煙霧病的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療研究

江 瑜，王敏娟，李亞軍

（西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710000）

煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）最早于1957年由Takeuchi K 等[1]描述，是一種慢性閉塞性腦血管病，其主要特征是頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery，ICA）、大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）和（或）大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）末端的狹窄閉塞性改變，在數(shù)字減影血管造影（dijital subtraction angiography，DSA）成像中呈煙霧樣。1969 年，Suzuki J 等[2]將其正式命名為MMD。隨著人們對(duì)MMD 的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深以及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)我國(guó)、日本和韓國(guó)對(duì)MMD 的診斷和治療進(jìn)行了大量的研究，而關(guān)于MMD 的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，且MMD 治療方式多樣，最佳治療方法也尚未有統(tǒng)一定論。本文就MMD 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷、臨床特征、治療作一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

MMD 的發(fā)病率存在明顯的區(qū)域差異性，東亞地區(qū)（如日本、韓國(guó)）發(fā)病率高，其他地區(qū)發(fā)病率較低。既往研究表明[3，4]，日本MMD 患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其中2002 年～2006 年日本北海道新診斷的MMD患者患病率為10.5/10 萬(wàn)人，發(fā)病率為0.94/10 萬(wàn)人。2013 年的一項(xiàng)國(guó)外研究報(bào)道顯示[5，6]，在包括北美在內(nèi)的其他地區(qū)，MMD 的發(fā)病率低至0.09/10 萬(wàn)，但在美國(guó)呈上升趨勢(shì)。2014 年，有報(bào)道顯示[7]，韓國(guó)的MMD 患病率和發(fā)病率分別為16.1/10 萬(wàn)人、2.3/10 萬(wàn)人。自1976 年以來(lái)，我國(guó)已報(bào)道2430 例MMD，有研究表明[8]，南京市2000 年～2007 年MMD患病率為3.92/10 萬(wàn)。研究發(fā)現(xiàn)[9]，MMD 的發(fā)病年齡呈明顯的雙峰分布，兩個(gè)高峰分別為0～10 歲、30～40歲。關(guān)于性別分布的地理差異中，有研究表明[4，5，10]，在國(guó)外人群中MMD 的發(fā)病率表現(xiàn)為女性高于男性，男女比例為1∶1.8～1∶2.2；而在中國(guó)，其男女比例為1∶1[8]。

2 發(fā)病機(jī)制

MMD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為MMD 的發(fā)生與遺傳、免疫、炎癥等因素有關(guān)，以下將從這3方面進(jìn)行闡述。

2.1 遺傳因素 隨著人類全基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,近年來(lái)已經(jīng)證實(shí)了3p24-p26、6q25、8q23 和17q25 等數(shù)十種基因位點(diǎn)與MMD 發(fā)病相關(guān)[11]。2011 年，Liu W等[12]研究提出，位于17q25-ter 區(qū)的環(huán)指蛋白213（RNF213）是MMD 的遺傳易感基因。Choi EH 等[13]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與RNF213 變異型非攜帶者相比，攜帶者的顱內(nèi)動(dòng)脈直徑顯著減小。Tashiro R 等[14]則認(rèn)為，RNF213 的突變可能優(yōu)先影響的是前循環(huán)腦血管，這就高度貼合MMD 的發(fā)病特征。Zhang Q 等[15]利用中國(guó)漢族人群中MMD 的RNF213 基因的分子分析發(fā)現(xiàn)，在170 例MMD 患者中和507 名對(duì)照者中分別有22 例（13%）和2 例（0.4%）發(fā)現(xiàn)了RNF213 基因R4810K 變異的基因分型。另有研究報(bào)道[16-18]，在日本人和韓國(guó)人群中p.R4810K 多態(tài)性與顱內(nèi)主要?jiǎng)用}狹窄/閉塞的關(guān)聯(lián)。Jang MA 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，RNF213 是東亞／南亞人以及高加索人罹患MMD 的主要易感基因。然而，Sonobe S 等[20]研究則表明，缺乏RNF213 基因的小鼠不會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生MMD，這表明RNF213 的功能喪失并不能充分誘發(fā)MMD。因此，雖然RNF213 作為目前唯一可確認(rèn)的MMD 致病因素[21]，但在MMD 發(fā)病中它的具體機(jī)制仍不明確。

