降鈣素原在感染性疾病中的臨床應(yīng)用價值研究

徐慧美，郭旭霞，張京燕

（1.長治醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，山西 長治 046000；2.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院檢驗科，山西 長治 046000）

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提升，臨床對感染性疾病的診療取得了重大突破，但由于介入治療、器官移植等診療技術(shù)的推廣應(yīng)用，院內(nèi)感染、膿毒血癥、敗血癥等感染性疾病的發(fā)生日益增多[1]。因此，早期識別感染病原體和及時合理的抗菌藥物應(yīng)用不僅能縮短患者的住院周期，減輕其醫(yī)療負(fù)擔(dān)，而且能大大降低患者的死亡率。目前，國際上感染性疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍來自微生物病原體的培養(yǎng)，但存在培養(yǎng)時間長、某些特殊病原體所需培養(yǎng)條件苛刻、微生物培養(yǎng)陰性結(jié)果較多等缺陷，不利于臨床診斷、治療，因此需要尋找更靈敏、更及時的手段來幫助早期診斷病原體感染[2]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）在機(jī)體受到外來病原體的感染或組織受到損傷時可迅速升高，但其在診斷病原體感染方面不具有特異性；白細(xì)胞計數(shù)（WBC）和中性粒細(xì)胞百分比（N%）僅作為常規(guī)炎性指標(biāo)，不具有代表性；白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等雖然在細(xì)菌感染患者中會升高，但維持時間短，不易監(jiān)測。在此背景下，降鈣素原（PCT）成為臨床工作者關(guān)注的焦點。正常人血清中PCT含量極低，一般不超過0.05 ng/mL，而當(dāng)機(jī)體受到外來病原菌的侵入或損傷時，PCT含量則會迅速升高，且這一指標(biāo)對于膿毒血癥、細(xì)菌感染具有高度敏感性與特異性[3-4]。目前，PCT與細(xì)菌感染的相關(guān)性已在醫(yī)學(xué)界得到了大多數(shù)學(xué)者的一致認(rèn)可，但其與真菌、病毒、支原體等其他病原體的相關(guān)性研究相對較少，因此，本文就機(jī)體在細(xì)菌、真菌、病毒、支原體等其他病原體感染時PCT的變化情況予以綜述。

1 PCT的相關(guān)介紹

PCT屬于降鈣素基因相關(guān)肽蛋白家族，可作為細(xì)菌感染的標(biāo)志物，目前已在臨床的許多領(lǐng)域得到應(yīng)用。PCT是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素的無激素活性前體物質(zhì)，含有116個氨基酸，相對分子質(zhì)量約13 000，是11號染色體上Cicada基因（CALC-1）的編碼產(chǎn)物，儲存于高爾基體中，屬于一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。生理狀態(tài)下健康人血清中PCT的含量極低，一旦機(jī)體受到感染，CALC-1被激活轉(zhuǎn)錄，在生物體的所有細(xì)胞中表達(dá)，導(dǎo)致循環(huán)中大量PCT的釋放，患者血清中PCT的水平也會迅速升高，且利用PCT能有效評價感染和炎癥的嚴(yán)重程度與進(jìn)展情況[5]。另外，相比CRP、IL-6、WBC等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)，PCT在體內(nèi)外穩(wěn)定性好，不易被分解，而且很少受臨床用藥的干擾。因此，在感染性疾病的早期鑒別和診斷中，PCT的檢測更加具有臨床意義。

2 PCT在細(xì)菌感染、膿毒血癥診斷中的應(yīng)用

PCT是細(xì)菌激活機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的一種生物學(xué)標(biāo)志物，半衰期為25～30 h，當(dāng)有侵襲性細(xì)菌感染機(jī)體時，血清PCT水平在4～6 h內(nèi)升高，并在8～24 h內(nèi)維持高水平，而當(dāng)細(xì)菌定植時，血清PCT水平則不升高，當(dāng)感染得到控制2～3 d后，PCT水平會逐漸降至正常水平，因此，若機(jī)體發(fā)生感染，PCT的這種即時變化則為疾病的早期診斷提供了重要依據(jù)[6]。李晶等[7]選取97例確診為細(xì)菌感染的患者，其中重癥細(xì)菌感染組（A組）47例和局部細(xì)菌感染組（B組）50例，同時選取同期47名健康體檢者作為對照組（D組），結(jié)果證明A組患者血清中PCT的水平高于B、D兩組，B組患者血清中PCT的水平高于D組，從而進(jìn)一步證明PCT在細(xì)菌感染的診斷與疾病危險程度分級中具有重要的臨床意義。

