中藥治療對(duì)酒精性肝損傷的保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展

梁曉曉 ，袁 林

（1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 恩施 445099；2.風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 恩施 445000）

肝臟是酒精代謝的主要器官，肝臟代謝酒精的量占人體所攝入酒精總量的90%～98%。因而攝入過多酒精會(huì)對(duì)人體肝臟造成嚴(yán)重?fù)p害[1]。隨著酒精性肝損傷病例的增加，肝癌、病毒性肝炎和肝臟等疾病隨之增加，進(jìn)而促使硬化癥的發(fā)病率升高。目前酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能和代謝所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體發(fā)生傷害、細(xì)胞因子的釋放及細(xì)胞死亡的影響有重大關(guān)系[2]。研究表明，中藥椇葛方具有保護(hù)酒精性肝損傷的重要作用，很少發(fā)現(xiàn)患者存在不適或者后期發(fā)生不良反應(yīng)，以及對(duì)藥物產(chǎn)生依賴性[3]。中藥有著“標(biāo)本兼治”的特點(diǎn)，特別在改善肝功能水平方面，其能夠減少氧化應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)乙醇和脂質(zhì)代謝，起到抗炎護(hù)肝的作用，具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究旨在探討中藥治療對(duì)酒精性肝損傷的保護(hù)機(jī)制研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 酒精性肝損傷

1.1 肝損傷概述肝臟作為人體的主要器官之一，血供系統(tǒng)豐富，同時(shí)對(duì)維持機(jī)體能量和穩(wěn)定生命狀態(tài)具有重要意義。肝臟具有調(diào)節(jié)代謝、促進(jìn)膽汁分泌的作用，除此之外還能合成蛋白質(zhì)并解毒。肝細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受性較差，因此肝動(dòng)脈和門靜脈可提供充足的血液供應(yīng)，并且還有大大小小的膽管和運(yùn)輸膽汁的血管，其位于右上腹部的較深部分，并受到下胸部壁的保護(hù)，但是，由于肝臟較大且質(zhì)地脆弱，一旦受損，很容易發(fā)生腹腔內(nèi)出血或膽漏，從而引起失血性休克或膽源性腹膜炎[4]。肝損傷的主要類型包含病毒性、藥物性、酒精性肝損傷，臨床中受藥物劑量使用不當(dāng)、飲食不當(dāng)、酒精濫用等影響會(huì)出現(xiàn)肝損傷[5]。

1.2 酒精性肝損傷近年來(lái)隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，且隨著生活質(zhì)量的改善，我國(guó)酒精的供應(yīng)量和消費(fèi)量已大大增加。隨著飲酒消費(fèi)的增加，飲酒引起的肝病發(fā)病率也逐年增加，酒精性肝損傷已成為我國(guó)的第二大肝損傷疾病，目前肝損傷的防治已成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。肝臟作為人體器官中具有保護(hù)性功能的器官，具備清除酒精與有害毒素的作用，因此肝臟更易受酒精代謝造成損傷。根據(jù)相關(guān)研究表明，男性、女性乙醇攝入量在5年內(nèi)分別超過40 g/d、20 g/d，或在10 d內(nèi)乙醇攝入量在80 g/d以上，均可能引發(fā)酒精性肝損傷，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等嚴(yán)重病癥[6]。影響酒精性肝損傷病情程度的原因較多，當(dāng)前，經(jīng)過國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素主要有以下幾種：性別、體質(zhì)量、種族、飲酒量、飲酒時(shí)間、酒精類別、飲酒方式、肝炎病毒感染、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等[7]。依照流行病學(xué)結(jié)果分析，通過酒精所引發(fā)的肝損傷，當(dāng)患者飲酒時(shí)間超出正常范圍，或者飲酒年限較長(zhǎng)，都是增加肝損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素；飲酒方式也是酒精性肝損害的危險(xiǎn)因素；與飲酒相比，空腹飲酒更可能導(dǎo)致肝臟損害；當(dāng)機(jī)體體質(zhì)量超重時(shí)，可能提高患者病情加重的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)肝炎病毒感染時(shí)依舊飲酒，或合并乙型肝炎病毒（HBV）、乙型肝炎病毒（HCV）感染發(fā)生，能夠加劇肝損傷的發(fā)展，促進(jìn)病情加重[8]。

酒精性肝損傷的患者主要癥狀表現(xiàn)為腹脹、肝腫大、浮腫、乏力，同時(shí)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平呈明顯升高趨勢(shì)。依照血常規(guī)檢查所得結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)相似于細(xì)菌感染時(shí)大幅增多[9]。