2.2 免疫因素 申偉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，MMD 組硬腦膜血管壁IgG、IgM、補(bǔ)體C3 與對(duì)照組相比，其陽(yáng)性表達(dá)發(fā)生率均高于對(duì)照組（P＜0.05），此得出免疫相關(guān)蛋白可能參與了煙霧病患者的血管損傷發(fā)生過(guò)程。隨后，Tashiro R 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*04:10 是MMD 風(fēng)險(xiǎn)等位基因，此外與HLA-DRB1*04:10 陰性MMD 患者相比，HLA-DRB1*04:10 陽(yáng)性MMD 患者的甲狀腺疾?。ㄈ绺窭追蛩共『蜆虮炯谞钕傺祝┑陌l(fā)生率增加。姜婉[24]研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)漢族人煙霧病發(fā)病中，HLA 區(qū)域起重要作用，其中HDAC9 可能參與致病機(jī)制。

2.3 炎癥因素 王蓀蔚[25]研究發(fā)現(xiàn)，MMD 患者外周Treg 以及Th17 細(xì)胞水平及其相關(guān)重要因子的增加，認(rèn)為免疫炎癥可能與MMD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。2016 年，Zhang JJ 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，COX-2 在大部分MMD 患者M(jìn)CA 上存在陽(yáng)性表達(dá)，而mPGES-1 在所有MMD 患者M(jìn)CA 上均存在陽(yáng)性表達(dá)，由此得出MCA 血管壁上COX-2/mPGES-1 表達(dá)增高可能在MMD 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

3 診斷及臨床特征

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1997 年，日本頒布了《Willis 環(huán)自發(fā)性閉塞癥（Moyamoya 病，MMD）的診斷和治療指南》[27]，腦血管造影顯示以下結(jié)果：①顱內(nèi)ICA 終末或ACA和/或MCA 近端狹窄或閉塞；②動(dòng)脈期閉塞或狹窄病變附近的異常血管增生；③以上表現(xiàn)為雙側(cè)，其中兒童單側(cè)病變亦可診斷。2012 年，在原來(lái)指南的基礎(chǔ)上，日本公布了最新的MMD 病理和治療指南[28]，當(dāng)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以省略腦血管造影：①M(fèi)RA 顯示顱內(nèi)ICA 終末或ACA 和/或MCA 近端狹窄或閉塞；②MRA 或MRI 顯示基底節(jié)血管網(wǎng)異常（注：當(dāng)磁共振成像顯示基底節(jié)有2 個(gè)或更多可見(jiàn)的血流空洞時(shí)，至少是單側(cè)；③上述表現(xiàn)為雙側(cè)。MMD 是一種病因不明的疾病，本病的鑒別診斷包括與下列潛在疾病相關(guān)的類似腦血管病變，如動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、Recklinghausen 病、頭部損傷、頭部照射后的腦血管病變等。

3.2 臨床特征 MMD 的臨床癥狀包括短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、出血性腦卒中、癲癇、頭痛和認(rèn)知功能障礙，每種癥狀的發(fā)生率因患者年齡而異[10]。MMD 有兩個(gè)主要癥狀：腦缺血和腦出血。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有癥狀的美國(guó)兒童MMD 患者而言，在家族性和散發(fā)性病例中的發(fā)現(xiàn)是相似的，兩組都主要表現(xiàn)出缺血性疾?。ㄖ酗L(fēng)和/或短暫性腦缺血發(fā)作），但是家族性MMD 患者在無(wú)癥狀患者中占比較高[29]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[30]，河南地區(qū)無(wú)論是兒童或成人MMD患者均以缺血型為主，其中缺血型MMD 患者最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是手腳麻木、頭痛頭暈、四肢無(wú)力及言語(yǔ)障礙，出血型患者最常見(jiàn)的癥狀則是頭痛、意識(shí)障礙。Sato Y 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，MMD 患者的臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)的是梗死，其次是短暫性腦缺血發(fā)作和出血。由上可見(jiàn)，目前MMD 患者總體上多以缺血性癥狀較為常見(jiàn)。

