胃食管反流病的臨床表現(xiàn)分類及精準治療策略

王 虹

（復(fù)旦大學(xué)附屬靜安區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是胃內(nèi)容物反流到食管引起的癥狀和(或)并發(fā)癥，常見的典型癥狀包括燒心和反流，也可引起包括耳、鼻、喉等的相關(guān)癥狀，稱為食管外癥狀[1]。根據(jù)胃鏡下所見，一般可將GERD 分為非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease,NERD）、糜爛性食管炎（反流性食管炎）及巴雷特食管（Barrett esophagus,BE）3 種[1]。根據(jù)2006年蒙特利爾全球GERD共識，則可將其分為食管綜合征和食管外綜合征，前者包括癥狀綜合征（典型反流癥狀和反流相關(guān)性胸痛）和食管損傷綜合征（反流性食管炎、食管狹窄和BE）；后者則包括確認與反流相關(guān)的反流性咳嗽綜合征、反流性喉炎綜合征、反流性哮喘綜合征和反流性牙侵蝕癥，以及可能與反流相關(guān)的喉炎、鼻竇炎、特發(fā)性肺纖維化及復(fù)發(fā)性中耳炎。傳統(tǒng)觀念認為，GERD 是由于下食管括約?。╨ower esophageal sphincter,LES）功能紊亂而造成的疾病?；颊甙l(fā)生輕度LES 功能不全（如LES 短暫松弛）時，可出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，但無黏膜病損，僅限于NERD；而患者發(fā)生嚴重LES 功能不全時，除了出現(xiàn)相應(yīng)癥狀外，還可發(fā)展為糜爛性食管炎和（或）BE，其病理生理機制包括LES 功能下降的持續(xù)進展以及其他因素（如食管裂孔疝、無效食管動力）共同參與。

目前認為，GERD 的許多臨床表現(xiàn)具有各自獨特的協(xié)同因素，如食管高敏感患者，其LES 可能正常，食管黏膜也呈正常表現(xiàn)，但存在外周和（或）中樞的感覺傳導(dǎo)處理異常，導(dǎo)致其癥狀突出；反之，BE 患者存在食管低敏感，故其癥狀可能并不明顯，但其食管黏膜已出現(xiàn)損傷表現(xiàn)。長期隨訪NERD 患者顯示，其中只有極少數(shù)患者進展為糜爛性食管炎和BE。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是治療GERD 的首選藥物，其治療食管炎的愈合率、愈合速度及反流癥狀改善程度均優(yōu)于組胺H2受體阻滯劑。2014年中國胃食管反流病專家共識顯示，70%～80%的反流性食管炎患者和60%的NERD 患者經(jīng)8 周PPI 治療后可獲完全緩解。但事實上，并不是所有的GERD 患者都能夠從強力抑制胃酸治療（如應(yīng)用PPI）中獲益，外科干預(yù)也存在潛在并發(fā)癥的風(fēng)險，對不合適的患者可能造成傷害。

基于不同GERD 患者存在以上眾多不同表現(xiàn)，且發(fā)病機制也各有不同，筆者認為臨床醫(yī)師在制定治療策略時，也應(yīng)該針對不同表現(xiàn)類型患者的病理、生理機制進行個體化治療，而不宜統(tǒng)一選擇抑酸治療，這將推動治療理念的更新，十分重要。

以燒心和（或）反流為主要癥狀的GERD 表現(xiàn)型

一、以反流為典型癥狀的GERD

根據(jù)蒙特利爾全球共識，GERD 被定義為胃內(nèi)容物反流到食管引起的癥狀和（或）并發(fā)癥。在此定義下，食管綜合征包括反流性食管炎和典型的反流癥狀。反流性食管炎根據(jù)胃鏡下觀察到的食管遠端黏膜破損程度，從輕到重按洛杉磯（Los Angeles，LA）分類法依次分為A、B、C、D（簡稱LA-A～D 級）[2]。以燒心為主要癥狀的GERD 患者，可能存在嚴重的反流性食管炎，但也可能僅為輕度的反流性食管炎，二者的食管炎嚴重程度不同，發(fā)病機制不甚相同，治療及治療反應(yīng)亦不同，需進行細致辨別。

