膿毒癥相關(guān)血液凈化治療研究進(jìn)展

唐璐 綜述 張斌 審校

作者單位：1.青海大學(xué)（810000）

2.青海省人民醫(yī)院EICU

膿毒癥是一種復(fù)雜、異質(zhì)、高致死性的綜合征［1］，很難識(shí)別和治療。膿毒癥是一種不尋常的全身反應(yīng)，有時(shí)是一種正常的感染，它可能代表了免疫系統(tǒng)對(duì)損傷的一種反應(yīng)模式［2］。膿毒癥是全球公共衛(wèi)生面臨的主要和最緊迫的挑戰(zhàn)之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年有數(shù)千萬(wàn)人口感染此疾病，該病發(fā)生率和病死率數(shù)年來句居高不下，成為重癥監(jiān)護(hù)室患者的一大死亡原因之一［3］。體外血液凈化被認(rèn)為是膿毒癥的輔助治療方法，目的是控制免疫系統(tǒng)的相關(guān)調(diào)節(jié)失調(diào)，而免疫系統(tǒng)是已知的導(dǎo)致器官功能失調(diào)的疾病，體外血液凈化技術(shù)的目的是通過調(diào)節(jié)不平衡的免疫反應(yīng)來改善這些患者的預(yù)后。本文就不同血液凈化方式治療膿毒癥研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 連續(xù)靜-靜脈血液濾過（CVVH）

清除體內(nèi)過多的促炎癥因子是血液凈化治療膿毒癥的目標(biāo)，CVVH 可通過對(duì)流原理清除炎性因子，因而常用于膿毒癥的治療。最初在Cole［4］、Payen［5］及Sun［6］等人先后通過對(duì)膿毒癥患者分為常規(guī)治療及CVVH 治療組，結(jié)果一致發(fā)現(xiàn)CVVH 并不能明顯降低膿毒癥相關(guān)炎性介質(zhì)的血漿濃度及減輕多臟器衰竭的程度，并且通過這些研究發(fā)現(xiàn)CVVH 在SOFA 評(píng)分的降低、患者病死率方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在常規(guī)劑量的CVVH 未能達(dá)到預(yù)期療效的情況下很多學(xué)者開始研究高劑量CVVH 對(duì)于治療膿毒癥的作用效果。2000 年Ronco 等［7］單中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)置換液大于35 ml/（kg·h）優(yōu)于20 ml/（kg·h）。但HVHF 的置換液劑量目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，置換液最少需要35 ml/（（kg·h）。HVHF 能增加炎癥因子清除率，但能否降低膿毒癥患者的病死率、改善血流動(dòng)力學(xué)及器官功能方面仍存在爭(zhēng)議。IVOIRE 試驗(yàn)中，沒有證據(jù)表明HVHF 70 mL/kg/h 與當(dāng)代SVHF 35 ml/kg/h 相比，可降低28 天的死亡率，或有助于血液動(dòng)力學(xué)輪廓或器官功能的早期改善［8］。有Meta 分析［9］結(jié)果表明含有HVHF 的治療方案并沒有改變膿毒癥患者的預(yù)后。在Park JT 等［10］人對(duì)常規(guī)劑量和高劑量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，高劑量的CVVH 并不能改善患者的預(yù)后，盡管它對(duì)炎癥細(xì)胞因子的清除有顯著的影響。但在2018年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)HVHF 是一種安全有效的方法，因?yàn)樗墚a(chǎn)生穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，更短的過濾時(shí)間，更好的APACHEⅡ評(píng)分和更好的減輕炎癥反應(yīng)的效果［11］。到目前為止，有關(guān)HVHF 在重癥膿毒癥或膿毒性休克患者中的應(yīng)用的研究還不多見。研究人員應(yīng)考慮額外的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。目前的證據(jù)仍然不足以支持最終的利益結(jié)論。需要進(jìn)一步高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為死亡率提供充足的動(dòng)力，以澄清CVVH 對(duì)膿毒癥治療療效的影響。

1.1 高截留分子量膜（HCO） 與標(biāo)準(zhǔn)高通量膜（10 Nm）相比，高截留（HCO）膜具有較大的孔徑（平均孔徑為20 nm）。臨床通常將HVHF 與HCO 膜濾器聯(lián)合應(yīng)用，以增加對(duì)炎癥因子的清除率。有多項(xiàng)研究提示HCO 有減少炎癥細(xì)胞因子和改善血流動(dòng)力學(xué)的作用。一項(xiàng)比較持續(xù)靜脈-靜脈血液透析與HCO 膜、CVVHDF 的研究表明，HCO 的病死率明顯低［12］。這些研究肯定了HCO 應(yīng)用在膿毒癥的積極作用。

