩控釋制劑,常應(yīng)用于注射劑或固體制劑。藥物包裹于微球內(nèi)可起到靶向、緩釋、控釋、栓塞等定點(diǎn)、定時、定量和長效的作用。作為新型藥物載體,可增加藥物穩(wěn)定性,使藥物易于擴(kuò)散和吸收,降低藥物毒性和局部刺激性,提高藥效[5]。

    NCTD 微球與傳統(tǒng)NCTD 注射劑和片劑相比能提高藥物在腫瘤部位的濃度,可有效抑制腫瘤生長,起到良好的抗癌作用。李琦等[6]制備的去甲斑蝥素海藻酸/聚酸酐微球(N-MS)。給予大鼠經(jīng)肝動脈注射N-MS,給藥前平均腫瘤體積為(79.20±30.75)mm3,給藥8 d 后平均腫瘤體積為(62.55±32.09)mm3;空白組、NCTD 注射液組和N-MS 組腫 瘤 生 長 率 分 別 為(21.96±13.78)%、(11.20±7.22)%和(0.79±0.9)%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:N-MS 組腫瘤體積降低趨勢明顯小于其他組,腫瘤生長速度最慢,N-MS 組大鼠存活時間(35.13±4.54)d 明顯長于空白組(14.50±2.39)d 和NCTD 注射液組(16.25±1.98)d;各組肝腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)(apoptotic index,AI)的比較,N-MS 組(42.60±3.72)%明顯高于空白組(3.28±2.31)%和NCTD 注射液組(10.45±3.57)%。N-MS 微球介入治療肝癌較普通NCTD 注射液有更好的抗腫瘤作用。

    吳衛(wèi)平等[7]將NCTD 微球用于肝腫瘤介入治療,分別對空白對照組、NCTD 片劑組、和NCTD聚酸酐微球組分別進(jìn)行肝動脈灌入藥物,給藥后各組大鼠肝腫瘤生長率分別為(13.6±6.7)%、(8.4±4.8)%和(0.9±0.3)%;各組肝腫瘤細(xì)胞凋亡情況分別為(2.5±0.8)%、(10.7±3.6)%和(26.6±8.7)%;各組大鼠平均生存時間為(10.3±2.3)d、(13.2±3.6)d 和(24.2±7.5)d。研究數(shù)據(jù)顯示,NCTD 聚酸酐微球組相對于NCTD 片劑組和空白組具有良好的抑制腫瘤生長,促進(jìn)腫瘤凋亡和明顯提高大鼠生存時間的作用。文慶怡等[8]研究去甲斑蝥素-N-乳糖酰殼聚糖/絲素蛋白微球作用于兔的抗腫瘤作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明NCTD 微球組抑制腫瘤生長和延長壽命作用明顯強(qiáng)于NCTD 注射液組。

    大鼠靜脈注射NCTD 微球具有顯著的降毒作用。將Lin 等[9]制備的NCTD 負(fù)載的靜脈注射脂質(zhì)微球(NLM)與NCTD 注射液(NI)進(jìn)行對比。研究結(jié)果顯示:NLM 和NI 在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)相似。此外,其曲線下面積(AUC)與用藥劑量無線性關(guān)系,且具有相當(dāng)?shù)目鼓[瘤功效,NI 組對大鼠心臟及腎毒性發(fā)生率分別為66.7%和73.3%,NLM 被包裹在微球中,不僅降低了NCTD 在體液中的分布,也降低了對內(nèi)臟器官的毒副作用,對心臟沒有明顯損傷,對腎毒性也較低,其發(fā)生率僅為33.3%,經(jīng)過恢復(fù)期,腎損害消失。這些研究表明,NLM 和NI 的抗腫瘤效應(yīng)相當(dāng),但NLM 可減少藥物的毒副作用。

    2 納米粒

    納米粒是指粒徑在1~1000 nm 的粒子。包括藥物納米晶和載藥納米粒,是一種理想的藥物載體。納米粒進(jìn)入人體循環(huán)后,能立即到達(dá)靶器官而被細(xì)胞吸收??裳娱L藥物作用時間,減少藥物用量及服用次數(shù),起到緩釋作用的同時可降低副作用[10-11]。

    2.1 殼聚糖納米粒

    自然界中大量存在的陽離子聚合物殼聚糖,為天然高分子堿性多糖,具有良好的生物活性,可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長,具有較強(qiáng)抗菌作用[12]。殼聚糖具有良好的生物降解力,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于新型納米制劑,是抗癌藥物的載體選擇[13]。殼聚糖材料能修飾各種抗腫瘤藥物,對腫瘤及器官具有靶向作用,同時能夠延長藥物作用時間,有效降低毒副作用。