4 治療

4.1 內(nèi)科治療 MMD 藥物治療主要是通過(guò)發(fā)揮抗凝劑或止血作用來(lái)改善臨床癥狀（包括缺血和出血）。2012 年的日本指南建議使用抗血小板聚集藥物治療缺血性MMD[10]，但出血的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。臨床大多使用阿司匹林預(yù)防MMD 患者中風(fēng)，改善微循環(huán)，預(yù)防（微）栓塞，并保持手術(shù)患者的搭橋流量[32]。而有學(xué)者認(rèn)為抗血小板治療在改善血液供應(yīng)方面沒(méi)有用處，而且有潛在出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Yamada S 等[33]關(guān)于外科手術(shù)和抗血小板治療對(duì)MMD 的影響進(jìn)行研究，并進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果表明抗血小板治療可以降低出血性MMD 的出血率，但不能減少缺血性MMD 患者的復(fù)發(fā)性卒中。Onozuka D 等[34]對(duì)非出血性MMD 患者院前抗血小板的使用和入院時(shí)的功能狀態(tài)進(jìn)行比較，結(jié)果表明日本非出血性MMD 患者院前抗血小板的使用可以改善入院時(shí)的功能狀態(tài)。Zhao Y 等[35]對(duì)成人缺血性MMD 術(shù)后阿司匹林的應(yīng)用進(jìn)行調(diào)查，研究表明阿司匹林可能不會(huì)降低術(shù)后缺血性卒中的發(fā)生率或增加旁路移植的通暢率，但也不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，在MMD 搭橋手術(shù)前后阿司匹林的劑量和給藥時(shí)間以及適用的患者還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，仍待進(jìn)一步研究探討。

4.2 外科治療 目前，外科手術(shù)是MMD 確切有效的治療方法，其目標(biāo)是減少反復(fù)的缺血性或出血性中風(fēng)，并改善神經(jīng)功能。研究表明[36]，除腦梗死或顱內(nèi)出血急性期外，一旦確診煙霧病應(yīng)盡早手術(shù)。目前普遍接受的血管重建的指征[10]如下：①缺血性或出血性中風(fēng)的臨床癥狀；②腦血流、血管反應(yīng)和灌注儲(chǔ)備減少。由于MMD 的異質(zhì)性，缺血性和出血性MMD最佳的血管重建手術(shù)類型目前仍未達(dá)成共識(shí)。

4.2.1 直接血管重建 直接血管重建手術(shù)可以迅速改善手術(shù)區(qū)域的腦灌注，最常用的手術(shù)方式就是顳淺動(dòng)脈（superficial temporal artery，STA）-MCA 吻合術(shù)[37]。另外，當(dāng)ACA 或大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）供血區(qū)出現(xiàn)缺血低灌注時(shí)，還可采用STA-ACA 或枕動(dòng)脈-PCA 吻合術(shù)。直接搭橋要求STA 和皮質(zhì)動(dòng)脈的血管直徑足夠大，因此，在STA不合適或STA-MCA 旁路失敗的情況下，大口徑移植物可能提供一種退行策略。目前已有大隱靜脈移植用于高流量旁路移植或橈動(dòng)脈移植用于中流量旁路移植[38，39]。然而，由于其存在潛在的再灌注出血風(fēng)險(xiǎn)，且接受大隱靜脈或橈動(dòng)脈移植的患者數(shù)量有限，其應(yīng)用目前仍有待討論。有研究表明[40]，針對(duì)于出血性MMD，成人繼發(fā)性再出血的年風(fēng)險(xiǎn)從非手術(shù)組的8%顯著降低到STA-MCA 搭橋組的3%。雖然對(duì)于缺血性MMD 還沒(méi)有進(jìn)行同樣水平的證據(jù)研究，但是有研究表明[41]，直接血運(yùn)重建術(shù)對(duì)于二級(jí)預(yù)防成人缺血性事件同樣有效，與保守治療相比，STAMCA 旁路手術(shù)顯著降低了成年MMD 患者的未來(lái)卒中事件。直接血管重建的主要限制是手術(shù)技術(shù)要求高、供體和受體血管需要充足，該手術(shù)具有挑戰(zhàn)性，尤其是在搭橋通暢率低的兒童中，因此提出了間接血管重建技術(shù)。