1.2 聚丙烯腈膜 （1）AN69 ST：其表面處理在原來聚丙烯腈膜的基礎(chǔ)上增加了第二層聚乙烯亞胺和第三次肝素，它與AN69 Oxiris 膜大不同，其聚乙烯亞胺為Oxiris 膜的1/3，肝素濃度為后者的1/10，這使它不具備吸附內(nèi)毒素的能力，并且無(wú)生物活性，這種處理使它具有強(qiáng)大的吸附能力。但在Hayashi 等人對(duì)由腹膜炎造成的膿毒癥患者中回顧性隊(duì)列研究中將AN69ST 膜CRRT 與標(biāo)準(zhǔn)CRRT 膜治療作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)住院死亡率無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。這些結(jié)果表明AN69ST 膜并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的CRRT 膜。這可能與這種膜的吸附飽和度有關(guān)，增加膜的更換頻率可能會(huì)有好的效果，但這從經(jīng)濟(jì)來講對(duì)臨床實(shí)踐層面及患者費(fèi)用角度來講是一個(gè)不小的負(fù)擔(dān)。在一項(xiàng)單中心回顧性研究［13］中發(fā)現(xiàn)AN69ST 血液濾池較PMMA 血液濾過器更能改善膿毒癥患者的生存效果。（2）AN69 Oxiris 膜：與AN69 ST 相比，該膜的三層結(jié)構(gòu)具有更厚的聚乙烯亞胺及肝素層，具有更大的吸附能力。在一項(xiàng)不同血液凈化裝置治療膿毒癥的對(duì)比中顯示Oxiris 是唯一一種顯示內(nèi)毒素和細(xì)胞因子去除的設(shè)備。Rimmele 等人在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中比較標(biāo)準(zhǔn)AN69與AN69 Oxiris 治療感染性休克，結(jié)果證明應(yīng)用AN69 Oxiris的動(dòng)物，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更加穩(wěn)定，乳酸酸中毒及液體復(fù)蘇的概率更低。但這目前尚未在患者的治療中得到驗(yàn)證。

1.3 聚甲基丙烯酸甲酯膜（PMMA） 其可吸附分子量為65 kDa 的炎性介質(zhì)，較其它材質(zhì)的濾過膜有更好的清除細(xì)胞因子的能力，另外它吸附內(nèi)毒素的能力與Oxiris 膜類似，它除了吸附內(nèi)毒素以外非選擇性吸附其它物質(zhì)。從先前的很多研究中發(fā)現(xiàn)PMMA-CHDF 能有效地清除各種促炎細(xì)胞因子，如TNFalpha、IL-6 和IL-8，從而使膿毒性休克早日恢復(fù)。此外，PMMA-CHDF 還能清除血液中的抗炎細(xì)胞因子如IL-10，提示PMMA-CHDF 還能改善機(jī)體的免疫功能。這些發(fā)現(xiàn)提示PMMA-CHDF 是治療嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的一種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑［14］。

2 血漿置換（PE）

是一種非選擇性血液凈化技術(shù)，對(duì)大、中、小分子溶質(zhì)均有清除作用，通過減少炎癥和抗纖溶介質(zhì)，通過補(bǔ)充抗凝蛋白來糾正血液停滯，從而改善器官功能的體外程序。目前的血液凈化越來越著重精準(zhǔn)治療，因此現(xiàn)在已發(fā)展出清除血漿中大分子物質(zhì)的雙重濾過血漿置換（DFPP）。目前關(guān)于血漿置換治療膿毒癥的循證醫(yī)學(xué)尚不是很多，這可能與應(yīng)用血漿置換存在反彈現(xiàn)象有關(guān)，也就是致病因子再次蓄積。在Rimmer E 等人的隨機(jī)對(duì)照研究中結(jié)果表明沒有足夠的證據(jù)推薦血漿交換作為膿毒癥或膿毒性休克的輔助治療。Aygün F 等人［15］在一項(xiàng)多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PE 的使用并沒有增加死亡率，而且PE 與多器官功能衰竭之間沒有顯著的關(guān)系。目前血漿置換治療膿毒癥的療效無(wú)太多證據(jù)依附，現(xiàn)有的理論及研究太過片面和局限，這距離大范圍應(yīng)用臨床工作還尚有距離。

3 血液吸附（HA）/灌流（HP）

它是指將患者的血液引出體外，通過一種特異或者非特異的吸附裝置，清除血液中內(nèi)外源性致病物質(zhì)，進(jìn)而將血液回輸?shù)交颊咦陨淼囊环N血液凈化方法。目前這種方法在臨床上應(yīng)用甚多，常見于藥物、農(nóng)藥中毒，現(xiàn)在亦用于膿毒癥的治療，原理在于膿毒癥的炎癥介質(zhì)眾多，單純看這些炎癥因子分子量不大，但它們通常在機(jī)體內(nèi)以多聚體的形式存在，這導(dǎo)致不易被血液濾過等方法清除。