1.3 發(fā)病機(jī)制酒精性肝損傷目前發(fā)病機(jī)制不明確，脂代謝、過氧化、氧化應(yīng)激等方面的影響對(duì)酒精性肝損傷患者起著關(guān)鍵作用。同時(shí)受乙醇、乙醛等物質(zhì)毒性作用的影響，會(huì)造成肝細(xì)胞干擾并破壞微管系統(tǒng)，直接對(duì)脂肪排出形成影響，并聚集在肝細(xì)胞內(nèi)[10]。在細(xì)胞色素P 450的氧化分解下，酒精可能分泌出諸多的自由基，代謝產(chǎn)物將會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)過氧并產(chǎn)生細(xì)胞凋亡，而超氧陰離子活性氧（ROS）的增加為氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要因素。在酒精代謝過程中，由于受細(xì)胞因子不平衡的影響會(huì)造成免疫功能紊亂，加重肝臟的損耗。

2 酒精性肝損傷的治療

2.1 臨床使用藥物對(duì)于酒精性肝損傷患者來(lái)說(shuō)，針對(duì)各階段病癥的不同，在進(jìn)行藥物治療時(shí)還應(yīng)采取合理方式從而提升療效[11]。在科技的不斷發(fā)展下，治療酒精性肝損傷的藥物也在不斷增加，目前降脂藥、抗氧化劑、抗內(nèi)毒素劑等均為常用治療藥物，除此之外還原型谷胱甘肽也為常用治療藥物，還原型谷胱甘肽能夠有效清除活性自由基，防止肝內(nèi)細(xì)胞過度堆積，對(duì)于肝降酶具有一定的保護(hù)作用，阻止疾病出現(xiàn)惡化。多烯磷脂酰膽堿注射液是有大豆精致提取出來(lái)的，作為還原型谷胱甘肽的升級(jí)版，該藥能夠?qū)C(jī)體中磷脂依賴性酶的活性起到加強(qiáng)效果，從而對(duì)生物膜的流動(dòng)性進(jìn)行有效疏通，同時(shí)降低自由基的分泌；另外，它可以更大程度地阻抑膠原蛋白的能量，對(duì)結(jié)締結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)形成阻礙，緩解肝硬化的表現(xiàn)，從而很好地保護(hù)人體肝臟器官，阻礙其器官惡化[12]。

2.2 西藥藥物缺陷還原型谷胱甘肽為目前在治療肝臟疾病中使用率最高的藥物，其能夠有效降低代謝毒物毒性，同時(shí)和體內(nèi)自由基結(jié)合，減輕外源性毒性物質(zhì)的影響，并且具有一定的解毒作用，但在進(jìn)行治療的過程中存在一定的不良反應(yīng)，例如反胃、吐逆、胃疼痛等消化道癥狀表現(xiàn)；同時(shí)，盡量不要在同一個(gè)部位多次注射，否則易引起皮膚、黏膜組織損害，過敏體質(zhì)需謹(jǐn)慎使用；該藥被禁止與維生素、甲萘醌等一起使用，有研究表明，有些患者可能因此產(chǎn)生不良反應(yīng)，例如血糖水平異常增高、心肌發(fā)生傷害，心肌肌鈣蛋白增多等[13]。多烯磷脂酰膽堿注射液同樣有著一定程度的不良反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生，臨床主要表現(xiàn)為皮疹。

3 酒精性肝損傷中醫(yī)概述

3.1 酒精性肝損傷病因傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，酒是水和糧食的精華，其屬于濕熱的產(chǎn)物，可進(jìn)入肝、脾、腎、胃等。長(zhǎng)期大量飲酒會(huì)損害肝部，引起內(nèi)臟功能障礙，并引起酒精性肝損害。另外，患者主要是由于先天稟賦不足，脾胃虛弱，水谷精微運(yùn)化失常，痰濁，淤血等病理產(chǎn)物停滯，郁而生熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，臨床上濕熱體質(zhì)的人口苦，口干，大便稠，大便不適等癥。

饑餓飲酒會(huì)影響胃脾功能，導(dǎo)致濕熱瘀結(jié)，易引發(fā)此病。另外，脾失運(yùn)化，氣機(jī)失常，情緒上容易內(nèi)傷，憂慮容易引起濕熱。飲酒后入睡，陽(yáng)氣進(jìn)入陰虛，導(dǎo)致氣血循環(huán)緩慢，酒精代謝速度緩慢，濕熱易在體內(nèi)蓄積，容易引起疾病[14]。

3.2 酒精性肝損傷發(fā)病機(jī)制酒性大辛大熱，脾臟和胃部易受傷，脾臟運(yùn)輸不暢，胃功能不全，潮濕和熱氣充沛，引起抑郁和發(fā)熱，惡心、脾虛飲食、充滿腹脹。濕熱性酒精中毒，阻塞氣血循環(huán)，形成團(tuán)塊，停于脅下，而為酒癖；瘀血夾雜濕熱，瘀血入內(nèi)，外不為榮，脾腎虛損的陽(yáng)氣表現(xiàn)為皮膚腫脹、腹脹如鼓、體質(zhì)量減輕、乏力等，均為陽(yáng)氣薄弱之征。