    徐曉莉等[14]研究了NCTD-半乳糖修飾殼聚糖納米粒(NCTD-GC-NPs)對人肝腫瘤細(xì)胞SMMC-7721、HepG2 攝入以及在小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,培養(yǎng)5 h 的兩種細(xì)胞對6 μg/ml 納米粒的攝入情況:NCTD-GC-NP 組為(142.30±8.47)個、NCTD 片劑組為(87. 69±10. 49)個;另外對比了空白組、NCTD 片劑低中高劑量組和NCTD-GCNP 低中高劑量組對瘤重的影響,荷瘤小鼠給藥后瘤重分別為(1.688±0.354)g、(1.313±0.292)g、(1.191±0.375)g、(0.777±0.268)g、(1.289±0.385)g、(0.940±0.297)g 和(0.661±0.325)g,給藥組瘤重明顯低于空白組且NCTD-GC-NP 低中高劑量組瘤重均小于NCTD 低中高劑量組,說明NCTD-GC-NP 具有良好的抗腫瘤作用。

    Ding 等[15]通過離子凝膠化技術(shù)制備NCTD 殼聚糖納米顆粒(PVP-NCTD-NP)新型制劑。在大鼠口服和靜脈內(nèi)給藥后,藥動學(xué)曲線表示PVPNCTD-NP 組和NCTD 片劑組相對生物利用度分別為325.5%和173.3%,提高了1.878 倍,消除半衰期增加,且改善了藥物在肝臟和膽汁中的分布。PVP-NCTD-NP 組糞便中消除藥物量為NCTD 片劑組的32 倍。能增加NCTD 的吸收,改善對肝臟系統(tǒng)的治療效果,降低對腎、肝臟及膽的副作用。

    隨著多種類型的納米載體材料廣泛用于修飾抗腫瘤藥物,如采用離子交聯(lián)法制備的甘草次酸N-乳糖酰殼聚糖NCTD 納米粒,所制備的NCTD納米粒平均粒徑、載藥量和包封率分別為(414.40±10.98) nm、(13.99±0.16)%和(87.19±0.31)%,其24 h釋放率接近85%,而原料藥在4 h 基本完全釋放,體外緩釋作用明顯[16]。

    2.2 納米膠束

    納米膠束是由具有親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級大小的核-殼型膠束。納米膠束具有載藥量高、穩(wěn)定性好、緩釋作用明顯、可提高生物利用度、降低副作用等優(yōu)點(diǎn),使其得到廣泛應(yīng)用[17]。

    傳統(tǒng)NCTD 注射液在體內(nèi)釋放速度快,抑瘤作用較差。而采用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺修飾,在水中制成圓球狀去NCTD 納米膠束,其包封率為(83.67±1.78)%,粒徑為(138.6±45.8) nm。體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)中NCTD 納米膠束組細(xì)胞生存率略低于陽性對照組,而載藥組對細(xì)胞生存率無明顯影響。體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)分為空白組、NCTD 注射液組、NCTD 納米膠束低、高劑量組,經(jīng)尾靜脈給藥,其中各組瘤質(zhì)量分別為(1.15±0.14)g、(0.52±0.12)g、(0.63±0.14)g 和(0.41±0.21)g,抑瘤率分別為0%、54.78%、45.22%和64.35%,表明NCTD 納米膠束高劑量組抑瘤率明顯高于其他各組,腫瘤細(xì)胞存活率較其他組明顯降低,且隨藥物作用時間的延長,存活率直線下降[18]。

    用碳酸酐酶Ⅸ抗體修飾NCTD,制成的納米膠束具有良好的抑制腫瘤效應(yīng)。其包封率、載藥量分別為(80.93±1.01)%和(1.26±0.03)%。將制備的納米膠束作用于荷瘤鼠,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:載體膠束和NCTD 注射劑的抑瘤作用與劑量和時間均有關(guān),但載藥膠束的抑瘤性更強(qiáng);碳酸酐酶Ⅸ抗體載藥膠束能有效促進(jìn)組織腫瘤凋亡,使藥物直接作用于靶器官,藥物直接釋放于靶器官,這也同時降低了藥物對其他器官的毒副作用[19]。

    3 脂質(zhì)體

    將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層薄膜中間所制成的超微球形載體制劑稱為脂質(zhì)體。包載于脂質(zhì)體中的藥物,可降低藥物的毒副作用,減少對正常細(xì)胞的損害,經(jīng)修飾的脂質(zhì)體可通過靶向作用將藥物輸送到靶器官和特定組織,改善藥動學(xué)特征,延長半衰期,減少藥物服用劑量等[20]。