4.2.2 間接血管重建 間接血管重建是一種以多種組織為血供來(lái)源的手術(shù)，通過(guò)引入新發(fā)展的血管為大腦提供血液。臨床常用的間接血管重建術(shù)包括腦-肌肉血管吻合術(shù)（encephalomyosynangiosis，EMS）、腦-硬腦膜-動(dòng)脈血管吻合術(shù)（encephalo-duroarterio-synangiosis，EDAS）、腦-硬腦膜-肌肉血管吻合術(shù)（encephalo-duro-myosynangiosis，EDMS）、腦-硬腦膜-動(dòng)脈-肌肉血管吻合術(shù)（encephalo-duro-arteriomyosynangiosis，EDAMS）、顱骨多點(diǎn)鉆孔術(shù)（multiple burr hole surgery，MBHS）和硬膜翻轉(zhuǎn)術(shù)等。由于兒童腦血管較成人腦血管纖細(xì)、脆弱，且顳淺動(dòng)脈對(duì)皮質(zhì)功能區(qū)的血液供應(yīng)有限，因此間接血管重建術(shù)成為主流[42]。間接血管重建手術(shù)與直接血管重建相比而言，優(yōu)點(diǎn)是操作相對(duì)容易，縮短了手術(shù)時(shí)間，并減少了術(shù)中并發(fā)癥[43]，而缺點(diǎn)就是血管重建速度較慢，因此不能迅速改善患者腦灌注。

4.2.3 聯(lián)合血管重建 聯(lián)合血管重建指的是直接和間接血管重建技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，或是幾種不同間接血管重建術(shù)聯(lián)用，其中以STA-MCA 吻合術(shù)-EDAS 聯(lián)用較常見(jiàn)。聯(lián)合血管重建兼有迅速改善局部腦灌注不足和進(jìn)一步改善遠(yuǎn)期大腦血供優(yōu)點(diǎn)，故有一些學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合旁路術(shù)是最有效的術(shù)式[44，45]。Uchino H等[46]研究提出，無(wú)論患者年齡和血流動(dòng)力學(xué)狀況如何，最常見(jiàn)的是同時(shí)進(jìn)行直接和間接旁路移植。間接搭橋作為直接搭橋的輔助手段，兩者結(jié)合可以最大限度地促進(jìn)MMD 患者的血管重建。然而，也有研究顯示[47]，盡管聯(lián)合手術(shù)在血管造影上具有優(yōu)勢(shì)，但聯(lián)合搭橋和直接/間接搭橋的臨床結(jié)果沒(méi)有差異。另研究表明[48]，約1/4 的直接搭橋患者可能出現(xiàn)高灌注癥狀，成人MMD 患者和出血性MMD 患者高灌注的風(fēng)險(xiǎn)較高。Mukerji N 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)在急性期接受直接血管搭橋手術(shù)的患者可能由于血流動(dòng)力學(xué)的改變而出現(xiàn)短暫的神經(jīng)功能障礙。血流動(dòng)力學(xué)改變引起的腦組織灌注不足，主要是由于顳淺動(dòng)脈橋血管的血流與現(xiàn)有側(cè)支循環(huán)的血流之間的競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損。由此可見(jiàn)，術(shù)中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者圍手術(shù)期的血壓波動(dòng)，防止低灌注或過(guò)灌注的發(fā)生。

5 總結(jié)

MMD 是兒童和成人腦卒中的重要病因，發(fā)病率雖然不高，但是隨著影像學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)病例數(shù)逐漸增加，其發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。為了避免嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀的發(fā)生，必須盡快對(duì)MMD 做出明確的診斷，以便迅速進(jìn)行治療，獲得相對(duì)良好的中長(zhǎng)期預(yù)后。手術(shù)仍是治療MMD 的重要手段，MMD 的最佳手術(shù)方式仍有爭(zhēng)議，目前應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇個(gè)性化的臨床治療策略。隨著基因?qū)用娴难芯坎粩嘣龆啵诨蛩缴现委烳MD 的新方法有望在未來(lái)得到發(fā)展。