1.嚴重食管炎（LA-C 和D 級）：嚴重食管炎大多發(fā)生在男性和中心性肥胖患者中[3]，其發(fā)病機制主要為食管胃交界部（esophagogastric junction,EGJ）功能障礙，包括LES 低壓、食管裂孔疝、平臥時反流和食管廓清能力下降等?；颊咂脚P時，出現(xiàn)胃內(nèi)容物反流及食管對酸的清除能力下降，以及胃內(nèi)酸袋中的酸移行到鱗狀上皮與柱狀上皮交界處，將導(dǎo)致遠端食管的酸暴露時間延長，尤其在患者處于睡眠時，由于缺乏食管的原發(fā)性蠕動、唾液稀釋且食管對酸的敏感性降低，使得以上問題更加突出。隨著病情發(fā)展，生理性屏障功能（原發(fā)性蠕動、唾液稀釋等）的降低不可逆，除非采用替代策略，如減重或抗反流手術(shù)，否則只能依靠抗酸治療來緩解癥狀。

與NERD 相比較，嚴重食管炎患者在食管酸灌注試驗中顯示出對酸的相對不敏感，但燒心相關(guān)的癥狀依然明顯。然而，仍有11%～47%的嚴重食管炎患者既沒有燒心癥狀，又沒有反流癥狀，這些患者大多為老年、男性和體重指數(shù)較高者，以上因素均為無癥狀食管炎患者的易患因素[4]。導(dǎo)致患者出現(xiàn)這種臨床癥狀與食管糜爛嚴重程度不一致的原因，可能是食管肌層的神經(jīng)元在老年患者中減少，進而對神經(jīng)刺激應(yīng)答不敏感所致[5]。

2.輕度食管炎（LA-A 和B 級）：與嚴重食管炎相比，輕度食管炎患者的EGJ 功能障礙輕微。最近有文獻報道，對這類患者進行長期的胃鏡檢查隨訪后，未見其食管炎加重，且部分食管炎癥可自行消退，因此主張重新評價LA-A 級的食管炎是否可以作為GERD 的診斷依據(jù)。在1 項5年的隨訪研究中，有1/3 的LA-A 級食管炎患者在隨訪過程中食管糜爛消失，均未服用PPI 制劑；另有38%的患者病情仍局限在A 級食管炎，沒有進展[5]。另1 項對109 例食管炎患者的隨訪研究[6]發(fā)現(xiàn)，沒有輕度食管炎患者進展為BE。同時，輕度食管炎較嚴重食管炎患者對PPI 具有更為顯著的應(yīng)答效果（>90%）。這些現(xiàn)象與LA-A 級食管炎患者的食管酸暴露時間較短，以及具有更為完整的抗反流屏障相一致，如這類患者大多沒有食管裂孔疝和具有相對完整的抗反流瓣膜[7]。還有研究顯示，有6%的無反流癥狀的健康個體存在LA 分類中的A 級食管炎[8]，因而支持重新評價LA-A 級食管炎。2018年里昂共識認為，LA-A 級食管炎并不能作為診斷GERD 的決定性證據(jù)[9]，而LA-B 級食管炎由于診斷中存在較大的個體差異，故仍然作為診斷GERD 的確定證據(jù)。

二、以燒心為典型癥狀的GERD

按照羅馬Ⅳ標準，可將以燒心為主要癥狀的NERD 根據(jù)食管pH 或阻抗pH 測定的食管酸暴露情況（正常或異常），以及燒心癥狀與反流癥狀間的相關(guān)性分為“真GERD”、反流性高敏感和功能性燒心3 種不同類型[10]。真“GERD”是指食管酸暴露異常和（或）其與反流癥狀存在關(guān)聯(lián)，主要的發(fā)病機制為食管下端抗反流屏障功能下降；反流性高敏感指食管酸暴露檢測正常，但燒心癥狀與反流事件存在關(guān)聯(lián)，其主要機制在于食管敏感性增高；功能性燒心是指食管酸暴露檢測正常，燒心癥狀與反流事件間不存在關(guān)聯(lián)，其主要機制為中樞和外周受體敏感性改變，導(dǎo)致患者對疼痛感覺的增高。雖然反流高敏感和功能性燒心均屬于功能性疾患，不屬于GERD 的范疇，但其與GERD 的反流癥狀在產(chǎn)生機制上存在重疊。

1.NERD 患者食管敏感性增強：造成燒心癥狀的潛在機制中，只有部分機制與反流性食管炎的發(fā)生機制相一致，其中站立時反流和食管敏感性升高主導(dǎo)了燒心癥狀的發(fā)生，而平臥反流和食管酸暴露時間延長主導(dǎo)了反流性食管炎的發(fā)生。

