ALBI 分級評估肝功能的研究進展

羅志江，彭 濤，肖劍波，陳 斌

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院普外科，江西 贛州 341000）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是全世界位居發(fā)病率和病死率前列的惡性腫瘤之一[1]，肝細胞肝癌（HCC）在其中占據(jù)了絕大多數(shù)，可見，HCC 給人類的生命健康帶來了極大的挑戰(zhàn)。肝臟的儲備能力與HCC 患者健康息息相關(guān)，近來抗病毒治療手段的快速發(fā)展和社會老齡化導(dǎo)致的非病毒相關(guān)性HCC 發(fā)病率的上升[2]，肝功能良好的HCC 患者數(shù)量在不斷增加[3-6]，精確的肝功能評估方法有助于鑒別患者的預(yù)后，為治療的選擇做出精細化的指導(dǎo)。Child-Pugh 分級作為規(guī)范性工具廣泛應(yīng)用于臨床上肝臟儲備能力的評價，但其對腹水、肝性腦病等主觀因素的清晰分界尚未建立統(tǒng)一的標準，且白蛋白與腹水作為可變量又相互影響。雖然白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）分級是最近提出來的，但越來越多的報道[7，8]表顯示，對于不管是接受根治性治療還是接受姑息性治療的肝癌患者，都比Child-Pugh 分級具有更好的預(yù)測價值。因此，ALBI 分級是一種更為準確且相對客觀的肝癌預(yù)后評估工具。但ALBI 分級作為評價肝功能的新工具是否適用于臨床，仍有待進一步的研究。本文就ALBI 分級在HCC患者治療中的應(yīng)用研究進行綜述。

1 ALBI 分級的計算及優(yōu)勢

1.1 ALBI 分級的計算方法 Johnson PJ 等[9]的研究中最早提出的ALBI 分級，是根據(jù)白蛋白和膽紅素倆個重要因素計算出來的：ALBI 評分=（log10膽紅素×0.66）+（-0.085×白蛋白），膽紅素單位為μmol/L、白蛋白單位為g/L；具體劃分為3 級：ALBI1 級的評分為≤-2.60，-2.60＜ALBI2 級評分≤-1.39，ALBI3 級為＞-1.39。

1.2 與Child-Pugh 分級比較的優(yōu)勢 Luo HM 等[10]對HBV 相關(guān)性肝癌患者術(shù)后臨床數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)ALBI 分級比Child-Pugh 分級更能預(yù)測術(shù)后生存率（0.553 vs 0.516）。Zhao S 等[11]回顧性分析了196 例接受肝切除術(shù)HCC 患者的臨床資料，Kaplan-Meier曲線分析顯示，ALBI1 級和ALBI2 級之間的OS 有顯著性差異；時間依賴性受試者操作曲線（ROC）分析結(jié)果表明，ALBI 分級對3 年以上OS 的判別能力優(yōu)于Child-Pugh 分級，特別是在長期預(yù)后方面。Wang YY 等[12]研究中，ALBI 分級將Child-Pugh 分級A 級患者分為兩個不同的亞群，ALBI1、2 級，ALBI1 級患者的總生存率比ALBI2 級患者高，Child-PughA 級、B 級患者總生存率相似，ALBI2 級患者的總生存率與多數(shù)Child-PughB 級患者無明顯差別。Child-Pugh 分級不能區(qū)分同一類別的ALBI2 級中的不同預(yù)后組。因此，在評估HCC 患者的預(yù)后方面，ALBI 分級比Child-Pugh 分級能提供更好的預(yù)測效能，可以作為HCC 患者分層的又一種更合理、更準確的肝功能分級系統(tǒng)。

