數(shù)字乳腺體層合成在女性青年期乳腺癌篩查中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

陶志遠(yuǎn)，史春穎，張 琦，宋富貴，呂哲昊

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，黑龍江 哈爾濱 150000）

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤之一，通常認(rèn)為其多發(fā)生于中老年女性，女性青年期乳腺癌患者并不常見，但2017年美國的乳腺癌統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，每68 例女性乳腺癌患者中就存在1 例40 歲之前發(fā)病的患者[1]。歐洲腫瘤學(xué)院和歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)第四屆青年女性乳腺癌共識(shí)指南[2]中也提及，自20 世紀(jì)90年代以來，40 歲以下女性的乳腺癌發(fā)病率一直在緩慢上升。鄭榮壽等[3]對(duì)我國惡性腫瘤的流行情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的發(fā)生率一般在40 歲以上人群中升高，而女性乳腺癌的發(fā)生率則在30 歲上人群中升高，其發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。青年期乳腺癌與中老年期乳腺癌表現(xiàn)出不同的臨床、分子病理學(xué)特征和預(yù)后差異。與中老年期乳腺癌相比，青年期乳腺癌表現(xiàn)出較惡劣的生物學(xué)行為,且病程進(jìn)展快，極大威脅了青年女性患者的生命。目前臨床乳腺癌篩查的目標(biāo)人群主要還是中老年女性，對(duì)青年女性進(jìn)行乳腺癌篩查的重要性尚未引起廣泛重視。因此，對(duì)女性青年期乳腺癌患者進(jìn)行篩查，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，是降低女性青年期乳腺癌死亡率切實(shí)、有效的辦法。

采用影像學(xué)技術(shù)篩查早期乳腺癌是降低青年期乳腺癌病死率、改善其預(yù)后的有效方法。不同影像學(xué)檢查設(shè)備對(duì)不同組織成分的檢測靈敏度不同。目前常規(guī)的女性乳腺癌影像學(xué)篩查方法以乳腺X 線攝影為主，而亞洲青年女性的乳腺類型以致密型乳腺為主，在乳腺X 線攝影圖像中常因腺體的致密重疊偽影掩蓋了病灶信息，從而產(chǎn)生誤診或漏診，但該方法對(duì)乳腺微小鈣化灶的檢測靈敏度較高。超聲檢查雖不受致密型乳腺的影響,但其對(duì)于微鈣化灶的顯示欠佳。數(shù)字乳腺體層合成（digital breast tomosynthesis，DBT）檢查是掃描乳腺組織得到斷面圖像，其既能排除偽影干擾，又能獲得較高的組織分辨率。近年來，采用DBT 檢查在青年女性人群中篩查乳腺癌，已逐漸被人們所重視。本文就DBT 檢查在臨床青年期乳腺癌篩查中的應(yīng)用及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

青年期乳腺癌的定義和流行病學(xué)、分子病理特征及預(yù)后

一、青年期乳腺癌的定義及流行病學(xué)資料

2017年世界衛(wèi)生組織將15～44 歲定義為青年，但目前醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)為，乳腺癌患者患病時(shí)年齡小于40 歲為青年期乳腺癌，小于35 歲為低齡青年期乳腺癌。2019年發(fā)布的年輕乳腺癌診療與生育管理專家共識(shí)中指出，中國乳腺癌發(fā)病年齡較歐美國家早近10年。在發(fā)達(dá)國家中，女性青年期乳腺癌發(fā)病率不到全部女性乳腺癌發(fā)病的7%，而中國女性青年期乳腺癌的發(fā)病率超過全部女性乳腺癌的10%，是40 歲以下青年女性中最常見的惡性腫瘤。Chen 等[4]的研究報(bào)告顯示，小于40 歲、40～59 歲、大于59 歲女性乳腺癌患者的總體生存期風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio，HR）（95%CI）分別為1、0.92（0.87～0.98）（P=0.007）、2.77（2.62～2.94）（P<0.001），乳腺癌特異性生存期HR（95%CI）分別為1、0.94（0.80～1.01）（P=0.075）、1.46（1.37～1.56）（P<0.001）。

二、分子病理表達(dá)特點(diǎn)