目前關(guān)于食管敏感性增強的機制研究，多聚焦于食管黏膜結(jié)構(gòu)的完整性以及神經(jīng)通路如何介導(dǎo)疼痛的病理生理機制。在NERD 研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)了不少黏膜完整性異常的證據(jù)，包括由光學(xué)和電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)的黏膜細胞間隙增寬，由共聚焦內(nèi)鏡或放大內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)的黏膜內(nèi)乳頭狀毛細血管襻增加，以及經(jīng)口動態(tài)反流監(jiān)測和經(jīng)胃鏡放置探針發(fā)現(xiàn)的黏膜阻抗下降等[11]。黏膜通透性增加使位于食管上皮下的感覺神經(jīng)暴露于胃反流物中，導(dǎo)致了食管對痛覺的敏感性增強。還有報道認為，食管感覺神經(jīng)位置表淺，尤其在近端食管，因此更易對化學(xué)刺激發(fā)生應(yīng)答[12]。

2.NERD 患者源于外周和中樞機制的疼痛感覺增加：這是燒心癥狀發(fā)生的另一個機制。這種異常在功能性燒心患者中更為明顯，這類患者不存在食管酸暴露的異常，屬于反流性高敏感，即盡管食管酸暴露正常，但出現(xiàn)反流誘導(dǎo)的典型反流癥狀。對反流性高敏感患者生理機制的研究顯示，其食管黏膜瞬時受體電位陽離子通道亞家族1 成員受體V 的刺激閾值降低，同時對熱和辣椒素敏感，并可因外周和中樞受體敏感性改變從而觸發(fā)燒心癥狀[13]；酸敏感離子通道也在這類患者中報道。此外，其他研究顯示，痛覺中樞受體敏感性改變，在脊柱水平可加強和加速傳導(dǎo)，同時降低下行的抑制[13]。應(yīng)激和焦慮增強了中樞對食管刺激的應(yīng)答[14]。這一研究顯示，功能性燒心患者在行食管酸灌注試驗的同時用聲學(xué)進行刺激，可引起更快的感受酸刺激，并使燒心癥狀加重。此外，對神經(jīng)過敏癥患者行食管擴張試驗時，腦功能磁共振檢查顯示其疼痛中樞的活動增強[15]。

三、治療策略

因此，對于以食管糜爛和燒心為主要特征的GERD 患者，因其食管黏膜糜爛的程度、食管下端pH 或食管阻抗檢測結(jié)果、食管敏感性及中樞及外周神經(jīng)疼痛感覺不同，所以對PPI 治療的應(yīng)答均有不同。

1.嚴重的食管炎（LA-C 和D 級）：對此類患者可應(yīng)用PPI 維持治療，以獲得癥狀緩解和（或）促進食管黏膜糜爛的愈合，即使部分癥狀不明顯的嚴重食管炎患者，也應(yīng)給予PPI 治療，以促使黏膜糜爛愈合，減少由于癥狀的不敏感而耽誤治療導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)進展。

2.輕度食管炎（LA-A 和B 級）：對該類患者，應(yīng)根據(jù)其癥狀程度進行間歇的PPI 對癥治療，不需長期維持用藥或達到食管糜爛的完全愈合。對于因食管敏感性增加或外周和（或）中樞對疼痛的感覺異常導(dǎo)致的燒心，在PPI 治療無效時，可應(yīng)用疼痛調(diào)節(jié)藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺受體拮抗劑及非藥物治療（如心理治療、針灸）[16]。但關(guān)于這些治療，目前尚無高質(zhì)量的臨床試驗證據(jù)支持，仍處于經(jīng)驗治療階段。

以反流為主要癥狀的GERD 表現(xiàn)型

以反流癥狀為主是GERD 的另一種臨床表現(xiàn)型，這類患者的特點是對PPI 治療的應(yīng)答療效不如以燒心為主的GERD 患者。

一、反流癥狀的發(fā)生機制及其對PPI 治療反應(yīng)

反流癥狀的主要發(fā)生機制是EGJ 的功能下降和（或）食管裂孔疝造成胃內(nèi)容物以足夠的容量涌向食管，這種液體的涌動，或被食管所感知，或反流物進入下咽部并被味覺感知，從而形成反流的感覺。反流現(xiàn)象在患者處于彎腰體位時加重，不一定必須有酸的存在。在臨床相關(guān)試驗中，很少將反流作為入選標準，反流不適（每周有3～7 d 出現(xiàn)反流）在GERD 患者中非常常見。一項多中心觀察性研究報道，反流癥狀的發(fā)生率為13%，其中因反流影響睡眠的達到60%[17]。一項薈萃分析顯示，應(yīng)用PPI治療反流癥狀的緩解率較燒心癥狀的緩解率低10%～20%。另一方面，隨機對照試驗顯示，外科手術(shù)或胃鏡下胃底折疊術(shù)、括約肌磁性增強術(shù)緩解反流癥狀的效果較PPI 治療更好[18]。