2 手術(shù)治療

2.1 肝切除術(shù) 目前，HCC 患者的臨床治療方案中首選根治性肝切除，肝功能與術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)，但目前尚未制定出統(tǒng)一標準預(yù)測患者術(shù)后生存及復(fù)發(fā)情況。ALBI 分級作為新興的肝功能評估工具，其相關(guān)研究越來越受到關(guān)注。最近一項研究表明[13]，ALBI分級越高，肝癌切除術(shù)后總生存期（OS）（HR：1.64；95%CI：1.51～1.78；P＜0.001；I2=24.9%）和無復(fù)發(fā)生存期（RFS）（HR：1.42；95%CI：1.26～1.59；P＜0.001；I2=0）越差。亞組分析顯示，不同的地理區(qū)域、樣本量、隨訪時間和質(zhì)量評分，ALBI 分級與不良長期生存的顯著相關(guān)性沒有改變。另外，有研究顯示[14-16]，手術(shù)前后的ALBI 分級都可以用來評估肝癌預(yù)后，術(shù)后ALBI 評分較前升高的HCC 患者術(shù)后病情惡化可能性變大，但術(shù)前ALBI 分級與HCC 復(fù)發(fā)無關(guān)。Lin CY 等[17]認為對于接受肝癌根治性切除且至少5 年內(nèi)無復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎患者和血清AFP 水平較低的肝癌患者，術(shù)后5 年的ALBI 分級在預(yù)測預(yù)后方面有著顯著作用。說明肝切除術(shù)后的ALBI 評分對HCC 患者預(yù)后的評估更為準確，其在患者術(shù)后恢復(fù)狀態(tài)與隨診復(fù)查時的應(yīng)用價值應(yīng)當引起臨床醫(yī)師高度重視。

2.2 肝移植 肝移植術(shù)也是肝癌根治性治療的選擇，在不能手術(shù)切除HCC 患者的早期治療中尤其適用[18]。術(shù)前的肝功能不但反映疾病進展程度，而且與術(shù)后致命并發(fā)癥密切相關(guān)。因此，評價肝移植患者術(shù)前肝臟儲備能力非常重要，而目前臨床應(yīng)用最廣泛的是MELD 分級。Zhang W 等[19]研究顯示，ALBI 分級在其預(yù)測預(yù)后方面的能力與MELD 評分相當。HCC患者復(fù)發(fā)率在ALBI 分級中存在差異并在ALBI1、2級與ALBI3 級間表現(xiàn)尤為明顯，且ALBI3 級能夠獨立預(yù)測肝移植術(shù)后的死亡率[20，21]。Tai K 等[22]在對接受活體供肝移植的81 例患者回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，ALBI3 級患者的1、3、5 和10 年生存率明顯低于ALBI1、2 級患者，在高ALBI 分級組中，最常見的死亡原因是移植物功能障礙（P=0.031）和感染（P=0.020），移植前的ALBI 分級是活體供肝移植（LDLT）受者移植后存活的獨立預(yù)后因素，并且與短期和長期存活都相關(guān)，而MELD 評分則只能檢測短期預(yù)后。因此，ALBI 分級能預(yù)測患者肝移植術(shù)后生存情況，且比MELD 評分更為精確，但從肝移植中篩選出最佳受益的HCC 患者仍然是一個難題。

3 非手術(shù)治療

3.1 射頻消融（RFA）早期的HCC 患者也可以通過RFA 得到根治，腫瘤最大直徑≤3cm 的HCC 患者行RFA 和手術(shù)切除的無復(fù)發(fā)生存期非常接近[23]。Kao WY 等[24]基于ALBI 分級設(shè)計了列線圖模型，結(jié)果顯示，ALBI 分級對于采用RFA 治療的HCC 患者預(yù)后具有良好的預(yù)測能力，ALBI 級別低的患者OS 和RFS 明顯長于ALBI 級別高的患者（P＜0.001）。Ho SY 等[25]分析了接受RFA 治療的患者的臨床資料，結(jié)果顯示ALBI 分級分層效能極佳，對于接受RFA治療的極早期HCC 患者是一種比Child-Pugh 分級更好的肝功能評估工具。因此，ALBI 分級可以篩選出從肝切除術(shù)中獲益甚微的HCC 患者，有助于制定出有效的針對性治療措施。