PCT與膿毒血癥發(fā)展關(guān)系也尤為密切，近年來隨著我國人口老齡化的加速，膿毒血癥的發(fā)病率與死亡率逐年上升，提高膿毒癥的診療水平成為當(dāng)前醫(yī)療界亟待解決的難題[8]。符漢光等[9]將重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）128例老年膿毒血癥患者納入研究，分為輕度膿毒血癥組（67例）、重度膿毒血癥組（32例）及膿毒血癥休克組（29例），比較3組患者入院24 h內(nèi)血清PCT的濃度，結(jié)果顯示任意2組患者之間PCT濃度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且PCT的濃度與患者病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)，存活組患者經(jīng)抗生素治療3～5 d后，PCT水平依次降低。因此，PCT不僅可以用于細(xì)菌感染與膿毒血癥的輔助診斷，并且通過監(jiān)測PCT的濃度評估抗生素治療的有效性，這對于患者的預(yù)后判斷有著重要的臨床意義。

3 PCT在病毒感染診斷中的應(yīng)用

病毒感染是目前兒科最常見的感染性疾病之一，也是引起兒童死亡的常見原因之一，由于兒童的表達(dá)與行為能力尚未發(fā)育成熟，在疾病的診斷方面也給臨床醫(yī)生帶來諸多不便，因此早期發(fā)現(xiàn)病原體并第一時間采取有針對性的治療方案刻不容緩。病毒感染時血清PCT水平不增高或僅輕度增高，主要是因為病毒感染時誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的干擾素阻斷了PCT的產(chǎn)生與分泌，因此病毒感染時血清中PCT一般不會超過1～2 ng/mL，相較于傳統(tǒng)標(biāo)記，PCT鑒別病毒性疾病的敏感度和特異性略勝一籌。李慧明等[10]通過對570例感染性疾病患兒（其中病毒感染組278例，細(xì)菌感染組292例）進(jìn)行研究，得出CRP、血清淀粉樣蛋白A（SAA）和PCT均能為臨床鑒別兒童細(xì)菌與病毒感染和治療提供指導(dǎo)，但PCT的效能最佳。因此，對于臨床上疑似有感染的患者，建議對其進(jìn)行PCT檢測來協(xié)助判斷病原體是細(xì)菌還是病毒，從而及時指導(dǎo)臨床醫(yī)生有針對性地采取初始的經(jīng)驗性治療。

此外，楊向娜等[11]將兒科收治的61位病毒性感染患兒分為呼吸道組和消化道組，其中呼吸道組32例（甲型流感病毒17例，乙型流感病毒15例），消化道組29例（輪狀病毒性腸炎14例，腺病毒性腸炎15例），分別對兩組患兒血清PCT水平進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)消化道組患兒治療前血清PCT水平明顯高于呼吸道組，且陽性率亦高于呼吸道組，說明PCT在消化道病毒感染的診斷中意義較為顯著。因此，PCT在區(qū)分細(xì)菌性感染和病毒性感染方面以及機(jī)體不同系統(tǒng)的病毒感染方面，對于指導(dǎo)臨床有著很重要的意義，但在單純區(qū)別病毒感染和健康人方面，目前尚未有支持性的研究，還有待于更深一步的探索。

4 PCT在真菌感染診斷中的應(yīng)用

近年來隨著大劑量抗生素、激素、免疫抑制劑等在臨床上的大量應(yīng)用，以及器官移植術(shù)、介入治療等的開展，真菌感染越來越普遍，而侵襲性真菌?。╥nvasive fungal diseases，IFD）的發(fā)病率越來越高，及時有效的抗真菌治療是降低病死率的關(guān)鍵，但I(xiàn)FD的臨床表現(xiàn)相對缺乏特異性，因此很多臨床醫(yī)生很難在第一時間做出判斷[12-14]。目前真菌檢驗技術(shù)主要包括傳統(tǒng)的真菌涂片鏡檢和真菌培養(yǎng)、血清學(xué)檢測、組織病理學(xué)檢查、分子生物學(xué)技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)，但真菌涂片在肉眼區(qū)分酵母相和菌絲相方面，由于實驗室工作人員的技術(shù)參差不齊，可靠性較低；真菌培養(yǎng)耗時較長，結(jié)果不夠及時，容易延誤病情；病理切片取材不僅會給患者造成創(chuàng)傷，而且可能會因標(biāo)本取材不合格而導(dǎo)致陽性率低；分子生物技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)費用昂貴，且僅局限于某些設(shè)備齊全的大醫(yī)院。因此，血清學(xué)PCT的檢測顯得尤為重要。