二、鑒別診斷

以反流為主要表現(xiàn)的GERD 需與反芻相鑒別，后者為功能性胃腸病的一種，兩者在臨床上的區(qū)別在于，反流的內(nèi)容物大多為酸性，于餐后發(fā)生，可由彎腰動作引起；而反芻一般是在進餐時發(fā)生，內(nèi)容物為無味的食物，是由EGJ 下意識、無法抵抗隨著腹部肌肉收縮而產(chǎn)生的壓力所造成[19]，可進行食管測壓，若發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)壓隨著腹部肌肉張力的瞬間增高而突然增高，即可證實[20]。盡管表面上反芻與GERD是不同的癥狀，但反芻和站立位GERD 重疊，兩者都與食管胃壓力梯度逆轉(zhuǎn)造成胃內(nèi)容物進入食管相關(guān)。這一相似的病理生理機制，低估了腹式呼吸動作可使膈肌上下壓力梯度恢復(fù)正常，從而對緩解以上2 種癥狀均有作用[21]。另一方面，反芻患者對PPI 治療無應(yīng)答，反芻是完全獨立于胃酸分泌的癥狀。反芻的最佳治療方法是聯(lián)合應(yīng)用行為方式和學(xué)習(xí)膈肌呼吸的技術(shù)[22]；也有項研究顯示，用巴氯芬和胃底折疊術(shù)治療反芻，可能有益[22]。

三、治療策略

以反流為特征的GERD 患者可能對PPI 治療的不應(yīng)答率更高，故對于這類患者，進行外科或胃鏡下的抗反流手術(shù)治療可能更有效。

GERD 的食管外表現(xiàn)

一、GERD 食管外表現(xiàn)的診斷

1.對于GERD 的食管外表現(xiàn)的診斷及監(jiān)測困難：GERD 患者的食管外表現(xiàn)具有多樣性，包括咳嗽、哮喘、咽痛和胸痛等各種癥狀，在推定酸反流是引起這些癥狀的病因時，應(yīng)厘清下述關(guān)系。①患者是否存在異常酸反流,如何檢測；②是否確實為反流導(dǎo)致的咳嗽等癥狀；③引起咳嗽等食管外癥狀的機制是什么。然而，回答這些問題異常困難。常用的生理學(xué)檢測如食管pH 檢測是檢測食管遠端的反流，但實際上對上訴食管外癥狀，檢測時應(yīng)將pH 檢測儀器放置于接近咽喉部的位置，去檢測咽喉部和氣道的反流。然而，目前由于技術(shù)上和實踐上的原因，咽喉部pH 檢測的準確性尚不如人意，同時監(jiān)測咽喉部與食管pH 時，兩者間的一致性很差[23]。有研究者嘗試將pH 檢測電極放在咽喉部，試圖揭示咽喉癥狀與酸反流間的關(guān)系，但其準確性差強人意。另一項替代試驗是以測定唾液中的胃蛋白酶來作為胃酸反流到口腔的證據(jù)，但將該試驗診斷有典型食管外癥狀的患者，靈敏度只有38%，特異度只有60%[24]。除了上述診斷上的局限性，食管外癥狀對于PPI 治療的應(yīng)答也顯不足。在無法控制的哮喘、反流性咽喉炎及后鼻漏患者（患者組）與正常對照組開展的對照試驗顯示，PPI 治療應(yīng)答在2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。

2.診治探究：從以上試驗中可以總結(jié)如下規(guī)律。首先，在出現(xiàn)食管外癥狀但不伴有典型GERD癥狀的患者中，以反流為主要病因非常罕見，較合理的解釋是反流作為眾多發(fā)病的協(xié)同因素存在。其次，有效的治療策略應(yīng)包括針對已經(jīng)確定的多種致病因素的治療和替代治療。食管pH 監(jiān)測在其結(jié)果正常時更有價值，因為據(jù)此可排除反流為其病因。第三，雖然胃底折疊術(shù)可以有效減少反流，但其有可能存在潛在不良后果，且目前尚沒有高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)支持其對食管外癥狀的療效[26-27]。