3.2 TACE 由于HCC 具有高度侵襲性和隱匿性，許多患者在診斷時就已到了中晚期，TACE 是肝功能完好但不能切除的患者常用的非手術(shù)治療方式，其治療效果與肝功能儲備能力密切相關(guān)。Kim JH 等[26]研究顯示，ALBI 分級能夠有效預(yù)測HCC 患者TACE 術(shù)后生存率。不同國家的各個ALBI 分級組別間預(yù)后也存在明顯差異[27]。研究發(fā)現(xiàn)[28，29]，ALBI 分級不但能有層次區(qū)分和預(yù)測肝癌TACE 術(shù)后高危患者的OS，而且對Child-Pugh 分級HCC 患者的生存分層更為細致。此外，Huang Z 等[30]研究分析了86 例接受了經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合冷凍消融（TACE-CRA）HCC 患者資料，結(jié)果顯示ALBI 分級可準確預(yù)測直徑＞4cm 的HCC 患者TACE-CRA 術(shù)后的長期預(yù)后。

3.3 放射治療 放療是一種適用于中晚期HCC 患者非侵入性的局部治療手段，肝功能同樣影響著HCC患者的輻射耐受性及預(yù)后情況。Lo CH 等[31]研究顯示，ALBI 分級能夠預(yù)測HCC 患者的生存時間、肝毒性及放射性肝損傷的發(fā)生。之后的研究也表明[32-34]，ALBI 分級對于接受放射栓塞治療的肝癌患者是一個重要預(yù)后指標。有學(xué)者[35]發(fā)現(xiàn)，在肝癌放療栓塞后患者中，ALBI 分級比Child-Pugh 分級能更準確地預(yù)測患者的生存情況，且能更為細致的對Child-Pugh 級別進一步劃分。Su TS 等[36]推薦將ALBI 分級作為Child-PughA 組接受立體定向放射治療（SBRT）的HCC 患者肝功能的替代評估，對肝功能輕度受損和接受更積極干預(yù)的患者尤其適用。以上均反映出ALBI 評分可將Child-Pugh 分級進行細化，更好地預(yù)測患者放療后的生存情況。

3.4 系統(tǒng)治療 系統(tǒng)治療是一種發(fā)展前景較好的治療措施，索拉非尼因抗血管生成普遍應(yīng)用于HCC 分子靶向治療，在中晚期患者治療中發(fā)揮了重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)[37，38]，ABLI 分級及其治療過程中的變化均可以預(yù)測接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者的預(yù)后。Rovesti G 等[39]在對398 例接受索拉非尼治療晚期肝癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ALBI 分級中白蛋白和膽紅素都被確定為OS 較差的潛在預(yù)后因素，但在多因素分析中，僅白蛋白＜35 g/L 確定是獨立的預(yù)后因素，白蛋白在其中起到了比膽紅素更大的作用。索拉非尼單藥治療失敗的病例較多，序貫治療有助于（HCC）患者改善預(yù)后，但由于肝儲備功能惡化，許多患者放棄了序貫治療導(dǎo)致療效不佳。所以，篩選出適合序貫治療的患者是很重要的。Yukimoto A 等[40]的回顧性分析結(jié)果表明，138 例經(jīng)索拉非尼治療的進展期患者中，序貫治療組的中位總生存期為15.6 個月，對照組為6.8 個月（P＜0.01）；經(jīng)單因素分析及多因素分析，ALBI 評分＜-2.53 是唯一有價值的評估因子，可作為索拉非尼起始治療的參考指標。Hiraoka A 等的研究[41]也證明了這一點，認為序貫治療獲得療效的最低要求是ALBI 評分≤-2.27。由此，ALBI 評分在系統(tǒng)治療的應(yīng)用將有助于患者最優(yōu)治療方案的制定和精準醫(yī)療的進一步發(fā)展。