與中老年期乳腺癌相比,青年期乳腺癌的分子分型較為特殊，以雌激素受體（-）、孕激素受體（-）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（+）為主，同時(shí)Ki-67、P53 呈高水平表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，青年期女性乳腺癌的分子分型更多表現(xiàn)為Luminal B 型（44.6%，62/139）,其次分別為Luminal A 型（22.3%，31/139）、三陰型（18.7%，26/139）、HER2 過表達(dá)型（14.4%，20/139）。研究發(fā)現(xiàn),家族史、輻射史、BRCA1/2 突變和種族因素是青年期乳腺癌的重要發(fā)病危險(xiǎn)因素。青年期乳腺癌基因突變常涉及的基因?yàn)锽RCA1/2，除此之外還發(fā)現(xiàn)一種更為罕見的基因TP53 對(duì)青年期乳腺癌發(fā)病也至關(guān)重要。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院對(duì)8 085 例乳腺癌患者進(jìn)行62 個(gè)基因面板研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),家族性乳腺癌（5.2%，34/659）及青年期乳腺癌患者的DNA修復(fù)基因突變率（4.5%，56/1 241）比散發(fā)性乳腺癌患者（2.9%，167/5 757）顯著升高，其中最常見的基因突變?yōu)锽RCA1/2 突變。可見，對(duì)青年期乳腺癌患者進(jìn)行相關(guān)基因檢測十分重要。

三、預(yù)后

目前，國內(nèi)青年期乳腺癌基因篩查尚未普及，而在青年女性人群中進(jìn)行乳腺癌影像學(xué)篩查對(duì)于改善青年期乳腺癌患者的預(yù)后尤為重要。艾勇彪等[5]對(duì)青年期乳腺癌的病理特征和預(yù)后進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)青年期乳腺癌的組織病理學(xué)分級(jí)高，極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為26.2%（11/42），而中老年期乳腺癌的5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為7.9%（5/63）；在5年生存率方面，青年期和中老年期乳腺癌患者的5年生存率分別為78.6%（33/42）和90.5%（57/63）。陳艷宇等[6]研究發(fā)現(xiàn)，青年期乳腺癌患者的腫塊直徑明顯大于中老年期乳腺癌患者，青年期乳腺癌患者中腫塊直徑大于5 cm 者占72.22%（13/18），遠(yuǎn)高于在中老年期乳腺癌患者中的占比[38.10%（16/24）]，青年期乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[66.67%（12/18）]也高于中老年期乳腺癌患者[35.71%（15/42）]。因而進(jìn)行青年期乳腺癌的早期篩查有助于減小腫塊直徑，減低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。

DBT 的工作原理及輻射劑量評(píng)估

一、工作原理

DBT 作為一種新型乳腺攝影技術(shù)，1997年由Niklason首次公布于世，其通過斷層影像減少腺體組織重疊，從而提高圖像清晰度。自2011年DBT 被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于乳腺癌篩查以來，其已在全球大范圍被普及，我國在2010年將DBT 檢查應(yīng)用于臨床。DBT 在乳腺X 線攝影的頭尾位（CC 位）及內(nèi)外側(cè)斜位（MLO 位）的基礎(chǔ)上，以投照中點(diǎn)為中心，進(jìn)行小角度（±7.5°曝光）或大角度（±25°曝光）旋轉(zhuǎn)投照，并將獲得的一系列影像數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波及再疊處理，從而獲得有效乳房斷層圖像，在估算腺體位置時(shí)，再利用最大相似度、期望值最大化算法，最終獲得薄層乳腺斷層圖像[7]。

二、輻射劑量

DBT 是在全視野數(shù)字乳腺X 線攝影（full-field digital mammographic，F(xiàn)FDM）檢查的基礎(chǔ)上進(jìn)行一定角度內(nèi)連續(xù)曝光，雖然其輻射劑量總和仍然高于FFDM，但尚在美國放射協(xié)會(huì)建議的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。2008年，Hologic 公司推出了的DBT 系統(tǒng)，在Comboo 模式下，該檢查過程中受檢者接受的總輻射劑量小于3.0 mGy，符合相關(guān)規(guī)定。Asbeutah 等[8]對(duì)數(shù)字化乳腺攝影（digital mammography，DM）和DBT 的輻射劑量進(jìn)行對(duì)比分析，在銠銠雙靶加濾波器組合下，對(duì)不同厚度模型的影像進(jìn)行輻射劑量檢測,其中在6 cm 厚的模型中測得DM 和DBT 的入口皮膚劑量分別為5.82 mGy 和5.08 mGy，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；平均腺體劑量分別為1.29 mGy和3.60 mGy，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)，DM 聯(lián)合DBT 檢查的輻射劑量比單獨(dú)DM 檢查增加了2 倍。合成乳腺攝影是利用DBT 的數(shù)據(jù)進(jìn)行重建，增強(qiáng)目標(biāo)區(qū)域，對(duì)病灶顯示達(dá)到與DM 檢查同樣的效果，但并不增加受檢者受到的輻射劑量。