采用各種檢測來排除GERD，比將食管外癥狀納入GERD 診斷更有幫助。目前，不論是PPI 治療還是抗反流手術(shù)，對這類患者都存在過度治療的傾向。因此，將咳嗽等食管外癥狀作為GERD 的一種證據(jù)，并行抑制胃酸治療的證據(jù)還不夠充分。

二、食管外癥狀的評估

尋找一種能有效地評估可能存在的食管外癥狀的方法，極具挑戰(zhàn)性。一項對咽喉炎患者的研究顯示，其中沒有任何患者存在比LA-A 級更嚴重的食管炎[28]。由于缺乏高質(zhì)量的治療結(jié)局數(shù)據(jù)，因而對于24 h 動態(tài)pH 值和（或）阻抗檢測結(jié)果如何解釋食管外癥狀，也缺乏統(tǒng)一的意見。因此，目前將食管外癥狀作為GERD 的一種表現(xiàn)，依然缺乏證據(jù)。反流可導(dǎo)致肺纖維化、支氣管擴張癥、慢性咳嗽、哮喘只能算是軼事證據(jù)，而采用單獨針對GERD 的方法治療食管外癥狀，效果也仍然不甚令人滿意。

1.胸痛：目前依然缺乏GERD 與相關(guān)性胸痛之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。胸痛的鑒別診斷范圍甚廣，伴有反流只是其中極少的部分[29]。最佳也是最困難的建立兩者間因果關(guān)系的方法是pH 測定記錄到酸反流現(xiàn)象的同時發(fā)生胸痛。一項用食管pH測定評估177 例非心源性胸痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者中只有35%存在食管異常酸暴露，男性、老齡和白種人是高危因素[30]。進一步分析顯示，pH 測定結(jié)果異常很可能在燒心、反流和食管裂孔疝的患者中存在，當患者同時存在典型的食管癥狀時，其胸痛等不典型的食管外癥狀就可能是由GERD所引起。值得注意的是，在這項研究中只有20 例（20/177）患者的食管外癥狀與食管酸暴露呈正相關(guān)（52%比31%）。

2.治療反應(yīng)：由反流誘導(dǎo)的胸痛患者，在反流間歇期所發(fā)生的pH 降低可延續(xù)到食管上端，并持續(xù)時間更長。這些結(jié)果提示，無典型GERD 癥狀的非心源性胸痛與有典型GERD 癥狀的非心源性胸痛，在臨床上易于鑒別，且前者對PPI 應(yīng)答不良，而后者對PPI 應(yīng)答良好。有典型食管癥狀的非心源性胸痛患者對PPI 治療應(yīng)答良好的定義，是以50%的胸痛頻次減少作為治療成功的標準，而不是將癥狀完全消失作為評價標準，而后者是作為燒心癥狀解除的臨界值。這一低閾值的設(shè)置可能增加了安慰劑效應(yīng)，同時提示食管的高敏感可能是造成食管源性胸痛一個重要的共同因子，尤其是在PPI 治療中癥狀依然持續(xù)的患者。實驗數(shù)據(jù)顯示，在胸痛患者中，無論用食管擴張還是食管酸灌注誘發(fā)的疼痛，其閾值均降低[31]。食管源性胸痛可能存在食管黏膜完整性破壞，引起食管感覺輸入神經(jīng)暴露于腔內(nèi)的刺激物，從而誘發(fā)癥狀[31-32]。因此，功能性胃腸病羅馬Ⅳ標準中，將是否存在食管高敏感作為功能性燒心引起的胸痛與GERD 引起胸痛間鑒別的依據(jù)。

結(jié) 論

GERD 是一個涉及多種致病因素、病理生理機制的復(fù)雜的綜合征，一刀切地用同一種治療方法來應(yīng)對所有的癥狀顯然不合適。雖然梯度升級的抑酸治療可愈合食管炎，但其獲益是否能涵蓋所有的GERD 癥狀仍存疑。單一治療存在局限性，因其可能造成抗酸治療（尤其是PPI）的過度使用。同樣，低估焦慮、高警覺、內(nèi)臟和中樞敏感性對癥狀嚴重程度的調(diào)節(jié)作用，可能將GERD 癥狀簡單化。事實上，并非所有的GERD 發(fā)病機制都相同，應(yīng)采用個體化的方法來處理、理解GERD 不同表現(xiàn)之間的差異，不能因為PPI 對糜爛性食管炎的療效卓越而推廣應(yīng)用于各種不同類型臨床表現(xiàn)的GERD 患者，而應(yīng)提倡對不同GERD 患者進行精準治療。