4 聯(lián)合ALBI 分級的預(yù)后指標

為了使肝癌預(yù)后的預(yù)測更為準確，許多學(xué)者開展了對ALBI 分級聯(lián)合其他肝功能評價系統(tǒng)的探索及應(yīng)用。有研究將ALBI 分級結(jié)合TNM 分期（ALBIT）來評價接受肝切除術(shù)后HCC 患者的預(yù)后[42]，結(jié)果顯示ALBI-T 分級能更好地評估患者的RFS 和OS。Li C 等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，ALBI 與血小板/淋巴細胞比值（PLR）聯(lián)合應(yīng)用能有效預(yù)測肝切除術(shù)的BCLC 分期A 期HCC 患者OS。此外，PALBI 分級單獨用于評估肝癌患者預(yù)后的預(yù)測效果比ALBI 分級更佳[44]。肝癌患者余肝體積和質(zhì)量也影響著患者術(shù)后遠期預(yù)后，劉朔琿等將ALBI 分級與標準化殘肝臟體積比（sFLR）結(jié)合，用于評估肝癌患者術(shù)后預(yù)后[45]，結(jié)果顯示聯(lián)合評價比單一評價有較好的預(yù)測效果。索拉非尼是晚期肝細胞癌的標準治療方法，肝臟儲備和腫瘤進展模式都是索拉非尼失效后生存的重要決定因素。Lee PC 等[46]將ALBI 分級結(jié)合進展期疾?。≒D）建立ALBI-PD 標準能夠篩選出預(yù)后更好的進展期HCC 患者來進行二線治療（P=0.005），使患者獲取最大收益。在術(shù)后預(yù)測方面，Liao R 等[47]提出ALBI分級聯(lián)合FIB-4 是肝切除術(shù)后患者RFS 的獨立預(yù)后因素，且能較好地預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)，其預(yù)測價值得到了進一步肯定。此外，Ho SY 等[48]提出了一種ALBIHOME 預(yù)測模型，可以將超出米蘭標準的HCC 患者分為低危組和高危組，以指導(dǎo)高危組接受更積極的治療，優(yōu)勢在于這種模式在不同的患者亞組中優(yōu)于其他分期系統(tǒng)。因此，聯(lián)合ALBI 分級的預(yù)后指標在評估HCC 患者預(yù)后方面的準確性有所提高，但仍處于不斷探索和發(fā)展中，其能否成為精準醫(yī)學(xué)時代一種簡單、可重復(fù)性的來評估HCC 患者生存的預(yù)后工具尚需進一步的研究與驗證。

5 總結(jié)與展望

ALBI 分級是現(xiàn)在最簡便的無創(chuàng)肝功能評估工具，只需采集白蛋白和膽紅素兩個生化指標，容易獲取且去除了Child-Pugh 分級對腹水、肝性腦病等主觀因素影響。目前，ALBI 分級在肝切除術(shù)、RFA、TACE、放射治療和系統(tǒng)治療等肝功能評估的臨床研究中具有一定的效果，可能成為一種更為精確且普遍適用于肝功能評估的工具。但ALBI 分級只含血清白蛋白和膽紅素，在接受白蛋白替代治療或服用支鏈氨基酸藥物的患者、體質(zhì)性黃疸患者在無肝功能惡化的情況下，膽紅素水平較高等情況均將影響ALBI 分級，因此其應(yīng)用存在一定局限性。此外，ALBI 分級不能評估門靜脈高壓癥的療效。目前有關(guān)于ALBI 分級的臨床研究較多，尚缺乏相關(guān)基礎(chǔ)實驗研究。因此，進一步從膽紅素代謝、肝臟炎癥和免疫學(xué)角度對ALBI 分級進行研究，可能有助于進一步探索其在肝癌患者中的應(yīng)用價值。