乳腺癌在DBT 檢查中的影像表現(xiàn)及應(yīng)用價(jià)值

目前，乳腺癌影像學(xué)篩查通常采用FFDM、DBT及超聲檢查。魏瑤等[9]在FFDM 與DBT 篩查乳腺效能的比較研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FDM 和DBT 檢查診斷乳腺惡性病變的靈敏度、特異度及受試者操作特征曲線下面積分別為81.43%（51/70）、92.86%（65/70），56.52%（26/46）、76.09%（35/46）及0.787、0.895，DBT 明顯優(yōu)于FFDM。代曉倩等[10]在DBT 與超聲檢查診斷青年期致密型乳腺癌的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，DBT 和超聲檢查診斷青年期乳腺癌的受試者操作特征曲線下面積分別為0.86、0.87，兩者間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故本文重點(diǎn)探討DBT、FFDM及超聲在篩查青年期致密型乳腺癌中的價(jià)值。

一、DBT 表現(xiàn)

乳腺癌在DBT 檢查圖像上的主要表現(xiàn)包括腫塊、鈣化、結(jié)構(gòu)扭曲，其中腫塊及結(jié)構(gòu)扭曲表現(xiàn)可與鈣化同時(shí)存在。

1.腫塊周圍表現(xiàn)：腫塊為乳腺癌最常見、最直接的表現(xiàn)，中老年期乳腺癌患者的FFDM 圖像上腫塊周圍常能顯示各種惡性征象，如毛刺、惡性暈圈、邊界不清等。但在青年期乳腺癌患者中，由于受乳腺致密腺體的影響，F(xiàn)FDM 圖像上腫塊周圍的惡性征象常不可見，甚至腫塊自身也不可見，僅表現(xiàn)為不規(guī)則的致密影[11]。

在對(duì)具有致密型乳腺的患者進(jìn)行診斷時(shí)，F(xiàn)FDM 檢查診斷青年期乳腺癌的靈敏感度為86.6%[95%CI（85.2%～88.0%）]，特異度為81.4%[95%CI（80.5%～82.3%）]；DBT 檢查診斷青年期乳腺癌的靈敏度為89.1%[95%CI（88.2%～90.0%）]，特異度為84.6%[95%CI（83.9%～85.3%）]，2 種檢查間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。DBT 檢查對(duì)于青年期乳腺癌周邊浸潤情況的顯示更佳，能觀察到腫瘤浸潤的范圍及是否累及深筋膜和皮下脂肪，有助于指導(dǎo)制定手術(shù)方案[13]。楊彩仙等[14]將DBT 圖像上青年期乳腺癌的邊緣征象與其病理診斷結(jié)果相對(duì)照，發(fā)現(xiàn)DBT 技術(shù)能顯著降低乳腺重疊偽影的干擾，對(duì)青年期乳腺癌診斷的靈敏度（93.6%，367/392）、特異度（88.2%，345/392）明顯高于FFDM（77.8%，305/392；76.8%，278/392），通過腫塊邊緣的影像學(xué)特征來判斷腫瘤的生物學(xué)行為，可為患者的治療和預(yù)后判斷提供可靠依據(jù)。李弋等[15]對(duì)134 例病例的影像學(xué)特征進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，在65 例青年期乳腺癌患者中，DBT 和FFDM 檢查對(duì)腫塊邊緣毛刺征象的檢出率分別為30/65 和14/65，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。Nakashima等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺腫塊可見度上,83%(59/71)患者的DBT優(yōu)于FFDM，DBT 顯示致密型乳腺的優(yōu)勢(shì)較非致密型乳腺顯著增強(qiáng)[分別為91%（42/46）和68%（17/25）]。