綜上，酒精性肝損傷是由于脾、胃和內(nèi)臟的功能障礙，導(dǎo)致、氣、痰、水、血在腹部相互積累，形成綜合征。應(yīng)化濕熱，利小便，以濕熱散結(jié)、酒邪內(nèi)解為治療原則[15]。

4 中藥藥物的保護(hù)機(jī)制探究

近年來(lái)經(jīng)相關(guān)研究證實(shí)，中藥對(duì)于酒精性肝損傷具有一定的保護(hù)作用，例如大黃、葛根、五味子、柴胡疏肝湯等，主要通過進(jìn)行調(diào)節(jié)乙醇代謝的同時(shí)能夠有效減少由于肝組織出現(xiàn)的炎性因子以及氧化酶水平升高，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的整合，深入研究酒精性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，結(jié)合中藥藥理可更好地進(jìn)行酒精性肝損傷的治療。

4.1 肝臟組織形態(tài)學(xué)分析肝臟系數(shù)為毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中的重要指標(biāo)，且較為明確，機(jī)體處于正常表現(xiàn)時(shí)，臟器系數(shù)表示為穩(wěn)定狀態(tài)，倘若臟器出現(xiàn)充血、增生，其他退行性改變以及出現(xiàn)萎縮時(shí)將會(huì)導(dǎo)致臟器系數(shù)減少。

毛中伏等[17]采用以枸杞子、山楂、五味子、甘草、陳皮、白茅根為主要成分的實(shí)驗(yàn)藥物，在對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的過程中通過觀察其肝臟組織發(fā)現(xiàn)，此種藥方可有效減少酒精性肝損傷的程度和炎性浸潤(rùn)，并減少中心靜脈管的變形。試驗(yàn)表明，中藥提取物對(duì)酒精性肝損傷有很好的保護(hù)作用。劉馨宇等[18]運(yùn)用蒲公英固醇研究乙醇引導(dǎo)的酒精性肝損傷的小鼠的防御機(jī)制，結(jié)果表示EtOH組患者的肝臟指數(shù)明顯呈增高趨勢(shì)，高劑量蒲公英固醇組的肝臟指數(shù)最高，低劑量組肝臟指數(shù)明顯呈降低趨勢(shì)?？v然低劑量組之間比較，差異不顯著，仍能夠在特定范圍內(nèi)降低肝臟指數(shù)，因此說(shuō)明蒲公英固醇能夠降低實(shí)驗(yàn)研究小鼠的肝臟指數(shù)，并且與劑量使用高低程度密切相關(guān)。

4.2 改善肝臟功能酒精進(jìn)入人體后一般在肝臟內(nèi)進(jìn)行氧化，肝臟作為人體酶含量最豐富的臟器，在受到酒精損害時(shí)會(huì)出現(xiàn)組織壞死和破裂出血的情況，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增大，使ALT和AST的含量升高，因此ALT和AST為臨床檢測(cè)肝功能的主要指標(biāo)[19]。乙醇脫氫酶為肝臟內(nèi)發(fā)生代謝現(xiàn)象的主要通路，當(dāng)血液中酒精含量比較低時(shí)，可能會(huì)對(duì)酒精的代謝過程造成影響，相反如果大量飲酒或乙醇水平高，則會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的細(xì)胞色素氧化酶P4502EI（CYP2E1）成為主要代謝酶，通過進(jìn)行催化后進(jìn)一步成為乙醛和乙酸，最后進(jìn)入循環(huán)從而被徹底分解。目前肝毒性物質(zhì)和代謝乙醇作為特異性代謝酶，酒精本身也是誘導(dǎo)劑能夠有效增加其活性。葉文斌等[20]通過黃果槲寄生果實(shí)多糖對(duì)急性酒精性肝損傷的小鼠采取實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，結(jié)果顯示，模型組與對(duì)照組小鼠相比擬，肝臟指數(shù)降低的程度差異極其明顯，黃果槲寄生果實(shí)各劑量組與模型組小鼠相比擬，肝臟指數(shù)增加的差異極其明顯，黃果槲寄生果實(shí)低、中劑量組小鼠治療28 d后比擬，肝臟指數(shù)有增加趨勢(shì)，和對(duì)照組比擬，差異極其明顯，說(shuō)明黃果槲寄生果實(shí)的加減對(duì)急性酒精性肝損傷小鼠的體重恢復(fù)有顯著幫助作用，對(duì)急性酒精性肝損傷小鼠的肝結(jié)構(gòu)傷害有著很好的建設(shè)效果。