    顧宗林等[21]通過優(yōu)化逆向薄膜蒸發(fā)法條件制備的NCTD 脂質(zhì)體具有較小的粒徑(90.50±2.40) nm,但包封率相對較低僅為(34.7±1.3)%。其體外釋放度通過平衡透析法考察,NCTD 脂質(zhì)體和原料藥釋放度均符合Weibull 方程,NCTD 脂質(zhì)體的釋放度較原料藥緩慢,具有明顯的緩釋效應(yīng)。

    乳糖化-NCTD 與磷脂聚合成藥物磷脂復(fù)合物(Lac-NCTD),對藥物的脂溶性和滲透性均有大幅提高,以增大體內(nèi)吸收率。將Lac-NCTD 制成pH敏感性脂質(zhì)體(pH-Lac-NCTD),在靶向給藥、釋放速度、抑制腫瘤生長和提高療效方面均優(yōu)于Lac-NCTD。pH-Lac-NCTD 形態(tài)完整,粒徑為(47.18 ±4.16)nm,包封率為(70.0 ±1.3)%。pH-Lac-NCTD釋藥時間延長,其釋藥特點(diǎn)符合突釋-緩釋模型,服藥后立即達(dá)到有效血藥濃度,之后釋藥緩慢,能長時間保持平穩(wěn)有效血藥濃度。體內(nèi)抑瘤結(jié)果表明:pH-Lac-NCTD 脂質(zhì)體到達(dá)肝臟和病變部位能定向釋放藥物,能在腫瘤部位主動釋藥,從而有效抑制腫瘤生長速度[22-23]。

    將NCTD 介孔二氧化硅納米粒和粉防己堿為藥物包載于脂質(zhì)體中,制備為雙載藥系統(tǒng)脂質(zhì)體。制備的雙載藥脂質(zhì)體具有核囊結(jié)構(gòu),NCTD 與粉防己堿的包封率分別為86.62%,79.19%,平均粒徑(207.5±3.6) nm。能達(dá)到被動靶向肝臟的作用,提高藥物在肝臟分布,減少在腎臟分布,減少藥物對腎的副作用。同時利用粉防己的協(xié)同作用,提高去甲斑蝥素的抗腫瘤效果[24]。

    4 微乳

    微乳作為一種新型的微粒制劑載體,釋藥性能良好,能增加藥物溶解度,提高藥物穩(wěn)定性,增加生物利用度且具有緩釋和靶向釋藥特征,被廣泛應(yīng)用于藥劑學(xué)中。微乳是油水混合系統(tǒng),將藥物包裹于微乳顆粒中,可延緩藥物釋放,能有效降低NCTD的毒副作用,提高抗腫瘤作用。

    將NCTD 制成微乳可提高藥物在體內(nèi)的靶向作用,增強(qiáng)藥物生物利用度。張莉等[25]將肝靶向NCTD 微乳進(jìn)行了3 個靶向性指標(biāo)和半衰期(t1/2)、MRT、AUC 評價,結(jié)果顯示,NCTD 微乳在血漿中濃度較高,總靶向系數(shù)(Te)是注射劑的0.34 倍,靶向效率re為4.07,相對分布效率RTe為1.95,肝靶向性明顯。NCTD 微乳改變NCTD 在小鼠體內(nèi)的藥時曲線和血藥濃度,其消除t1/2、MRT 和AUC 比其注射劑分別增加了2.48 倍、1.27 倍和3.21 倍,表明NCTD 微乳在血液循環(huán)系統(tǒng)中有長循環(huán)效應(yīng)。

    5 結(jié)語

    NCTD 是一種極具發(fā)展前景的抗腫瘤藥物,為了其更好的應(yīng)用,現(xiàn)已采用改變劑型的方式,改善其水溶性差、對腎臟和泌尿系統(tǒng)的刺激性和毒性、釋藥速度快、體內(nèi)代謝迅速、生物利用度低等問題。NCTD 微球?qū)Ω伟┑闹委熅哂泻軓?qiáng)的藥理活性,其緩釋和靶向作用能明顯起到減毒增效,延長藥物釋放時間等作用。對難溶性藥物,刺激性藥物的應(yīng)用提供了新的選擇。NCTD 新型制劑在提高抗腫瘤和降低毒性方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景,但目前NCTD 新型制劑中普遍存在包封率、載藥率低等問題,因此,有待研究者進(jìn)一步優(yōu)化制備方法和載體材料,運(yùn)用制劑新技術(shù)改善包封率和載藥率,相信NCTD 新型制劑會更好的應(yīng)用于藥劑學(xué)領(lǐng)域。

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