2.結(jié)構(gòu)扭曲：結(jié)構(gòu)扭曲通常是由于腫瘤自身的生長及其對(duì)周圍組織的牽拉所造成的,在青年期致密型乳腺中，較難在影像學(xué)檢查中將這種結(jié)構(gòu)扭曲特征顯示出來。Partyka等[17]對(duì)26 例存在結(jié)構(gòu)扭曲征象的患者進(jìn)行了DBT 和FFDM檢查，結(jié)果顯示，DBT 檢查的陽性預(yù)測值為73%（19/26），高于FFDM 檢查（23%，6/26）。張曉飛[18]在比較了DBT 與超聲檢查診斷青年期乳腺癌的效能后發(fā)現(xiàn)，DBT 檢查對(duì)結(jié)構(gòu)扭曲的檢出率為13.75%（11/80），優(yōu)于超聲檢查（6.25%，5/80），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.鈣化：鈣化是乳腺病變中常見的征象之一，無論良性乳腺病變還是惡性乳腺病變，均可出現(xiàn)鈣化灶。FFDM 檢查中，依據(jù)鈣化灶的形態(tài)、大小及分布方式,通常能鑒別出病灶的良惡性，但由于FFDM 圖像為重疊圖像，在病變顯示中會(huì)存在重疊偽影干擾，而DBT 斷層圖像則可清晰顯示所有鈣化灶的形態(tài)，在乳腺腫塊的良惡性鑒別中更具優(yōu)勢(shì)[19]。李軍濤等[20]分別采用DBT及FFDM 檢查對(duì)乳腺鈣化病變進(jìn)行獨(dú)立診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DBT 檢查診斷鈣化灶良、惡性的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率分別為93.0%（40/43）、88.0%（81/92）、89.6%（121/135），均高于FFDM[88.4%（38/43）、5.0%（69/92）、79.3%（107/135）]。

乳腺癌中鈣化灶呈三維空間分布，如區(qū)域分布、葉段分布，根據(jù)鈣化分布形態(tài)有助于乳腺癌的診斷，而DBT 檢查可將三維分布的鈣化征象切分到二維平面中，為惡性鈣化灶的診斷帶來一定阻礙，而DBT 技術(shù)結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)的最大密度投影技術(shù)則能解決這種鈣化的空間分布問題,讓分散到各平面的微鈣化灶聚集在一起。李弋等[15]對(duì)134 例病例的影像學(xué)特征進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DBT 檢查檢出鈣化36 例（36/134），F(xiàn)FDM 檢出鈣化35 例（35/134），兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DBT 檢查由于進(jìn)行斷層分析，減少了腺體干擾，對(duì)微小鈣化的顯示比FFDM 檢查更清晰。Horvat 等[21]對(duì)DBT 檢查中鈣化灶的影像學(xué)特征和活檢技術(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DBT 聯(lián)合合成乳腺攝影檢查對(duì)鈣化灶的檢出率為93%（95%CI 為90%～96%），明顯優(yōu)于單純FFDM 檢查（86%，95%CI 為82%～90%)。張曉飛[18]在比較DBT 與超聲檢查的診斷效能時(shí),發(fā)現(xiàn)DBT 檢查對(duì)鈣化病變的檢出率為36.25%（29/80），優(yōu)于超聲（13.75%，11/80）。

二、應(yīng)用價(jià)值

1.診斷效能：Rochat 等[22]回顧性分析了數(shù)字乳腺立體定向活檢與DBT 引導(dǎo)活檢的病理檢查結(jié)果差異，發(fā)現(xiàn)在鈣化灶活檢中，兩者的總體惡性病灶檢出率相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但在對(duì)具有結(jié)構(gòu)扭曲征象的病灶進(jìn)行活檢中，DBT 引導(dǎo)活檢的惡性病灶檢出率（17.7%）明顯高于數(shù)字乳腺立體定向活檢（2.0%）。蘇昆侖等[23]在研究DBT 對(duì)乳腺高危病變的診斷中發(fā)現(xiàn),超聲檢查對(duì)病變的檢出率為74.3%（55/74），DBT 檢查能檢出33.3%（3/9）的超聲檢查不能檢出而經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)的非腫塊強(qiáng)化型病灶,提示超聲聯(lián)合DBT 檢查可將檢出率提高至85.1%（63/74）。Chand 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，DBT檢查確定觸診陰性的青年期乳腺癌邊緣的靈敏度為66.67%（4/6），特異度為91.67%（22/24），可作為確定觸診陰性乳腺病變邊緣的檢查手段。Girometti 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，DBT 檢查診斷青年期乳腺癌的靈敏度（86%～89%）低于對(duì)比增強(qiáng)MRI 檢查（94%～100%），但假陽性率（4%～5%）也低于對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查（18%～25%）。