短管兔耳草作為一種干燥的玄參科植物，具有抗痛風(fēng)、降血糖和免疫調(diào)節(jié)作用，可通過使用短管兔耳草提取物有效修復(fù)肝臟。史亞夫等[21]通過將短管兔耳草提取物對(duì)急性肝損傷小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)短耳兔草中、高劑量組ALT、AST含量顯著降低，提示短管兔耳草對(duì)急性肝損傷小鼠肝臟修復(fù)作用明顯。林敏華等[22]發(fā)現(xiàn)余甘子提取物能夠有效提升CAT活性，同時(shí)增加ADH濃度，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體成分，并分解蛋白質(zhì)，促進(jìn)糖代謝的轉(zhuǎn)化，同時(shí)能夠有效避免脂肪顆粒累積，并有效治愈動(dòng)脈粥樣硬化，在提高乙醇代謝酶活性的同時(shí)能夠有效加速乙醇代謝。

4.3 減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)有相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示，酒精性肝損傷的主要因素為酒精代謝引發(fā)的氧化應(yīng)激現(xiàn)象，細(xì)胞內(nèi)保護(hù)措施可把正常代謝過程中分泌的各種自由基清除掉，如陰離子自由基，從而有效避免造成損害。不過在酒精干擾下，倘若細(xì)胞出現(xiàn)異于尋常現(xiàn)象，將可能分泌多數(shù)異常自由基，從而造成自由基的擴(kuò)散和積累，引起生物大分子出現(xiàn)不同程度的氧化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常。孫卉等[23]通過提取五味子藤莖等方式建立酒精肝損傷模型并對(duì)雄性小鼠進(jìn)行灌藥，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著降低，表明五味子對(duì)酒精引起的肝臟氧化應(yīng)激傷害有著特定的防御目的。

4.4 抗炎保肝作用酒精對(duì)肝臟細(xì)胞形成傷害，與此同時(shí)，可能還會(huì)引發(fā)血液將毒素增加，從而使白細(xì)胞介素分泌量增加，在受到酒精刺激后將會(huì)對(duì)炎癥因子的表達(dá)具有一定的調(diào)控作用，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的分泌。岳斌等[24]運(yùn)用刺五加皂苷選作試驗(yàn)藥物采取實(shí)驗(yàn)分析，研究酒精性肝損傷小鼠氧化傷害的防御目的，結(jié)果顯示刺五加皂苷能夠有效保護(hù)酒精性肝損傷造成的損害，使通路中的相關(guān)炎性因子表達(dá)降低，并起到對(duì)肝臟炎癥損傷的保護(hù)作用。

戴國(guó)滿等[25]采用山枝子莖葉水提取物，通過對(duì)酒精性肝損傷患者進(jìn)行灌藥，測(cè)定肝勻漿上清液的生化指標(biāo)含量，同時(shí)也檢測(cè)炎性因子的分泌，結(jié)果顯示，山枝子莖葉水很有可能是通過增加SOD的活性阻抑MDA的分泌，達(dá)到加強(qiáng)肝臟的抗氧化能力的目的，從而減少自由基和脂質(zhì)過氧化物水平，對(duì)肝臟結(jié)構(gòu)細(xì)胞的傷害起到防御目的。

4.5 抑制細(xì)胞凋亡肝臟細(xì)胞在酒精毒害下會(huì)造成細(xì)胞凋亡，在各種損傷下一般通過激活通路，并在蛋白酶激活的同時(shí)修復(fù)損傷DNA。李素婷等[26]通過使用山楂葉總黃酮對(duì)急性酒精性肝損傷小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示小劑量肝細(xì)胞凋亡陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目明顯減少，染色強(qiáng)度減弱，提示山楂葉總黃酮能夠通過阻礙肝細(xì)胞發(fā)生死亡，而有著顯著的防御肝臟的效果。

5 小結(jié)與展望

中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的代表，在臨床治療中具有顯著作用。中藥主要是依據(jù)機(jī)體的不同癥狀，根據(jù)某一特定機(jī)理和致病環(huán)節(jié)，更加注重整體、部分之間的聯(lián)系，效果較優(yōu)。酒精性肝病為我國(guó)當(dāng)前一種嚴(yán)重的病癥，初期一般表現(xiàn)為脂肪肝，后期逐漸變成肝硬化，嚴(yán)重者將會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死，中藥治療酒精性肝損傷已成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果為中醫(yī)藥的廣泛推廣應(yīng)用和酒精性肝病的預(yù)防治療提供了一定的參考價(jià)值。因此科學(xué)研究開發(fā)中藥用藥對(duì)減輕酒精性肝損傷帶來(lái)的危害具有重要意義。