3.1 多黏菌素B 灌流（PMX-DHP） 用于膿毒癥的多種血液吸附技術(shù)中，對(duì)PMX-HP 的研究最為廣泛及深刻。多黏菌素是一種環(huán)狀陽(yáng)離子多肽抗生素，PMX-DHP 填充著結(jié)合多黏菌素的聚苯乙烯衍生纖維，不僅能清除位于革蘭陰性菌外膜的內(nèi)毒素，還能清除革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生的花生四烯酸、乙醇胺及活化的白細(xì)胞。早在1989 年Hanasawa K在動(dòng)物研究中得出PMX 可能在膿毒癥中內(nèi)毒素的清除及病死率有良好作用。1993 年日本學(xué)者T Sato［16］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得出PMX 組用中性粒細(xì)胞功能、中性粒細(xì)胞指數(shù)和補(bǔ)體評(píng)價(jià)吞噬功能均優(yōu)于對(duì)照組。多粘菌素B 固定化纖維血液灌流可解毒循環(huán)內(nèi)毒素，改善膿毒癥引起的全身和器質(zhì)性疾病。這些研究理論上似乎支持了血液灌流對(duì)膿毒癥治療的基本作用，尤其是肯定了PMX 的作用。在之后的臨床實(shí)踐中也肯定了PMX-DHP 在治療Sepsis 中降低循環(huán)內(nèi)毒素，減少促炎細(xì)胞因子，糾正氧化還原環(huán)境失衡等方面的積極作用，但在隨后［17-19］的臨床研究中PMX-DHP 治療膿毒癥又得到了陰性結(jié)果。目前內(nèi)毒素吸附療法治療膿毒癥得到的并非全為正性結(jié)果，因此PMX-PHP 在膿毒癥中的應(yīng)用價(jià)值還需要進(jìn)一步的理論及實(shí)踐探索。

3.2 中性大孔吸附樹脂膜 例如HA330 血液灌流器吸附劑為特殊技術(shù)處理的中性大孔吸附樹脂，通過其強(qiáng)大的吸附作用清除血液中的內(nèi)毒素和多種炎癥因子。有一項(xiàng)試驗(yàn)［20］表明HA330 有良好的生物相容性，與對(duì)照樣品相比，靜態(tài)和動(dòng)態(tài)試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞壞死或凋亡增加的跡象。有研究表明HA330 治療膿毒癥患者炎癥因子的清除率、改善心臟指數(shù)、全身血管阻力指數(shù)、血管活性藥物快速停藥及心率均較標(biāo)準(zhǔn)治療組明顯升高，對(duì)患者的病死率、住院天數(shù)有明顯效果［21］。

3.3 活性炭 有限的臨床資料證明活性炭吸附對(duì)于膿毒癥患者的血小板影響甚大，加上血液凈化相關(guān)膜近年來不斷的更新?lián)Q代，其它膜的優(yōu)勢(shì)過大，導(dǎo)致活性炭的應(yīng)用及研究非常少，其臨床價(jià)值需要更多的理論數(shù)據(jù)及實(shí)踐驗(yàn)證。

4 集成血液凈化

是采用不同血液凈化技術(shù)進(jìn)行組合的復(fù)合型血液凈化方法，應(yīng)用多個(gè)濾器進(jìn)行治療。理論依據(jù)在于不同的血液凈化方法針對(duì)的分子大小有所差異，而組合不同的濾器或者血液凈化方式可以提高對(duì)膿毒癥患者炎癥介質(zhì)的清除率。選擇組合合適的兩種及以上血液凈化方法在理論上可以有效改善其預(yù)后，有相關(guān)研究肯定了這一結(jié)果。但具體的如何去選擇恰當(dāng)?shù)慕M合是我們現(xiàn)在臨床需要思考的問題。

血液凈化的基本原理是實(shí)現(xiàn)“免疫動(dòng)態(tài)平衡”，理論上減少了由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而造成的潛在損害。但這可能預(yù)示著炎癥介質(zhì)（包括細(xì)胞因子）的大幅增加，具體療效尚不明確，原因包括，膿毒癥發(fā)生及發(fā)展過程中的免疫應(yīng)答過程相當(dāng)復(fù)雜，血液凈化很難確定血液凈化免疫調(diào)理的具體分子目標(biāo)；血液凈化在清除毒素及炎性介質(zhì)的同時(shí)，清除很多對(duì)機(jī)體有益的物質(zhì)，另外血液凈化介入膿毒癥治療的時(shí)機(jī)、劑量、濾器及方式選擇、頻率等眾多因素均影響著患者預(yù)后，因此針對(duì)血液凈化技術(shù)治療膿毒癥的爭(zhēng)議很多，現(xiàn)有的正負(fù)研究結(jié)果都存在，如何合理并科學(xué)的應(yīng)用血液凈化這項(xiàng)技術(shù)需要醫(yī)務(wù)工作者不斷的探索和努力，但無(wú)論如何，有限的學(xué)術(shù)資料及臨床應(yīng)用實(shí)踐肯定了血液凈化在臨床上明朗的前景，為膿毒癥患者帶來希望。