2.二次檢查率：乳腺癌X 線篩查二次檢查率為圖像不能滿足診斷需求，需要召回繼續(xù)檢查的患者比率。大量臨床試驗(yàn)表明，DBT 的二次檢查率明顯低于FFDM。Scott 等[26]對(duì)召回的患者進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)FFDM 檢查后召回的患者中82.08%需要接受加照額外體位的X 射線成像（側(cè)位或根據(jù)需要加照體位），而DBT 檢查召回的患者中僅39.77%患者需行額外的X 射線成像,DBT 明顯降低了召回者的二次檢查率。Sprague 等[11]在研究DBT 與DM 篩查青年期乳腺癌的效能中發(fā)現(xiàn)，與使用DBT 之前相比,篩查的多變量校正召回二次檢查風(fēng)險(xiǎn)每年下降1.2%。

3.患者獲益：Lowry 等[27]分析了采用DBT 篩查青年期乳腺癌的長期結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與DM 篩查相比，采用DBT 篩查可略減少青年期乳腺癌患者的死亡率[（0～0.21）/1 000]，可獲得一定的健康效益，減低篩查成本。張曉飛[18]比較了DM、DBT 與超聲檢查診斷致密型乳腺病灶的效能后發(fā)現(xiàn)，DBT 檢查對(duì)BI-RASD 4A 級(jí)以上病變的檢出率為94.1%（16/17），高于超聲檢查（81.8%，9/11）。

DBT 檢查在青年期乳腺癌診斷中的不足和挑戰(zhàn)

DBT 檢查在解決了致密型乳腺重疊偽影問題的同時(shí)，也帶來了一系列新問題。鈣化是乳腺癌常見的惡性影像學(xué)征象，依據(jù)其分布方式可幫助臨床判斷乳腺病灶的良惡性，雖然依靠最大密度投影技術(shù)能在一定程度上將臨近層面的鈣化征象聚集在同一層面上，但對(duì)于彌漫或散在分布、簇狀分布的鈣化灶，卻難以顯示鈣化灶群的整體分布[21]，仍存在一定局限性。

在輻射方面，DBT 檢查中受檢者接受的輻射劑量雖在美國放射協(xié)會(huì)建議的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi),可其輻射劑量仍受諸多可控因素影響，如小角度或大角度投射、不同攝影體位、乳腺壓迫厚度等，尚待研究制定最輻射小劑量的投照標(biāo)準(zhǔn)[28]。

小結(jié)與展望

綜上所述，青年期乳腺癌雖由于其乳腺腺體致密這一特殊的組織結(jié)構(gòu)，難以在FFDM 圖像上較好地顯示，但采用DBT 檢查則可解決腺體組織重疊這一難題,在青年期乳腺癌早期診斷方面發(fā)揮了重要作用。期待DBT 技術(shù)在應(yīng)用和發(fā)展中，能與人工智能相結(jié)合,對(duì)乳腺病變的紋理及特征進(jìn)行智能輔助診斷，減輕影像科醫(yī)師的工作難度和壓力。Geras等[29]指出，過去5年里人工智能在影像學(xué)診斷中的應(yīng)用已得到了大力發(fā)展，但要將其應(yīng)用于臨床篩查仍需要進(jìn)行大樣本的研究評(píng)估，同時(shí)還有諸多法律和道德問題亟待解決。同時(shí)，在分析鈣化征象方面，人工智能能較快速、準(zhǔn)確地分析鈣化灶的分布及特征，進(jìn)而彌補(bǔ)這一方面的缺陷[30]，接下來還需要利用擴(kuò)充的數(shù)據(jù)優(yōu)化參數(shù)，評(píng)估結(jié)果，從而一步步完善青年期乳腺癌的診斷系統(tǒng)。