黃剛等[15]選取了25例合并真菌感染的腫瘤患者作為真菌感染組，另選25位細(xì)菌感染的患者作為細(xì)菌感染組，25位健康體檢者作為對照組，分別對3組研究人群進(jìn)行PCT的測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)真菌感染組、細(xì)菌感染組血清PCT水平明顯高于對照組，但真菌組與細(xì)菌組之間PCT的值是否存在一個評判界值，該研究并未提及。李翠等[16]通過收集512例單純血流感染患者的血清，進(jìn)行PCT的測定，最終得出：當(dāng)血清PCT臨界值分別為0.95 ng/mL、1.07 ng/mL時，血清PCT水平鑒別革蘭氏陰性菌與真菌、革蘭氏陽性菌與真菌的檢測效能最優(yōu)，受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）的值分別為0.73、0.64，進(jìn)一步證明了PCT的檢測在真菌感染中的重要性。因此對于早期疑似有真菌感染的患者，在培養(yǎng)結(jié)果尚未明確時，PCT的檢測有著至關(guān)重要的輔助診斷意義。

5 PCT在支原體感染診斷中的應(yīng)用

從人體分離的16種支原體中，其中有5種對人有致病性，以肺炎支原體所致的支原體肺炎（mycoplasma pneumonia，MPP）最為常見。MPP多發(fā)生于兒童，若治療不及時，將會對兒童的生命安全造成嚴(yán)重影響。臨床上針對MPP早期診斷常用的檢測方法有兩種：一是對特異性抗體進(jìn)行檢測，但此方法具有一定的局限性，陽性率較低；二是對病原菌進(jìn)行培養(yǎng)，但此方法不僅耗時長，而且對培養(yǎng)環(huán)境要求較高，故研究一種有效的檢測指標(biāo)對MPP與細(xì)菌性肺炎的鑒別具有重要意義。

近些年來，越來越多的學(xué)者將關(guān)注點定位在PCT上，縱雪峰等[17]通過收集82例MPP患兒和34例病毒感染性肺炎患兒的血清，對兩組患兒血清PCT進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)MPP組患兒血清PCT高于病毒感染性肺炎組，PCT診斷MPP的AUC為0.744，而且血清PCT水平隨肺炎支原體免疫球蛋白M（MP-IgM）抗體滴度增加呈不斷升高趨勢，最終得出PCT在MPP患兒中表達(dá)明顯升高，可作為診斷MPP與療效評估的指標(biāo)。李鵬等[18]通過對154例住院患兒（MPP組）和51例非肺部感染患兒（對照組）的研究，發(fā)現(xiàn)相較于WBC、CRP、SAA，PCT診斷MPP的敏感度最高，高達(dá)85.71%。因此，對于臨床上疑似有MPP的患者，PCT的檢測極為重要，不僅能幫我們及早確診MPP，并且監(jiān)測PCT的變化可用于判斷疾病的預(yù)后。

6 PCT用于感染性疾病診斷的局限性

盡管PCT在感染性疾病的輔助診斷上具有重要的意義，然而PCT是無法確定病原體的，其只能在病原體的定位方面給予我們一個初步的判斷，但不能具體區(qū)分出是何種病原體引起的感染。除了常見的感染性疾病外，仍有許多非感染的因素可導(dǎo)致PCT水平的升高，例如重大的心臟外科手術(shù)、急性冠脈綜合征、心源性休克和胰腺炎等說明PCT不是感染性疾病的特異性標(biāo)志物，此外，某些過敏性疾病如支氣管哮喘，自身免疫性疾病如川崎病亦會出現(xiàn)PCT升高[19-20]。因此，PCT升高并不一定提示機(jī)體有感染，也有可能是其他非感染性疾病，同樣PCT正常也不能說明機(jī)體一定沒有感染，某些病毒感染、機(jī)體局部的感染、抗菌藥物的使用，很可能使PCT的檢測結(jié)果出現(xiàn)假陰性，這就需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)與其他的檢查結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷。

7 小結(jié)與展望

PCT在感染性疾病的輔助診斷方面意義重大，也為臨床醫(yī)生選擇抗生素提供重要指導(dǎo)，因此，在微生物培養(yǎng)結(jié)果尚未明確時，為疑似有病原菌感染的者行PCT的檢測至關(guān)重要。雖然PCT在區(qū)分病原體感染方面具有一定的輔助價值，但在不同種屬的病原體之間相互鑒別時是否存在某一個有臨床意義的界值仍需要進(jìn)一步的研究，同時臨床上合并多種病原體感染的情況也越來越多，此外，PCT對疾病的輔助診斷、危險程度分級以及預(yù)后方面的指導(dǎo)是否仍同樣具有參考價值還有待于進(jìn)一步研究。

此外，抗菌素耐藥性是一個日益嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題，其對發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療保健成本產(chǎn)生了重大影響，究其原因主要在于診斷的不確定性導(dǎo)致抗生素的濫用，在現(xiàn)有感染生物標(biāo)志物中，PCT檢測已被大量隨機(jī)對照臨床研究驗證用于指導(dǎo)抗菌藥物停藥，有助于優(yōu)化抗菌藥物療程和個體化診療。因此，PCT指導(dǎo)臨床抗生素的合理應(yīng)用也是未來關(guān)注的熱點。